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Suggestions for Pharmacists’ Intervention According to Analysis of Prescription Practices of Contraindicated Drug-Drug Interaction
J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021;38:291-305
Published online August 31, 2021;  https://doi.org/10.32429/jkshp.2021.38.3.001
© 2021 Korean Society of Health-System Pharmacists

Yoon Wang, Yea Ji Sa, You Kyung Park, Ji Yun Woo, Hye Lim Ahn, Eyn Young Kwon and Jin Suk Kang

Department of Pharmacy, Seoul St. mary’s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea
Correspondence to: 왕윤 Tel:02-2258-2527 E-mail:yoon22@cmcnu.or.kr
Received March 29, 2021; Revised April 22, 2021; Accepted July 1, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background : In Korea, the Health Insurance Review and Assessment Service conducts prospectively inspections on prescription and dispensing for contraindications regarding drug-drug interaction, specific age groups, pregnancy and so forth. When some of contraindicated drug are prescribed, the reason for use must be specified. In 2016, the rate of prescription changes according to DUR contraindicated drug-drug interaction (CDDI) alert was approximately 30%. To find the cause of low prescription change rate, we analyzed the current status of prescriptions of CDDI.
Methods : January to December 2019, we investigated basic information about prescriptions for which the reason is specified despite a CDDI alert at one tertiary hospital. We investigated the severity of the CDDI based on the tertiary literature and suggested clinical intervention for the relatively serious CDDI.
Results : A total of 22,539 cases and 176 kinds of CDDI were prescribed despite a CDDI alert. The number of CDDI cases not administered simultaneously such as metformin-a contrast media was 1,346 (6.0%). The number of CDDI cases of the same efficacy group was 6,220 (27.6%). Also, 8,274 (36.7%) cases of CDDI had relatively low severity (Lexicomp B/C, Micromedex moderate) or no data. The remaining 6,699 cases (29.7%) were recommended to change the prescription according to the tertiary literature (Lexicomp D/X, Micromedex major/contraindicated). The common cases of CDDI were meropenem-valproic acid (554 cases), fluconazole-triazolam (189 cases) and itraconazole-triazolam (134 cases).
Conclusion : The number of CDDI requiring interventions was 69. The intervention plan was suggested for 46 CDDI and recommended (1) changing from one of the drugs to drugs with the similar indication and relatively less drug-interaction, (2) antibiotics was retained and the other drugs were changed because the antibiotic range may be different. In the future, these interventions can be applied to a computer program or used by clinical pharmacists.
Keywords : Contraindicated drug-drug interaction, Pharmacist’s intervention, Drug utilization review
Body

건강보험심사평가원(이하 심평원)은 의사와 약사에게 의약품 적정사용 정보를 제공하여 부적절한 약물 사용을 사전에 점검하는 의약품안전사용서비스(Drug Utilization Review, DUR) 제도를 도입하여 운영하고 있다.1) 2004년 1월 보건복지부에서 병용금기, 연령금기 의약품을 최초 고시하였고, 2008년 4월 동일 처방전 내 점검을 시작으로 시범사업을 거쳐 2010년 12월부터는 다른 처방전 간 교차 점검을 전국적으로 시행해 오고 있다. 점검 항목 또한 점차적으로 확대되어 현재는 병용금기, 특정연령대금기 외에도 임부금기, 안전성 관련 사용 중지 또는 주의, 동일 성분 중복, 효능군 중복 등에 대한 점검이 이루어지고 있다. 처방 및 조제 단계에서 해당 정보를 심평원 DUR시스템으로 전송하면 동 시스템에서 환자별 점검 결과를 처방의사 또는 약사에게 실시간 제공하는 방식으로 점검이 진행되며, 병용금기, 연령금기, 임부금기와 같은 금기 항목들은 부득이하게 처방 및 조제가 필요할 경우 사유를 기재하여 전송하여야 한다.

DUR 제도 시행 후 국내에서는 도입 전-후의 처방 양상을 비교함으로써 DUR 제도의 효과를 평가하는 여러 연구가 수행되어 대체적으로 긍정적인 효과가 확인되었다. 효능군 중복 점검 시행 후에는 골관절염 환자에서 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 계열 약물의 중복 처방이 7.4%에서 5.6%로 유의하게 감소하였고(p<0.01),2) 노인주의 점검 시행 후에는 노인 환자에서 잠재적으로 부적절한 약물(poten-tially inappropriate medications, PIM)의 처방이 0.49% 감소한 것으로 보고되었다(95% con-fidence interval (CI) [-0.60, -0.37]).3) 특정 병용금기, 연령금기, 임부금기 의약품을 대상으로 한 연구들에서도 처방빈도 및 의료비용의 지출이 감소함을 확인할 수 있었다.4)-7)

그러나 2016년 DUR 정보 제공으로 인한 처방변경률은 평균 11.9%로, 2012년(18.9%) 이후 지속적으로 감소하고 있으며, 2017년 DUR 점검 항목별 처방변경률을 살펴보았을 때에도 처방 및 조제 사유 입력이 필요한 병용금기, 연령금기, 임부금기 의약품 처방변경률은 각각 29.4~31.6%, 58.2%, 38.6%로 평균을 상회하나 노인주의 의약품과 같은 주의 항목의 처방변경률은 2.6%로 매우 미미한 실정으로, DUR 제도의 효율성에 대한 평가와 개선이 필요한 시점으로 판단된다.8) 이와 관련하여 2019년 심평원 DUR 고도화 관련 보고서에서는 중요도가 낮거나 반복적인 DUR 경고 팝업으로 인해 처방 변경 필요성이 높은 정보가 효과적으로 전달되지 않음과 동시에 의료진의 피로도를 증가시키는 ‘경고 피로(alert fatigue)’가 발생하며, 이것을 처방변경률 감소의 주요 원인 중 하나로 DUR 점검의 질적 향상에 장애가 된다고 지적하였다.9) 이 보고서에서 의사들은 환자의 임상적 상태를 고려하여 위험보다 이득이 크다고 판단한 경우에만 금기에 해당하는 처방을 발행하고 있음에도 불구하고 반복적인 DUR경고 팝업에 마주하게 되어 피로도가 높다고 응답했으며,9) 2012년 의사를 대상으로 한 국내 설문조사 연구에서도 DUR 경고 팝업 발생으로 인하여 처방 사유 입력에 소요되는 시간의 비중이 크기 때문에 업무부담이 증가한다고 보고하였다.10)

따라서, 경고 피로를 유발하는 낮은 중요도의 알림은 최대한 지양하고 치료 효과의 변화 또는 심각한 부작용 발생 등의 우려로 처방 변경이 강력히 권고되는 알림은 적극적으로 실시하는 방향으로 개선방안을 수립하는 것이 시급하다고 판단된다. 또한, 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR) 중 20% 이상이 약물상호작용으로 인해 발생하며11) 국내 노인 환자의 86.4%에서 6가지 이상의 약물을 동시 복용 중인 것으로 나타나 다약제 복용(polypharmacy)으로 인한 약물상호작용의 위험성이 증가하고 있으므로DUR 점검항목 중 병용금기에 대해서는 더 신중히 적극적으로 검토할 필요가 있다.12) 특히, 2005~2006년 건강보험심사청구 자료를 분석한 후향적 약물사용평가 연구에서는 전체 병용금기 처방의 23%가 종합병원에서 발행되는 것으로 보고되어, 상대적으로 대형병원에서 병용금기 약물의 처방 가능성이 높고 주의가 필요한 것으로 파악된다.13)

이에 본 연구에서는 국내의 한 상급종합병원에서 발생한 DUR 병용금기 경고 현황을 분석하여 처방 빈도와 상호작용 심각도가 높아 우선적으로 중재가 필요한 약물 조합을 선별한 후 각각에 대한 임상적 중재방안을 마련함으로써 약사의 처방 중재를 위한 근거 자료를 구축하고자 하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상

2019년 1월부터 12월까지 가톨릭대학교 서울성모병원에서 처방 시 발생한 심평원 DUR 점검 결과 중 병용금기 경고 건 전수를 대상으로 연구를 진행하였다.

DUR 병용금기 경고 팝업을 종료하고 처방하지 않은 경우(경고 내용을 수용하여 처방을 취소한 경우 포함), 타병원에서 처방된 약물과 병용금기로 점검된 경우, ketorolac 주사제와 해열진통소염제 경구제 간 발생한 1일 병용금기(심평원 DUR 병용금기 점검 기준 내 처방 사유 기재 생략 가능)는 제외하였으며, 동일 성분의 다함량 약제를 동시에 처방하여 동일한 약물 조합으로 중복 발생한 병용금기 건은 1건만 포함시켰다(예. norepinephrine-salbutamol의 경우 본원에서 norepinephrine 성분을 총 3가지 함량(4 mg, 10 mg, 20 mg/A)으로 사용하고 있기 때문에 여러 함량의 약제를 동시 처방할 때 병용금기 경고가 중복으로 발생하므로 이를 1건으로 간주하였다.

2. 자료수집

심평원DUR 병용금기는 「의약품 병용금기 성분 등의 지정에 관한 규정」(식약처 고시 제2019-131호, 2019. 12. 17 개정)에 따라 1,089개 성분 조합이 대상에 포함되었으며, 본원에 구축되어 있는 임상의사결정지원시스템(clinical decision support system, CDSS)의 스크리닝 프로그램을 통하여 수집하였다. 수집항목으로는 처방 구분(입원/외래 또는 처방전 간/처방전 내), 처방 일자, 성별, 연령, 진료과, 병용금기 약물 조합(contraindicated drug-drug interaction, CDDI), 처방사유 정보가 포함되었다.

병용금기 약물 조합과 관련된 정보는 국내 허가사항(의약품안전나라 홈페이지, http://nedrug.mfds.go.kr)과 Lexicomp online® (Lexicomp Inc), IBM Micromedex® (IBM Corporation)를 통하여 조사하였고, 상호작용 발생 기전, 심각도, 환자 관리 시 권고사항 등의 항목을 수집하였다.

3. 조사방법

해당 기간의 심평원 DUR 병용금기 경고 건 전수를 조사하여 입원/외래, 처방전 내/처방전 간 각각의 상위 20위까지의 다빈도 약물 조합을 확인하였다. 다음으로, 전체 병용금기 경고 처방 중 1) 실제로는 동시에 투여되지 않는 경우, 2) 병용금기가 아닌 효능군 중복에 포함되는 경우, 3) 3차 문헌 상 심각도가 높지 않거나(Lexicomp B/C, Micromedex moder-ate) 허가사항 외에 상호작용 관련 정보가 없는 경우를 제외하였다. 이어서 대체할 수 있는 약물이 있어서 처방을 변경할 수 있는 조합을 중재 필요성이 높은 처방으로 선정하였다. 그 중 유사 부작용의 상가 현상이 나타날 수 있지만 환자 상태에 따라 병용이 필요한 경우(potassium chloride-spironolactone 병용 시 고칼륨혈증 발생함), prn 투여와 같이 일회적으로 사용하는 경우(PDE-5 (phosphodiesterase type 5) 억제제-질산염 제제 등), 유사 적응증의 대체 약물이 있지만 대체 약물의 상호작용 심각도가 기존 약물과 같은 등급인 경우(amiodarone-sotalol 등)는 배제하였다.

선별된 약물 조합을 분석하고 이에 대한 처방 중재안을 마련하였다. 항진균제 또는 항균제를 포함한 병용금기 경고 비율이 높은 본원 처방의 특성을 고려하여 처방 중재안을 작성할 때에는 다음과 같은 원칙을 적용하였다.

1) 약물 조합 분류 : ① 항진균제 포함, ② 항균제 포함, ③ 기타

2) 동일계열 약물 또는 적응증 유사한 약물 중 상호작용 심각도가 상대적으로 낮은 약물로 변경을 고려

3) 항미생물제제의 경우 동일계열 약물 간에도 항균 범위 및 적응증이 다를 수 있어 가능한 유지, 나머지약물의 변경을 고려

각종 지표값은 Microsoft Excel 2016을 이용한 기술 통계를 실시하여 빈도와 백분율로 나타내었다.

4. 피험자 보호

본 연구는 가톨릭대학교 서울성모병원에서 수행된 단일기관 후향적 연구로서, 가톨릭대학교 서울성모병원 기관윤리심의위원회(Institutional review board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(과제 번호: KC20EASI0597).

결과

1. 병용금기 경고 발생 처방 현황

심평원 DUR 병용금기 경고가 발생된 처방은 총 68,346건으로, 그 중 사유를 입력하고 처방이 이루어진 건은 41,905건(61.3%)이었으며 나머지 26,441건(38.7%)은 경고 팝업을 종료하여 처방하지 않은 것으로 확인되었다. 사유를 입력하고 처방한 41,905건 중 타병원 처방 약물과의 점검에서 경고가 발생한 2,976건, ketorolac 주사제와 NSAIDs 경구제 간 경고 9,861건, 동일 성분의 다함량 약제가 동시 처방되어 중복 발생한 경고 6,529건을 제외하고 최종 연구 대상은 22,539건이었다.

병용금기 경고는 입원 처방에서 발생한 것이 88.7 %(19,996건, 60.8건/10,000매)로 대부분을 차지하였고, 그 중에서도 64.9%는 처방전 간 점검에서 발생하였다. 환자 성별은 남성 52.8%, 여성 47.2%로 큰 차이를 보이지 않았으며, 연령은 60대, 70대가 각각 21.9%, 22.5%로 가장 많은 비중을 차지하였다. 처방 진료과는 입원에서는 다수의 진료과가 고른 분포를 보였으며, 외래에서는 비뇨의학과, 신장내과, 순환기내과, 마취통증의학과가 전체의 66.1%를 차지하였다. 전체 병용금기 약물 조합 수는 176개로, 처방전 간 점검에서 발생한 경고가 처방전 내 점검보다 더 다양한 약물 조합으로 나타났다(Table 1).

Table 1 . Prescription practices of contraindicated drug-drug interaction.

Inpatient(n=19,996)Outpatient(n=2,543)Total(n=22,539)
n (%)
Between prescriptions/within one prescription
Between prescriptions12,972 (64.9)1,407 (55.3)14,379 (63.8)
Within one prescription7,024 (35.1)1,136 (44.7)8,160 (36.2)
The number of alert per 10,000 prescriptions*60.818.8
The number of drug combinations
Total176
Between prescriptions165
Within one prescription118
Inpatient123
Outpatient135
Sex
Male10,167 (50.8)1,724 (67.8)11,891 (52.8)
Female9,829 (49.2)819 (32.2)10,648 (47.2)
Age, mean ± SD§59.2 ± 20.060.7 ± 16.059.4 ± 16.0
≤ 19831 (4.2)36 (1.4)867 (3.8)
20 ~ 29916 (4.6)81 (3.2)997 (4.4)
30 ~ 391,891 (9.5)164 (6.4)2,055 (9.1)
40 ~ 492,067 (10.3)291 (11.4)2,358 (10.5)
50 ~ 593,000 (15.0)418 (16.4)3,418 (15.2)
60 ~ 694,151 (20.8)787 (30.9)4,938 (21.9)
70 ~ 794,506 (22.5)568 (22.3)5,074 (22.5)
≥ 802,634 (13.2)198 (7.8)2,832 (12.6)
Medical department
Cardiovascular surgery2,089 (10.4)11.0 (0.4)2,100 (9.3)
Cardiology1,741 (8.7)279 (11.0)2,020 (9.0)
Hemato-oncology1,926 (9.6)79 (3.1)2,005 (8.9)
General surgery1,962 (9.8)23 (0.9)1,985 (8.8)
Plastic surgery1,799 (9.0)11 (0.4)1,810 (8.0)
Neurosurgery1,707 (8.5)44 (1.7)1,751 (7.8)
Pulmonology1,368 (6.8)52 (2.0)1,420 (6.3)
Obstetrics and Gynecology1,270 (6.4)6 (0.2)1,276 (5.7)
Oncology1,202 (6.0)71 (2.8)1,273 (5.6)
Nephrology639 (3.2)558 (21.9)1,197 (5.3)
Gastroenterology867 (4.3)61 (2.4)928 (4.1)
Orthopedic Surgery865 (4.3)8 (0.3)873 (3.9)
Urology155 (0.8)633 (24.9)788 (3.5)
Infectious diseases685 (3.4)54 (2.1)739 (3.3)
Pediatrics445 (2.2)30 (1.2)475 (2.1)
Etc.1,276 (6.4)623 (24.5)1,899 (8.4)

*In 2019, the total number of prescriptions was 3,286,189 for inpatients and 1,353,374 for outpatients.

107 drug combinations occurred both between prescriptions and within one prescription.

82 drug combinations occurred both inpatient and outpatient.

§ SD : standard deviation.



2. 다빈도 병용금기 약물 조합 조사

다빈도 병용금기 약물 조합은 Table 2에 기재한 바와 같았으며, 입원/외래, 처방전 간/처방전 내로 구분하여 조사해 보았을 때 몇 가지 특징을 나타내었다. 요오드 조영제-metformin 약물 조합은 동시 처방되는 경우가 없어 처방전 간 점검에서만 발생하였고, sildenafil-tadalafil과 같은 PDE-5 inhibitor 약물 조합은 외래 처방 점검에서만 발생하였다. 또한, 항미생물제제가 포함된 약물 조합은 대부분 입원 처방 점검에서 발생하였다. 이 외에도 ketorolac의 경우 NSAIDs 경구제와의 1일 병용금기 시 처방•조제 사유의 기재를 생략할 수 있으나, NSAIDs 주사제나 1일을 초과하여 NSAIDs 경구제와 함께 처방 시에는 일정한 시간 간격을 두고 투여하여도 병용금기 경고가 발생하고 있어 입원 처방의 처방전 내 점검에서 가장 높은 빈도로 발생하였다.

Table 2 . Frequent contraindicated drug-drug interaction (Top 20).

Between prescriptionsInpatient(n=12,972)n (%)Outpatient(n=1,407)n (%)
1Potassium chloride-Spironolactone2,183 (16.8)Calcitriol-Paricalcitol121 (8.6)
2Diclofenac-Ketorolac1,817 (14.0)Escitalopram-Hydroxyzine113 (8.0)
3Ephedrine-Epinephrine1,369 (10.6)Iohexol-Metformin105 (7.5)
4Norepinephrine-Salbutamol938 (7.2)Spironolactone-Tacrolimus73 (5.2)
5Buprenorphine-Morphine864 (6.7)Hydroxyzine-Levofloxacin62 (4.4)
6Aspirin-Ketorolac718 (5.5)Potassium chloride-Spironolactone50 (3.6)
7Furosemide-Gentamicin411 (3.2)Iohexol-Sitagliptin/Metformin40 (2.8)
8Spironolactone-Tacrolimus379 (2.9)Buprenorphine-Morphine37 (2.6)
9Epinephrine-Salbutamol341 (2.6)Domperidone-Metoclopramide37 (2.6)
10Iodixanol-Metformin329 (2.5)Sildenafil-Tadalafil32 (2.3)
11Meropenem-Valproic acid309 (2.4)Nicorandil-Tadalafil30 (2.1)
12Hydroxyzine-Levofloxacin263 (2.0)Cyclosporine-Tacrolimus28 (2.0)
13Ephedrine-Norepinephrine261 (2.0)Amiodarone-Hydroxyzine26 (1.8)
14Iodixanol-Sitagliptin/Metformin176 (1.4)Domperidone-Escitalopram24 (1.7)
15Epinephrine-Quetiapine138 (1.1)Cyclosporine-Dabigatran22 (1.6)
16Amiodarone-Hydroxyzine134 (1.0)Amiodarone-Sotalol21 (1.5)
17Epinephrine-Isoproterenol133 (1.0)Nitroglycerin-Tadalafil20 (1.4)
18Iopromide-Metformin125 (1.0)Nicorandil-Sildenafil19 (1.4)
19Isoproterenol-Norepinephrine124 (1.0)Hydroxyzine-Moxifloxacin19 (1.4)
20Haloperidol-Hydroxyzine117 (0.9)Atorvastatin-Itraconazole18 (1.3)
기타1,843 (14.2)기타510 (36.2)
Within one prescriptionInpatient(n=7,024)n (%)Outpatient(n=1,136)n (%)
1Diclofenac-Ketorolac2,276 (32.4)Spironolactone-Tacrolimus170 (15.0)
2Potassium chloride-Spironolactone992 (14.1)Sildenafil-Tadalafil107 (9.4)
3Norepinephrine-Salbutamol658 (9.4)Potassium chloride-Spironolactone97 (8.5)
4Spironolactone-Tacrolimus383 (5.5)Mirodenafil-Tadalafil58 (5.1)
5Ephedrine-Norepinephrine270 (3.8)Mirodenafil-Sildenafil56 (4.9)
6Domperidone-Metoclopramide255 (3.6)Mirodenafil-Udenafil50 (4.4)
7Meropenem-Valproic acid245 (3.5)Tadalafil-Udenafil45 (4.0)
8Aspirin-Ketorolac216 (3.1)Avanafil-Udenafil43 (3.8)
9Hydroxyzine-Levofloxacin176 (2.5)Avanafil-Mirodenafil43 (3.8)
10Ephedrine-Epinephrine156 (2.2)Sildenafil-Udenafil41 (3.6)
11Fluconazole-Triazolam129 (1.8)Avanafil-Sildenafil35 (3.1)
12Epinephrine-Isoproterenol110 (1.6)Buprenorphine-Morphine33 (2.9)
13Isoproterenol-Norepinephrine96 (1.4)Avanafil-Tadalafil33 (2.9)
14Itraconazole-Triazolam82 (1.2)Hydroxyzine-Levofloxacin32 (2.8)
15Furosemide-Gentamicin76 (1.1)Azathioprine-Febuxostat24 (2.1)
16Nitroglycerin-Sildenafil58 (0.8)Amiloride-Potassium chloride21 (1.8)
17Haloperidol-Hydroxyzine56 (0.8)Isosorbide mononitrate-Sildenafil15 (1.3)
18Atorvastatin-Itraconazole49 (0.7)Bosentan-Tacrolimus13 (1.1)
19Hydroxyzine-Moxifloxacin49 (0.7)Alfacalcidol-Calcitriol12 (1.1)
20Alprazolam-Itraconazole48 (0.7)Escitalopram-Hydroxyzine11 (1.0)
기타644 (9.2)기타197 (17.3)


3. 처방 중재 대상 병용금기 약물 조합 선별 및 중재안 마련

처방 중재 필요성이 높은 경고 건을 선별한 결과, 요오드 조영제와 metformin 조합과 같이 병원 내에서 조영제 투여 48시간 전 metformin 투여 중단 안내를 하고 있어 실제로는 동시 투여가 이루어지지 않는 1,346건, 병용금기가 아닌 효능군 중복으로 분류되는 것이 적절한 6,220건, 3차 문헌 상 심각도가 높지 않거나(Lexicomp B/C, Micromedex moderate) 허가사항 외에 상호작용 관련 정보가 없는 8,274건을 제외하고 최종 6,699건(29.7%)의 처방이 중재 필요성이 높은 것으로 도출되었으며, 약물 조합으로는 69개의 조합이 이에 해당하였다(Fig. 1). 처방 중재 대상으로 선별된 69개 약물 조합 중 대체 가능한 약물이 있는 46개 약물 조합의 처방 중재안을 마련하였으며, 그 중 30건 이상 점검된 약물 조합에 대한 처방 중재안을 Table 3에 나타내었다.

Table 3 . Suggestions for pharmacist’s intervention (more than 30 cases).

Drug combinations (Lexicomp/Micromedex)Suggestions for interventionDrug-drug interactionAlternative drugs(Lexicomp/Micromedex)
Anti-fungal agents
Fluconazole-Triazolam(D/Major)Fluconazole is CYP3A4 inhibitor (moderate) and may increase the serum concentration of Triazolam.Change Triazolam.Doxepin (C/Major) Zolpidem (B/Moderate) Etizolam (C/no data)
Fluconazole-Domperidone(X/Contraindicated)Fluconazole is CYP3A4 inhibitor(moderate) and may increase the serum concentration of Domperidone and QTc prolongation effect.Change Domperidone.Mosapride (no data/no data)
Itraconazole-Alprazolam(X/Contraindicated)Itraconazole is CYP3A4 Inhibitor(strong) and may increase the serum concentration of Alprazolam.Change Alprazolam.Lorazepam (no data/no data)Etiazolam (D/no data)
Itraconazole-Atorvastatin(D/Major)Itraconazole is CYP3A4 Inhibitor(strong) and may increase the serum concentration of Atorvastatin and cause rhabdomyolysis.Change Atorvastatin.Fluvastatin (no data/no data)Pravastatin(no data/no data)Pitavastatin(C/no data)Rosuvastatin(C/Moderate)
Itraconazole-Triazolam(X/Contraindicated)Itraconazole is CYP3A4 Inhibitor(strong) and may increase the serum concentration of Triazolam.Change Triazolam.Doxepin(B/no data) Zolpidem(C/Major) Etizolam(D/no data)
Anti-bacterial agents
Meropenem-Valproic acid(D/Major)Meropenem may decrease the serum concentration of Valproic acid.Change Valproic acid.Levetiracetam(no data/no data)
Imipenem and Cilastatin-Valproic acid (D/Major)Imipenem may decrease the serum concentration of Valproic acid.Change Valproic acid.Levetiracetam(no data/no data)
Rifampicin-Nifedipine(X/Major)Rifampicin is CYP3A4 inducer(Strong) and may decrease the serum concentration of Nifedipine.1) Change Nifedipine.
2) Change Rifampicin.
1) Amlodipine(D/Major) Cilnidipine(D/no data) Lacidipine(D/no data)
2) Rifabutin(D/Major)
Rifampicin-Voriconazole(X/Contraindicated)Rifampicin is CYP3A4/CYP2C19 inducer and may decrease the serum concentration of Voriconazole.Change Voriconazole in consideration of indication.Caspofungin(D/Moderate) *When a patient is hospitalized and possible to change from oral to injection
Rifampicin-Dabigatran(X/Major)Rifampicin is P-gp/ABCB1 inducer and may decrease the serum concentration of Dabigatran.Change Rifampicin.Rifabutin(no data/no data)
Clarithromycin-Silodosin(X/Contraindicated)Clarithromycin is CYP3A4 inhibitor(strong) and may increase the serum concentration of Silodosin.Change Silodosin.Doxazosin(D/no data) Naftopidil(no data/no data)
Levofloxacin-Domperidone(D/Major)QTc prolongation effect may be increased.Change Domperidone.Mosapride(no data/no data)
Etc.
Febuxostat-Azathioprine(X/Contraindicated)Febuxostat is Xanthine oxidase Inhibitor and may increase the serum concentration of Azathioprine.Change Febuxostat.Change febuxostat to allopurinol(D/Major) and reduce the azathioprine dose to 1/4 of the usual dose.
Rasagiline-Tramadol(X/Contraindicated)Tramadol is serotonergic opioid and may enhance the serotonergic effect of Monoamine Oxidase Inhibitor.Change Tramadol.Acetaminophen orNSAIDs such as Ibuprofen, Aceclofenac or Celecoxib (no data/no data)
Rasagiline-Pethidine(X/Contraindicated)Pethidine is serotonergic opioid and may enhance the serotonergic effect of Monoamine Oxidase Inhibitor.Change Pethidine in consideration of indication.Ketorolac(no data/no data) Diclofenac(no data/no data)
Dronedarone-Dabigatran(D/Major)Dronedarone is P-gp Inhibitor and may increase the serum concentration of Dabigatran.1) Change Dronedarone
2) Change Dabigatran
1) Amiodarone(C/Major)
2) Apixaban(C/no data) Edoxaban(C/no data)
Domperidone-Escitalopram(D/Major)QTc prolongation effect may be increased.Change Domperidone.Mosapride(no data/no data)
Domperidone-Ondansetron(D/Major)QTc prolongationeffect may be increased.Change Domperidone.Mosapride(no data/no data)


Figure 1. The selection process of contraindicated drugs to be intervened
고찰 및 결론

2010년 12월 처방전 내/처방전 간 DUR 점검이 전국적으로 확대 실시된 후로 10년이 경과하였다. 국내에서 2004년 최초 고시된 병용금기 약물 조합은 162개였으나 2020년 7월 기준 1,094개로 크게 증가하였고, 그에 따라 점검 건수 또한 지속적으로 증가하여 2017년에는 처방 단계에서의 처방전 내 점검이 72만건, 처방전 간 점검이 93만건에 이르렀다.8),9) 그러나 2015~2017년 DUR 점검 결과를 보면 처방변경률은 크게 개선되지 않아 처방전 간 점검에 대한 처방변경률은 2015~2016년 40.3%에서 2017년 31.6 %로 오히려 하락하였고, 처방전 내 점검에 대한 변경률은 점차 상승 추세를 보였음에도 2017년 29.4%에 불과하였다.

일부 병원에서는 DUR 제도 외에 자체적으로도 병용금기 약물 처방을 관리하기 위한 노력을 하고 있으며, 보통 전산프로그램을 이용하여 병용금기/주의 처방을 스크리닝하거나 약물관리위원회나 DUR 위원회에서 자체적인 병용금기/주의 목록을 관리하는 방식 등을 채택하고 있다.14)-16)

본원에서도 2009년 CDSS 프로그램을 구축하여 병용금기, 질병금기를 비롯한 노인, 소아, 임부, 수유부 주의 약물에 대한 스크리닝과 정보제공을 실시하고 있으나, 중요도가 낮거나 반복적인 경고 팝업이 중요도가 높은 금기 처방의 변경률을 하락시키는 원인으로 작용하고 있지는 않은지 재검토가 필요한 시점이다.

본 연구 결과, 2019년 1년간 발생한 병용금기 경고는 타병원과의 처방전 간 점검을 제외하고 입원 처방에서 발생한 것이 처방 10,000매당 60.8건으로 88.7%에 해당하였고, 처방전 내 보다는 처방전 간 점검에서 더 많이 발생하였다. 병용금기 약물 조합 중 potassium chloride-spironolactone, spiro-nolactone-tacrolimus, ephedrine-epine-phrine, ephedrine-norepinephrine, nor-epinephrine-salbutamol, meropenem-val-proic acid는 입원 환자에서 처방전 간, 내 구분과 무관하게 다빈도로 점검되었으며, potassium chloride-spironolactone, spironolactone-tacrolimus 약물 조합은 외래 환자에서도 다빈도로 점검되었다. 해당 결과는 2017년 심평원 처방 DUR 점검 결과와 일치하였으며, 이 외에도 처방전 간 점검에서는 domperidone-metoclopramide, dom-peridone-escitalopram, iodixanol-metfor-min 약물 조합이, 처방전 내에서는 furosem-ide-gentamicin 등의 약물 조합이 다빈도로 포함되었다.9) 또한, 본원의 병용금기 점검에는 입원 처방에서 NSAIDs-ketorolac 주사제, buprenor-phine-morphine, 항진균제-benzodiazepine계 또는 HMG-CoA reductase inhibitors (이하 statins) 약물 조합이 다수로 포함되었으며, 외래 처방에서는 PDE-5 inhibitor와 다른 PDE-5 in-hibitor, PDE-5 inhibitor와 nitrates 약물 조합이 다수 포함되어 있는 특징을 찾아볼 수 있었다.

본원의 병용금기 경고 현황은 심평원 DUR 점검 결과와 유사한 부분이 상당수 있긴 하나 혈액내과 환자가 다수 포함됨으로써 항진균제 처방에 따른 병용금기 약물 점검도 다수 발생하고 있음을 확인할 수 있었으며, 항진균제를 비롯한 항미생물제제의 경우 상호작용에 따른 효과 변화 시 감염증이 적절히 조절되지않음으로 인해 환자의 생명을 위협하거나 항미생물제제 내성 증가에 기여할 수 있음을 고려할 때 약사의 적극적인 처방 중재가 필요한 상황임을 시사하였다. 심평원 점검 결과에서 가장 많이 발생한 병용금기 약물조합인 potassium chloride-spironolactone은 본원의 입원 처방전 간 점검에서도 가장 빈번하게점검된 조합이었다.9) 그러나 spironolactone 등의칼륨 저류 이뇨제는 저칼륨혈증 환자의 혈액수치와증상을 개선시키기 위해 potassium chloride와병용하여 빈번히 처방되며 혈중 칼륨 수치를 모니터링 하면서 투여하기 때문에 고칼륨혈증 유발 위험성을 이유로 병용금기 지정된 약물 조합이라 하여도 사용을 피할 수 없다. 또한, 본원에서만 특징적으로 다수 점검된 diclofenac-ketorolac, buprenor-phine-morphine의 경우 처방은 동시에 이루어졌다 하여도 통상적으로 한 가지 약물 적용 후 통증이개선되지 않는 경우 시차를 두고 투여하기 때문에 처방 중재 필요성이 높지 않다. 처방 중재 필요성이 높아 중재안을 마련한 경우로는 azole계 항진균제를포함한 약물 조합이 대표적이었다. Fluconazole, itraconazole 등의 azole계 약물은 CYP3A4 inhibitor로 작용하여 병용 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로, CYP3A4 경로로 대사되는 benzo-diazepines이나 statins과 병용하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, azole계 약물을 statins과 병용시에는 CYP3A4 경로로 대사되지 않는 fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin을 선택하고, benzodiazepines과 병용 시에는적응증을 고려하여 triazolam은 doxepin, zolpidem, etizolam으로, alprazolam은 loraze-pam, etizolam으로 변경하도록 중재안을 작성하였다.17) 또한, 항균제 중 meropenem, imipen-em/cilastatin과 같은 carbapenem 계열 약물은valproic acid의 혈중농도를 평균 52~77% 정도감소시켜 발작 증상을 악화시킬 수 있으며, 임상약동학 자문을 통해 valproic acid의 혈중농도를 모니터링하면서 용량을 조절하여도 적정한 치료범위에 도달하지 못하는 경우도 많다.18) 그러므로 둘 중 한 가지약물의 변경이 필요하며, carbapenem 계열 항균제를 사용하는 중증 감염증 환자에서 항균제의 변경은 어려울 수 있어 valproic acid를 상호작용이 적으면서 전신/부분 발작에 모두 사용 가능한 leveti-racetam으로 변경하는 것이 적절한 것으로 판단하였다.

본 연구에서는 의료기관 차원의 DUR 제도의 효율성을 개선하기 위한 목적으로 병용금기 경고 현황을 분석하는 것에서 더 나아가 실제로 적용 가능한 처방 중재안을 마련하였으며, 이것이 이번 연구의 가장 큰 의의라 할 수 있겠다. 이 처방 중재안을 바탕으로 하는 약사의 중재 활동을 통해, 병용금기 약물 처방의 감소를 유도하고 결과적으로 경고 건수를 감소시켜서 경고 피로 또한 완화할 수 있을 것이다. 본 연구 결과 항진균제와 항균제를 포함하는 병용금기 약물 조합이 다빈도로 점검되었는데, 항미생물제제의 적정 사용을 위해 Antimicrobial Stewardship Program (ASP, 항균제 중재 프로그램)의 중요성이 강조되는 국내 상황에서 항미생물제제를 포함하는 처방 중재안은 항미생물제제 관리를 담당하는 약사의 중재 활동에 도움이 될 것으로 기대된다.19),20) 미국의 약제 급여기구(Pharmacy benefits management company, PBM)에서 진행한 연구에서도 전산프로그램을 활용한 DUR 경고에 비해 약사에 의해 평가와 중재가 이루어진 경고에 대한 처방변경률이 유의하게 높았다고 보고하여, DUR 전산시스템 상의 경고만으로는 부적절한 약물 사용을 모두 예방할 수 없으며 효과적인 DUR 제도 운영을 위해서 약사의 역할이 필수적이라고 보고한 바 있다.21)

국내 DUR 제도 도입 이후 심평원을 비롯한 관련 기관에서는 DUR 제도 고도화를 위한 연구를 진행해오고 있다. 그 중 한국의약품안전관리원(이하 안전원)에서 진행한 DUR 금기의약품에 대한 후향적 적정 사용 평가 연구 결과를 보면, 2013년 기준 상위 20개 병용금기 약물 조합 중에는 본 연구와 같이 항진균제 및 항균제를 포함하는 약물 조합이 10개로 다수 포함되어 있었으며, 처방변경률이 낮은 18개의 병용금기 약물 조합을 대상으로 본 연구와 같이 문헌을 근거로 한 심각도를 조사하고 병용금기 점검 필요성을 재평가하였다.22) 또한, 병용금기 약물 조합을 등급화하고, 다빈도 점검되지만 병용을 피할 수 없는 potas-sium chloride-spironolactone, spironolac-tone-tacrolimus 등의 약물 조합을 2등급 병용금기 약물로 지정하여 정보제공 알림창만 제공하는 방안을 제시하였다. 2019년 심평원에서 발표한 DUR 고도화를 위한 발전방안 연구에서는 문제점과 니즈를 파악한 후 개선방안과 적정한 DUR 효과 평가를 위한 평가지표를 제시하고, DUR 팝업 간소화, 환자 맞춤형 정보 제공, 의료진에 대한 수가 보상 등을 언급하여 DUR 제도 개선에 대한 기대감을 심어주었다.9)

그러나 현재까지는 각종 연구에서 도출된 개선안들이 효과적으로 적용되고 있지 못하며 의료기관에서현 DUR 점검 결과의 효율성을 높이기 위해 후향적처방 중재를 진행하는 것에도 한계가 있어, 장기적으로는 DUR 제도 자체의 보완이 반드시 필요할 것으로생각된다.

보완 방안으로는, 첫째, DUR 병용금기 약물 조합의 등급화를 고려해볼 수 있다. 실제 미국 재향군인회의 처방시스템에서 warfarin을 포함하는 병용금기 경고에 대한 조치를 조사한 결과, 의사의 19.7%, 약사의 9.5%만 경고에 적절한 조치를 취한 것으로 나타나 다수의 경고 발생은 중요한 경고마저 놓치게 만든다는 주장이 설득력을 발휘한 바 있다.9),23) 본 연구에서도 병용금기 경고 건 중에는 동시에 투여되지 않거나 효능군 중복에 해당하는 경우(각각 1,346건/ 6.0%, 6,220건/27.6%), 또는 3차 문헌 상 상호작용의 심각도가 낮아 효과 및 부작용을 모니터링하며 병용 투여할 수 있는 약물 조합에 해당하는 경고(8,274건/36.7%)가 총 70.3%에 달하였다. Met-formin과 요오드 조영제 약물 조합의 경우, 상호작용 시 신기능 장애 및 유산증까지 유발할 수 있어 반드시 병용을 피해야 하나 식약처와 안전원의 홍보와 교육 등을 통해 그 위험성이 잘 알려져 있고, 본원에서는 요오드 조영제 처방 시 metformin 투여 여부를 확인하여 요오드 조영제 투여 48시간 이내 복용을 중단할 수 있도록 환자 대상 안내가 진행되므로 병용금기 약물 조합의 등급화 적용 시 단계를 낮추어 정보제공만 하는 것으로도 부작용 예방 효과가 충분할 것으로 보인다.

또한, 본 연구 결과에서 thrombin–tranexamic acid, domperidone-prucalopride, epine-phrine-quetiapine, epinephrine-risperi-done 등의 약물 조합은 국내 허가사항 기준으로는 병용금기이지만 Lexicomp 및 Micromedex 자료에서는 상호작용 관련 정보를 얻을 수 없어 병용금기로 지정된 근거가 부족한 것으로 판단되었다. 따라서 병용금기 약물 조합의 등급화를 적용할 때에는 충분한 근거를 바탕으로 한 선정 기준이 필요할 것으로 생각된다.

둘째, 동일 효능군인 약물 조합을 효능군 중복으로 재분류 하는 것이다. 본 연구 결과에서도 병용금기와 동일 효능군 중복 의약품으로 이중 등록되어 있는 ketorolac-NSAIDs와 triptan 계열 간 경고가 다빈도로 발생하였는데, 이런 경우 경고가 이중으로 발생되어 의료진의 피로도를 더욱 증가시킬 수 있다. 이 외에도 PDE-5 inhibitor-PDE inhibitor, domperidone-metoclopramide 등의 약물 조합도 현재에는 병용금기 의약품으로 고시되어 있으나향후 효능군 중복으로 분류하는 것이 더 적절할 것으로 판단된다.

본 연구의 한계점은 병용금기의 처방사유 분석을 시행하지 않아 처방 당위성에 대한 세밀한 판단에 한계가 있었다는 점이다. 사유 분석을 시행하지 않은 이유는 이전에 수행된 여러 연구를 통하여 중복이나 금기 의약품 처방 시 사유 기재 비율은 90% 이상이지만 사유의 신뢰성이 높다 판단할 수 없으며, 처방 사유를 파악한다고 하여 중재가 필요한 병용금기 약물 조합을 도출하는 데에 도움이 된다고 보기는 어렵다고 판단하였기 때문이다. 또한, 본원에서 사용 중인 약물만을 기준으로 처방 중재안을 도출하였기 때문에 해당 방안이 모든 병원에서 동일하게 적용되기 어려울 것이라는 점도 한계점으로 볼 수 있다.

그럼에도 불구하고 본 연구는 DUR 제도 자체를 보완하는 것에만 기대하지 않고 환자 안전을 강화하는 차원에서 의료기관 내에서 점검되는 병용금기 의약품 경고 분석을 통해 약사의 직접적인 처방 중재안을 제시할 수 있었다. 향후 해당 중재 방안을 전산프로그램 또는 임상 약사의 중재활동으로 적용 시 병용금기 경고에 대한 처방변경률을 개선하여 의료기관 내에서 DUR 점검 제도를 효율적으로 운용하는 데에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

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