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Risk Factors for Resistance to Empirical Antibiotic Therapy in Bacteremia in Neutropenic Patients Undergoing Chemotherapy for Hematologic Diseases
J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021;38:319-330
Published online August 31, 2021;  https://doi.org/10.32429/jkshp.2021.38.3.003
© 2021 Korean Society of Health-System Pharmacists

Taek Wooa, So Yeon Honga, Young Mee Jeonga, Kyung Suk Choia, Eunsook Leea, Euni Leeb,Kyoung-Ho Songc† and Soo-Mee Bangd†

Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital Gumi-ro 173, gil 82, Bundang-gu, Seongnam city, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Koreaa
College of Pharmacy & Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Seoul National University, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul, 08826, Republic of Koreab
Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital Gumi-ro 173, gil 82, Bundang-gu, Seongnam city, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Koreac
Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital Gumi-ro 173, gil 82, Bundang-gu, Seongnam city, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Koread
Correspondence to: 송경호 Tel:031-787-7044 E-mail:khsongmd@snubh.org
방수미 Tel:031-787-7038 E-mail: smbang7@snu.ac.kr
Received June 28, 2021; Revised July 21, 2021; Accepted July 22, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background : Broad-spectrum antibiotics including those with anti-pseudomonal activity are recommended based on regional and institutional epidemiologic antimicrobial-resistance profiles when selecting empirical antibiotics for febrile neutropenia. We have used ceftizoxime with amikacin as empirical antibiotics for patients with neutropenic fever. To prescribe the appropriate empirical antibiotics, periodic analysis of the current status of febrile neutropenia and the causative microorganisms is required. We analyzed the risk factors for infection resistance to ceftizoxime with amikacin in bacteremic febrile neutropenia among patients undergoing chemotherapy.
Methods : We retrospectively reviewed bloodstream infections in patients undergoing treatment for acute leukemia or hematopoietic stem cell transplantation from July 1, 2014, to June 30, 2019. Early treatment response was assessed 7 days after the onset of bacteremia by the negative conversion of follow-up blood cultures, improved C-reactive protein (CRP) levels, and defervescence. Multivariate logistic regression was used to evaluate the risk factors associated with antibiotic-resistant infection.
Results : A total of 190 bacteremia episodes were identified. The majority of the bacteria [142 (74.7%)] were gram-negative, and 11 (5.7%) were Pseudomonas aeruginosa. Ceftizoxime with amikacin (43.6%) and piperacillin with tobramycin (23.2%) was mainly used as the empirical antibiotics. The 30-day mortality was found to be 3.1%. Among 174 patients assessed for early treatment response, most of them (98.2%) showed favorable responses including the negative conversion of blood cultures, improved CRP levels (85.0%), and defervescence (81.6%). Multivariate logistic regression analysis showed that exposure to third-generation antibiotics, cephalosporin (p=0.012) or piperacillin/tazobactam (p=0.048) within 30 days prior to the onset of bacteremia were independent risk factors for infections resistant to treatment with ceftizoxime with amikacin.
Conclusion : When considering ceftizoxime with amikacin as the empirical antibiotics of choice, it should be noted that exposure to antibiotics such as third-generation cephalosporin or piperacillin/ tazobactam is limited to within 30 days prior to the onset of bacteremia.
Keywords : Neutropenic fever, Bacteremia, Amikacin, Ceftizoxime, Risk factor
Body

혈액암 환자는 질환의 특성과 항암화학요법의 골수억제 부작용으로 호중구감소로 인한 발열 및 감염의 위험이 매우 높다.1),2) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline에서 암환자의 감염 위험도평가에 따르면 표준 치료를 받는 고형암 환자는 저위험군, 동종 조혈모세포 이식환자 또는 급성 백혈병 환자는 고위험군으로 분류되어 있다.3)

백혈병 또는 동종 조혈모세포이식을 위해 항암치료를 받은 환자 중 80% 이상이 한번 이상의 호중구감소성 발열을 경험하며,4)6) 2018년 American Soci-ety of Clinical Oncology (ASCO)/Infectious Diseases Society of America (IDSA) clini-cal practice guideline update에 따르면 호중구감소성 발열이 나타난 동안 심부전, 신부전 등의 치명적인 합병증 발생빈도가 25~30%, 사망률은 11% 정도인 것으로 보고되었다.7)

호중구감소성 발열의 발생 원인이 확인된 경우는 40~50% 정도이며, 그 중 10~30%는 균혈증이 동반되는 것으로 알려져 있다.4)-6) 호중구가 감소하면 염증반응을 나타내기 위한 백혈구의 수가 부족하기 때문에 심각한 감염에도 일차적인 감염 부위와 관련된 증상과 징후가 미약할 수 있고, 발열이 감염 및 염증을 나타내는 주된 증상일 수 있기 때문에 호중구감소성 발열이 발생할 경우, 빠른 대처가 필요하다.8),9)

NCCN guideline에 따르면 호중구감소성 발열에 초기 경험적 항생제는 일반적으로 cefepime, me-ropenem, piperacillin/tazobactam 등 Pseu-domonas 속의 세균에 항균력이 있는 광범위 항생제를 선택할 것을 추천하지만, 지역별로 항생제 내성의 양상이 다를 수 있으므로 호중구감소성 발열의 원인균에 대한 각 병원의 항생제 내성 양상, 감염 병력 등을 고려한 항생제 조정을 권고한다.3),10)

Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) 통계에 따르면 내성균의 발생빈도는 전세계적으로 증가 추세에 있고,11) 광범위 항생제의 과도한 사용은 내성균의 발생 위험을 높인다.12) 국가 항생제 내성 관리대책과 건강보험심사평가원에서 실시한 항생제 사용량 심층분석에 따르면 우리나라 항생제 사용량은 OECD 12개국 평균 사용량에 비해 높았으며 종합병원•의원•요양병원에서의 항생제 내성률도 증가하는 추세로 확인되었다.13),14)

분당서울대학교병원은 2003년 4월부터 2014년 3 월 사이 급성 백혈병 및 조혈모세포 이식환자의 항암치료 중 발생한 호중구감소성 발열의 원인 미생물에 관한 연구를 진행하였다.15) 연구에서 확인한 호중구감소성 발열의 원인 미생물 및 광범위 항생제 사용으로 인한 내성균 발생 위험을 고려하여 혈액암 환자에서 호중구감소성 발열을 치료 시 저혈압, 의식저하 등과 같은 감염 합병증을 동반하지 않는 초기 발열에는 ceftizoxime/amikacin을 1차 경험적 항균요법으로 사용하고 있다.

Ceftizoxime은 3세대 세팔로스포린으로 cefotaxime, ceftriaxone과 마찬가지로 녹농균에 대한 항균력은 부족하지만, 고도내성이 없는 그람 양성균을 포함하여 이전 연구에서 확인한 주된 원인균인 Escherichia coli, Klebsiella를 포함하여 그람 음성균에 광범위한 살균력을 갖고 있으며 cefotax-ime, ceftriaxone과 달리 혐기균 Bacteroides fragilis에도 살균력을 갖는 항생제이다. 하지만 단독으로 사용 시 호중구감소성 발열에서 원인균이 될 수 있는 녹농균에 대한 항균력이 부족할 수 있기 때문에 beta-lactam계열 항생제와의 상승효과(syn-ergistic effect)를 고려하여, aminoglycoside계열 항생제인 amikacin을 병합 사용하는 것이 선정되었다.

국내에서는 guideline과 달리 혈액암 환자의 호중구감소성 발열의 초기 경험적 항생제로 광범위 항생제를 사용하지 않고 원인균 조사를 통해 선정한 항생제를 분석한 연구가 부족하다.

이에 본 연구는 혈액암 환자에서 호중구감소성 발열의 치료 현황 및 원인균과 항생제 내성 양상의 변화를 살피고, ceftizoxime/amikacin에 내성인 원인균에 의한 감염의 위험인자를 분석하여 적절한 경험적 항생제 사용에 기여하고자 한다.

연구방법

1. 연구 대상

본 연구는 2014년 7월 1일부터 2019년 6월 30일까지 분당서울대학교병원에서 조혈모세포이식을 받거나 급성백혈병으로 항암치료를 받은 후 호중구감소성 발열을 보인 15세 이상의 환자를 대상으로 하였다.

항암화학요법 치료 전에 호중구감소성 발열이 발생한 환자, 혈액 검체가 오염으로 판정된 환자는 연구 대상에서 제외하였다. 환자의 특성이 중복되는 것을 방지하기 위해 최초 균혈증 이후 동일 환자에서 연이어 같은 균으로 균혈증이 발생한 경우 또는 앞선 균혈증 발생 이후 30일 이내 균혈증이 발생한 경우는 제외하였다.10)

본 연구는 분당서울대학교병원 생명윤리심의위원회(Institutional Review Board; IRB)의 승인 하에 시행되었으며, 후향적 연구로 연구대상자에 대한 동의서는 면제되었다.(IRB File No. B-1910-571-106, 승인일: 2019년 10월 4일)

2. 자료 수집 항목

본 연구는 전자의무기록(Electronic Medical Records; EMR)를 통해 후향적으로 연구 대상의 자료를 수집하였다. 환자의 기본정보(성별, 연령, 진단명, 이식 형태), 절대호중구수(absolute neu-trophil count; ANC), C-reactive protein (CRP), 체온을 조사하고 혈액 검체로부터 검출된 원인균과 항생제 감수성을 확인하였다. 환자에게 사용된 항생제, 면역억제제, 스테로이드의 종류, 용량, 기간을 수집하였다.

3. 평가 항목

균혈증을 동반한 호중구감소성 발열의 치료 현황을 분석하기 위해 연구 대상 환자에게 사용된 초기 항생제 종류와 초기 항생제 사용 7일 경과 후 CRP, 체온, 균음전여부를 파악하였다.

혈액 검체로부터 검출된 미생물의 데이터와 선행연구15)의 데이터 비교를 통해 호중구감소성 발열의 원인균과 항생제 내성빈도의 변화에 대해 분석하였다.

호중구감소성 발열에서 균혈증이 확인된 환자의 스테로이드 및 면역억제제 사용력, 항생제 노출력, 패혈증 동반 유무, 예방적 항생제 사용 등에 대한 자료를 수집하여 ceftizoxime/amikacin의 내성인 세균감염 발생에 영향을 미치는 위험요인을 알아보았다.

Ceftizoxime/amikacin에 내성 또는 감수성인 세균감염에 의한 균혈증이 발생한 환자 사이의 사망률 차이를 평가하였고, 호중구감소성 발열의 치료를 위해 중환자실(intensive care unit, ICU)에 입실하게 된 환자수의 차이를 확인하였다.

4. 통계 분석 방법

기술적 자료(descriptive data)는 평균±표준편차로, 빈도는 n(%)으로 표시하였다.

범주형 변수는 Chi-square test, Fisher’s ex-act test를 사용하며 연속형 변수는 Student’s t-test, Mann-Whitney test를 사용하였다. Ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균감염에 의한 균혈증 발생 위험인자의 분석은 다변량 로지스틱회귀분석을 사용하였으며, 분석방식으로 후진제거법과 우도비를 사용하였다. 다변량 분석의 모델의 적합성은 Hosmer-Lemeshow test를 통해 검증하였으며, 다중공선성 검증을 통해 분산팽창요인(vari-ance inflation factor)이 10 이상인 변수는 제외하였다. 단변량 분석에서 p 값이 0.2 미만으로 분석된 인자만 다변량 분석 모델에 포함하였다.

모든 자료에 대한 통계적 분석은 Microsoft Of-fice Excel 2019과 IBM SPSS statistics ver. 25.0 (IBM Co., Armonk, New York, USA)를 사용하였고, p 값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 보았다.

5. 정의

호중구감소성 발열은 절대호중구수 500 cell/mm3 미만이거나 1000 cell/mm3 미만이면서 2~3일 이내로 500 cell/mm3 미만으로 감소할 것이 예상되며, 고막 체온계로 측정 시 38.0℃ 이상으로 체온이 증가하는 경우로 정의한다.16) 초기 경험적 항생제는 첫번째 호중구감소성 발열 발생 후 24시간 안에 원인균이 확인되지 않은 상태에서 투여된 항생제로 정의한다.16) 항생제 노출력은 균혈증 발생일 이전 30일 이내에 항생제를 3일 이상 사용한 경우로 정의하였다.17)

Ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균감염에 대한 위험인자 분석에서 스테로이드 및 면역억제제 사용력은 균혈증 발생일 이전 30일 이내 pred-nisone 또는 그와 동등량(equivalent dose)의 스테로이드를 하루 20 mg 이상의 용량으로 7일 이상 사용한 경우와 면역억제제로 tacrolimus, cyclo-sporine, anti-thymocyte globulin 중 한가지 이상을 사용 하였을 경우로 정의하였다.18)

다제내성균의 범위는 carbapenems, ureido-penicillins, cephalosporins, monobactams, aminoglycosides, fluoroquinolones 중 3가지 이상에 내성을 보이는 P.aeruginosa, Acineto-bacter baumannii와 extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Entero-bacteriaceae로 정의하였다.12)

사망률은 균혈증 발생 이후 30일 이내 사망으로 정의하였으며, early response failure는 항생제 투여 후 7일이내 사망한 경우와 지속적인 발열 또는 CRP가 호전되지 않는 상태 또는 원인균이 음전되지 않은 경우로 정의하였다. CRP의 호전 여부는 7일 내 최고 수치보다 3일 이상 감소된 수치를 유지한 경우로 정의하였다.

항생제 사용 7일 후의 반응을 평가 시 해열 목적을 위해 스테로이드 또는 해열제를 규칙적으로 사용한 경우와 초기 항생제를 1일 미만으로 사용한 경우 제외하였다.

예방적 항생제 사용은 병원의 프로토콜에 따라 조혈모세포 이식환자에게 호중구감소성 발열 발생 전에 ciprofloxacin를 투여 받은 것으로 정의하였다.

연구결과

1. 환자 특성 및 위험인자 분석

환자의 특성을 살펴보면, 균혈증 발생일 이전 30일 이내 스테로이드 사용력이 있는 경우(17.8% vs 31.1%; p=0.039)와 3세대 cephalosporin계 항생제, piperacillin/tazobactam에 노출력이 있는 경우가 ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균감염이 된 환자에서 많았다(15.5% vs 34.4%; p=0.003, 15.5% vs 29.5%; p=0.024).

사망률도 내성인 세균감염이 된 환자에서 높았다(0.8% vs 8.2%; p=0.001). 그 이외 성별, 나이, Charlson’s comorbidity index 등에서는 유의미한 차이가 없었다(Table 1).

Table 1 . Differences in clinical characteristics between the cases infected with bacteria susceptible to ceftizoxime/amikacin and infected with bacteria resistant to ceftizoxime/amikacin in hematologic disease patients with bacteremic neutropenic fever after chemotherapy.

Susceptible bacterial infection (n=129)Resistant bacterial infection (n=61)P-Value
Demographics
Male sex71 (55.0%)31 (50.8%)0.586
Age (years, mean±SD)54.0±13.853.1±14.80.656
CCI score (score, mean±SD)2.5±1.23.2±2.90.051
Baseline disease
Hematopoietic stem cell transplant12 (9.3%)7 (11.5%)0.641
Acute leukemia117 (90.7%)54 (88.5%)0.641
ICU care for neutropenic fever12 (9.3%)9 (14.7%)0.322
Empirical antibiotic
Ceftizoxime/amikacin60 (46.5%)23 (37.7%)0.253
Onset of bacteremia with shock16 (12.4%)10 (16.4%)0.455
Ciprofloxacin prophylaxis9 (6.9%)7 (11.4%)0.297
Steroid use23 (17.8%)19 (31.1%)0.039
Immunosuppressant use8 (6.2%)6 (9.8%)0.383*
Antibiotics exposure
3rd generation cephalosporin20 (15.5%)21 (34.4%)0.003
Aminoglycoside18 (13.9%)11 (18.0%)0.519
Piperacillin/tazobactam20 (15.5%)18 (29.5%)0.024
Fluoroquinolone28 (21.7%)20 (32.8%)0.101
Carbapenem7 (5.4%)4 (6.5%)0.748*
Glycopeptide10 (7.8%)4 (6.5%)1.000*
Other beta-lactams9 (6.9%)8 (13.1%)0.166
Mortality1 (0.8%)5 (8.2%)0.001

CCI; Charlson’s comorbidity index; ICU; intensive care unit.

*These p-Value were calculated by Fisher’s exact test.

Mortality was defined as death within the first 30 days of infection..

It is defined as the case of use or exposure within 30 days prior to onset of bacteremia..



다변량 로지스틱 회귀분석을 통하여 초기 균혈증에서 ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균감염의 위험인자를 평가하였고(Table 2), 균혈증 발생일 이전 30일 이내 3세대 cephalosporin계 항생제, piperacillin/tazobactam에 노출력이 있는 경우 ceftizoxime/amikacin 내성인 세균감염의 위험성이 유의하게 증가하였다(OR 2.5, 95% CI 1.23-5.31; p=0.012, OR 2.1, 95% CI 1.01-4.58; p=0.048).

Table 2 . Risk factors for developing bacteremia resistant to ceftizoxime/amikacin in hematologic disease patients with bacteremic neutropenic fever after chemotherapy.

CharacteristicsUnivariateMultivariate
OR (95% CI)P-ValueOR (95% CI)P-Value
Steroid use*2.0(1.03~4.21)0.039NS
Antibiotics exposure*
3rd generation cephalosporin2.8(1.40~5.82)0.0032.5(1.23~5.31)0.012
Piperacillin/tazobactam2.2(1.10~4.72)0.0242.1(1.01~4.58)0.048
Fluoroquinolone1.7(0.89~3.47)0.101NS
Other beta-lactams2.0(0.73~5.50)0.166NS

NS; not significant.

Variables with p-Valve <0.2 from the univariate analyses were selected into the multivariate logistic regression model..

Variables adjusted in the model include steroid use, antibiotic exposure (3rd cephalosporin, piperacillin/tazobactam, fluoroquinolone, other beta-lactam).

*It is defined as the case of use or exposure within 30 days prior to onset of bacteremia..



다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 분석된 위험인자가 있는 환자군와 없는 군의 사망률이 각각 5.9%, 1.6%로 위험인자가 있는 환자군에서 높았지만, 사망률의 통계적 유의성은 없었다(p=0.117).

2. 균혈증을 동반한 호중구감소성 발열의 치료 현황

균혈증을 동반한 호중구감소성 발열을 치료하기 위한 초기 경험적 항생제 사용 현황을 분석한 결과, 190건 중 ceftizoxime/amikacin이 83건(43.6 %)으로 가장 많았으며, piperacillin/tobramy-cin 44건 (23.2%), piperacillin/tazobactam 36건(18.9%) 순으로 사용되었다(Table 3).

Table 3 . Current status of empirical antibiotics used for neutropenic fever in hematologic disease patients underwent chemotherapy.

Empirical antibioticNumber of usage (%)
Ceftizoxime/amikacin83 (43.6%)
Piperacillin/tobramycin44 (23.2%)
Piperacillin/tazobactam36 (18.9%)
Meropenem18 (9.5%)
Other*9 (4.8%)

*Cefepime, colistin, vancomycin.



항생제 사용 7일 후의 반응 평가는 190건 중 174건(91.6%)을 대상으로 이루어졌으며 원인균 음전 171건(98.2%), 발열 해소 142건(81.6%), CRP 호전 148건(85.0%)으로 확인되었으며, 개별 항생제 사용 7일 후 반응은 다음과 같다(Table 4).

Table 4 . Early treatment response of empirical antibiotics 7 days after onset of bacteremia in hematologic disease patients with bacteremic neutropenic fever after chemotherapy (n=174).

Empirical antibioticsN (%)Negative blood culture (%)Improved CRP (%)Resolution of fever (%)Early response failure (%)
Ceftizoxime/amikacin81 (46.6%)98.884.081.518.5
Piperacillin/ tobramycin40 (22.9%)10085.087.525.0
Piperacillin/ tazobactam32 (18.4%)96.990.678.121.9
Meropenem12 (6.9%)10083.375.025.0
Others†9 (5.2%)88.977.877.822.2

CRP; C-reactive protein.

*Cefepime, colistin, vancomycin..



3. 호중구감소성 발열의 원인균 및 항생제 내성 현황

연구기간 동안 190건의 균혈증을 동반한 호중구감소성 발열 증례가 확인되었다. 가장 흔한 원인균은 E.coli (35.7%)였으며, 그 다음으로 Klebsiella (25.2%), Streptococcus (9.4%) 등의 감염도 흔하였다. 2003년 4월부터 2014년 3월 사이의 호중구감소성 초기 발열의 원인 미생물 및 내성빈도를 분석한 선행연구와 최근 5년간의 데이터를 비교한 결과는 다음과 같다(Fig. 1, 2). 빈번하게 검출되었던 원인균의 발생빈도는 차이가 없었지만, 이전 연구에서는 검출되지 않았던 그람양성균인 Clostridium, Corynebacterium 등이 유의미하게 더 빈번히 검출되었다(0% vs 3.1%; p=0.032). 내성빈도의 분석 결과 extended-spectrum beta-lactamase를 생성하는 E.coli와 ciprofloxacin에 내성인 E.coli가 유의미하게 증가하였다(8.2% vs 27.9%; p=0.004, 22.4% vs 48.5%; p=0.003).

Figure 1. Microorganisms isolated from blood cultures from hematologic disease patients with neutropenic fever after chemotherapy

Figure 2. Comparison of antibiotic resistance between two periods. Abbreviations: ESBL, extended-spectrum beta-lactamase

그람음성균 중 다제내성균은 142건 중 23건(16.1%)에서 검출되었으며, 이는 선행연구에서 검출된 126건 중 11건(8.7%)보다 많았으나, 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다(p=0.097).

고찰

본 연구는 균혈증을 동반한 호중구감소성 발열 치료와 관련하여 초기 경험적 항생제의 치료 현황과 치료 실패의 위험인자를 분석하기 위해 실시되었다. 본 연구의 가장 중요한 점은 아래와 같다: (1) Ceftizox-ime/amikacin 등의 경험적 항생제 사용 분석결과, 초기 항생제에 따라 사용 7일 후 발열해소와 CRP 호전은 차이가 있었지만 검출된 원인균은 대부분 음전되었다; (2) 동일 조건의 환자군을 대상으로 진행한 이전 연구에서의 각 원인균의 항생제 내성률과 본 연구 결과를 비교하였을 때, E. coli에서만 유의미하게 내성률이 증가하였다; (3) 호중구감소성 발열이 처음 발생하였고, 임상적으로 안정적인 환자에서 호중구감소성 발열 이전 30일 이내 3세대 cephalo-sporin계열 항생제 또는 piperacillin/tazobac-tam에 노출력이 없다면 경험적 항생제로 cefti-zoxime/amikacin를 투약해볼 수 있다.

호중구감소성 발열을 보이는 혈액암 환자의 혈액 검체로부터 검출되는 원인균의 분포는 해마다 조금씩 변하고 있으며, 그람 음성균이 증가하고 그람 양성균이 감소하는 양상을 보인다.19)-21) 본 연구에서도 원인균의 74.7%가 그람 음성균인 것으로 확인되었다.그람 음성균의 비율이 높아지는 경향은 무균실 입실,약물의 무균 조제, 정맥 카테터 소독 등 감염 관리의강화로 외부 오염으로 감염이 감소하고, 항암화학요법으로 인한 점막염 또는 약해진 위장관 벽을 통한 그람 음성균의 전이(bacterial translocation)가 균혈증의 더 많은 부분을 차지하게 되어 나타날 수 있는 현상으로 해석될 수도 있다.22)

광범위 항생제는 중증 감염 치료에 중요한 역할을 하지만, 그 사용은 내성의 증가로 이어져 다제내성균에 의한 감염의 위험성을 높일 수 있으며,21),22) 장내 정상 세균총의 불균형을 야기하는 단점이 있고 재정적으로는 의료비 증가와 관련이 있다.17),23)

분당서울대학교병원은 2003년 4월부터 2014년 3월 사이 급성 백혈병 및 조혈모세포 이식환자의 항암화학요법 중 발생한 호중구감소성 발열의 원인 미생물에 관한 연구를 진행하였고, 그 결과 초기 발열에서 그람 음성균의 비중은 75%, 그 중 P.aeruginosa는 전체 원인 미생물의 8.9%인 것으로 확인되었다.15) 이에 분당서울대학교병원은 광범위 항생제의 남용과 원인균의 내성 증가를 억제하기 위해 호중구감소성 발열을 보이는 환자의 상태가 안정한 경우 piperacillin/tobramycin을 초기 경험적 항생제로 사용하였으며, piperacillin 단독 제제가 생산 중단됨에 따라 현재는 ceftizoxime/amikacin을 일차적 경험적 항생제로 사용하고 있다. 그 결과 그람 음성균 중 E. coli 내성은 증가하였지만, 빈번하게 검출되는 다른 원인균의 내성에는 유의한 변화가 없었으며, 다제내성균도 2003년 4월부터 2014년 3월 사이의 10년과 최근 5년의 비교할 때 발생 빈도에 유의한 차이를 보이지 않았다.

해가 거듭될수록 미생물의 분석 기술이 진보하고 있으며 혈액 검체의 미생물을 판단하는데 시간이 단축되어 빠른 경우 24시간 안에 결과를 확인할 수 있게 되었다.24) 이는 호중구감소성 발열의 치료지침9)에서 항생제의 반응을 평가하는 기준으로 권고하는 72시간보다도 짧은 시간이기 때문에, 발열 초기에 곧바로 광범위한 항생제를 사용하는 것보다 원내 균혈증의 원인균과 항생제 내성 양상에 대한 연구를 토대로 초기 항생제를 투여하고 혈액 검체의 감수성 결과에 따라서 신속한 항생제 변경을 고려해볼 수 있다.

IDSA guideline에 따라 호중구감소성 발열의 경험적 항생제를 사용하고 이에 대한 항생제의 적절성을 살펴본 대규모의 연구에 따르면, 균의 감수성에 부적절한 항생제를 사용한 경우가 24%로 확인되었다.10) 이는 국제적 guideline일지라도 나라별, 지역별 감염균의 양상이 다를 수 있어 추천되는 항생제가 적절하지 않을 수 있으며, 항생제 투약기간 증가와항생제남용은 내성균 출현의 위험성을 높이기 때문에25),26) 주기적인 병원내 원인균의 연구를 통해 효과적이고 적절한 경혐적 항생제의 선정이 필요함을 시사한다.

또한, 이전 quinolone계 항생제 노출력은 P. aeruginosa을 포함하여 quinolone계 항생제의 내성균, ESBL을 생성하는 균의 감염 위험인자로 알려져 있으며, P. aeruginosa에 대한 ceftazidime 사용 연구에서도 ceftazidime에 대한 노출력에 따라 감수성이 감소하는 것이 확인되어,17),22),23) 적절한 항생제 선택하는데 있어서 환자의 이전 항생제 노출 이력을 고려해야 함을 시사한다.

Ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균 감염에 대한 위험인자를 분석한 결과, 감염의 위험성을 높이는 것으로 알려져 있는 스테로이드의 사용은 단변량 분석에서만 유의성을 보였다. 다변량 분석을 통해 살펴본 결과, 균혈증 발생 이전 30일 이내 3세대 cephalosporin계 항생제 또는 piperacillin/ta-zobactam에 노출력이 있을 경우 ceftizoxime/amikacin에 내성인 세균 감염에 위험성이 증가하는 것으로 분석되었다.

본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 단일기관에서 이루어진 후향적 연구로 지역이나 병원마다 원인균의 항생제 내성 양상이 다를 수 있다. 둘째, 임상 경과 및 실험실 지표(CRP, 추적배양검사)의 호전 여부를 파악하기 위해 치료 현황 분석을 항생제 투약 후 7일에 시행하여, 일반적인 항생제의 반응평가 시기로 권고되는 3일 보다는 4일 더 연장된 시점에 분석되었다. 셋째, 초기 경험적 항생제 투약 이후 감수성 결과에 따라 항생제를 유지 혹은 교체하였기 때문에, 항생제를 교체한 경우 치료반응이 어느 항생제의 영향인지 판단이 어렵다. 하지만 최근 16년간 병원 내 혈액암 환자의 호중구감소성 발열에서 균혈증의 원인균 및 내성 양상을 연구를 통해, 치료 현황과 치료 실패의 위험인자를 분석하였다는 데 의의가 있다.

Meropenem, piperacillin/tazobactam 등의 광범위 항생제 이후에 개발된 ceftolozane/tazo-bactam과 ceftazidime/avibactam도 아직은 적은 비율이지만 이미 내성균이 보고되고 있고,27),28) 지난 30년간 항생제 신약 개발은 줄어들고 있는 상황에서29),30) 향후 내성균 발생의 다양한 위험인자 분석 연구를 바탕으로 내성균 감염발생의 고위험군 환자를 선별하여 광범위 항생제 선택에 활용할 수 있도록 추가적인 연구가 필요하다.

결론

최근 5년간 190건의 호중구감소성 발열을 분석한 결과, 원인 미생물 중 그람 양성균이 25.3%, 그람 음성균이 74.7%이며, P.aeruginosa는 원인 미생물의 5.7%를 차지하는 것으로 확인되었다. 항생제 내성률은 선행연구와 비교하였을 때, E. coli에서만 유의미하게 증가하였다. 본 연구결과, 분당서울대학교병원에서는 쇼크, 의식 저하 등 감염의 합병증을 동반하지 않은 호중구감소성 발열을 보이는 혈액암 환자에서 3세대 cephalosporin계 항생제 또는 pip-eracillin/tazobactam에 대한 호중구감소성 발열의 발생일 이전 30일 이내 노출력이 없는 경우, 초기 경험적 항생제로 ceftizoxime/amikacin를 사용하는 것을 지속해볼 수 있겠다.

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August 2021, 38 (3)