search for




 

Analysis of Off-Label Drug Use in Pediatric Inpatients: A Single Tertiary Center Experience
J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021;38:342-350
Published online August 31, 2021;  https://doi.org/10.32429/jkshp.2021.38.3.005
© 2021 Korean Society of Health-System Pharmacists

Yeijee Shin, Chanyoung Kim, Geun-Mi Park, Joowon Chung, Hye-Won Han

Departments of Pharmacy, Asan Medical Center, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul, Republic of Korea
Correspondence to: 박근미 Tel:02-3010-4767 E-mail:gmpark@amc.seoul.kr
Received April 1, 2021; Revised May 6, 2021; Accepted July 1, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background : Because of the lack of clinical research and drug evaluation for children, off-label prescribing has been widely observed in children. However, studies on the prevalence of off-label prescribing in children are rare in Korea. The purpose of this study was to investigate the characteristics of off-label prescribing in pediatric inpatients at a tertiary university hospital in Korea.
Methods : All pediatric patients age 0-18 years were included Jun 1-7, 2020 at Asan Medical Center. We retrospectively collected patient characteristics and medication profiles and off-label prescriptions were defined based on the Korea Food and Drug Administration–approved labeling.
Results : Of the 286 inpatients, 229 (80.1%) patients received at least one off-label drug use. Additionally, 380 drugs were used, and 129 (33.9%) drugs are not approved in children. Of 1,784 prescriptions, 722 (40.5 %) were for off-label use. The proportion (n=107, 46.7%) of children under age two was higher in the off-label group than in the No off-label group. Gastrointestinal agents (n=183, 25.3%) were the most common causative drugs, followed by cardiovascular agents (n=111, 15.4%), and anti-Infective agents (n=82, 11.4%).
Conclusion : Off-label prescribing is common among pediatric patients, especially in premature and neonates. Thus, pediatric pharmacists should be actively engaged in off-label drug use for safe and effective medication use in pediatric patients. A practical guideline for off-label drug use in children, and further research on adverse drug reactions from off-label drug use is needed.
Keywords : Adolescents, Children, Infants, Off-label use, Pediatrics, Drug prescription
Body

1959년 chloramphenicol에 의한 gray baby syndrome과 1982년 benzyl alcohol에 의한 gasping syndrome 등 성인에서 사용되는 약물을 신생아에게 적용 시 사망에 이르는 심각한 약물유해반응이 발생하였다. 이러한 사건들은 소아청소년은 단지 작은 성인이 아니며, 약물에 대해 성인과는 다른 약동학적 차이가 있다는 것을 알려 주었다. 또한 약물학의 발달로 인해 소아청소년에서의 약물의 흡수, 분포, 대사와 배설에 이르는 일련의 과정들은 성인과 다른 특징을 가지고 있음이 현재 잘 알려져 있다.1)

소아청소년에서 안전한 약물 사용을 위해서는 소아청소년을 대상으로 하는 임상 연구를 통한 안전성과 유효성의 근거가 필요하다. 그러나 소아청소년에서의 임상 연구의 중요성은 강조되었지만 실제 소아청소년을 대상으로 하는 임상 연구는 윤리적 문제를 유발하거나 경제적 측면을 고려할 때 매우 제한적으로 진행되고 있다.2)-4) 이에 소아청소년 환자에 대한 약물의 안정성과 유효성의 약물 정보가 부족한 채로 소아청소년의 약물 치료에 사용되거나, 실제 임상에서 널리 사용하고 있음에도 불구하고 추가 임상 연구 수행의 어려움으로 소아청소년에서 허가를 받지 못한 의약품들이 많다.5)

이와 같이 임상 진료에서 소아청소년에 대한 허가 외 약물 처방이 높은 비율로 발생하고 있다. 기존 연구에 따르면 1가지 이상의 허가 외 약물을 처방 받은 소아청소년 환자의 비율은 국내 3차 병원의 신생아중환자실 1곳에서 99.1%,6) 미국 내 39개의 어린이병원 내 소아중환자실에서 85%,7) 미국 내 31개의 어린이병원 내 소아청소년 입원환자에서 78.7%에 이르렀다.8) 그러나 국내에서는 신생아 대상의 허가 외 약물 사용 연구가 일부 있으나 소아청소년 전체에 대한 허가 외 약물 사용 현황조차 파악되지 못하고 있다. 이에 본 연구는 단일 상급종합병원에 입원한 소아청소년에서 사용되는 허가 외 약물 사용 현황을 분석해 보고자 하였다.

연구방법

1. 연구대상 및 조사방법

2020년 6월 1일부터 6월 7일까지 서울아산병원 어린이병원에 입원하여 1가지 이상의 약물을 처방 받은 전체 환자를 대상으로 하였고, 그 중 19세 이상은 제외하였다.

대상 환자의 전자의무기록과 연계된 전산 프로그램을 후향적으로 검토하여, 환자의 기본 특성인 성별, 연령, 체중, 주 진료과 정보와 약물명, 용량, 투여 간격, 투여 경로 등의 약물 처방 정보를 수집하였다. 각 환자 내에서 동일한 목적으로 2회 이상 처방된 약물은 1건으로 기록하였다. 수술 및 진단에 사용된 약물, 전해질 및 수액 제제, 혈액 제제, 정맥 영양 제제 등은 분석에서 제외하였다.

대상 환자는 연령에 따라 재태기간 37주 이전까지 미숙아, 출생 후 28일까지 신생아, 이후 24개월 미만까지 영아, 2세 이상 6세 미만은 유아, 6세 이상부터 11세 미만까지는 학령기 아동, 11세 이상부터 19세 미만은 청소년기로 분류하였다.

약물의 국내 허가 외 사용 여부는 식품의약품안전처 온라인 의약도서관의 허가사항에 근거하여 판단하였고, 또한 대상 환자의 약물 사용 시 임상에서 주로 사용되는 NeoFax®와 UpToDate®의 약물 정보를 기준으로 하여 근거 외 사용 여부를 조사하였다.

2. 통계분석

허가 내 약물 사용 군과 허가 외 약물 사용 군의 비교는 χ2 검정, Fisher의 정확한 검정(exact test), t 검정을 이용하였고, 그 외 분석 값은 빈도와 백분율로 나타내었다. 모든 통계 분석은 PASW Statistics 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을 이용하였고 P 값이 0.05 보다 작은 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.

연구결과

1. 대상 환자 및 사용약물의 기본정보 분석

연구에 포함된 대상은 286명으로 이 중 남아는 172명(60%)이며, 연령대 순으로 나열 시 미숙아는 26명(9.1%), 신생아는 13명(4.5%), 영아는 84명(29.4%), 유아는 59명(20.6%), 학령기 아동은 48명(16.8%), 청소년은 56명(19.6%)이었다. 총 연구 기간 중 분석에 포함된 약물 종류와 처방 건수는 각각 380가지와 1,784건이었다.

전체 대상 환자 중 229명(80.1%)은 허가 외 약물을 한가지라도 처방 받은 환자(이하 허가 외 그룹)이며, 허가된 약물만 처방 받은 환자(이하 허가 내 그룹)는 총 57명(19.9%)이다. 이 중 환자 별 처방된 의약품의 수가 3가지 이하인 환자는 허가 내 그룹에 49명(86.0%)으로 허가 외 그룹의 63명(27.5%)에 비해 그 비율이 매우 높게 나타났다(P<0.001). 질환군으로는 허가 외 그룹에 소아 종양, 신생아, 심장 관련 질환이 140명(61.2%)으로 유의하게 많았다(P<0.001). 또한, 24개월 이하의 연령에서는 허가 외 그룹의 비율이 허가 내 그룹보다 유의하게 높았다(허가 외 그룹 [107명, 46.7%]. 허가 내 그룹 [16명, 28.1%], P<0.05). 허가 내 그룹의 평균 체중은 27.6±18.6 kg으로, 허가 외 그룹의 평균 체중 19.2±19.1 kg과 유의한 차이를 보였다

(P<0.05). 허가 외 그룹의 남아는 137명(59.8 %)이었고, 허가 내 그룹의 남아는 35명(61.4%)으로 두 그룹 간 성별의 차이는 없었다(Table 1).

Table 1 . Baseline characteristics of the study subjects.

VariablesTotal N (%)Off-label N (%)No off-label N (%)P-value
Patients number28622957
Male sex172 (60.1)137 (59.8)35 (61.4)P>0.05
Body weight20.9±19.319.2±19.127.6±18.6P<0.05
Age class (years)5.0±5.44.7±5.46.2±5.0P<0.05*
Premature26 (9.1)26 (11.4)0 (0.0)
Neonates13 (4.5)12 (5.2)1 (1.8)
1 mo ≤ and < 284 (29.4)69 (30.1)15 (26.3)
2 ≤ and < 659 (20.6)45 (19.7)14 (24.6)
6 ≤ and < 1148 (16.8)33 (14.4)15 (26.3)
11 ≤ and < 1956 (19.6)44 (19.2)12 (21.1)
Disease categoryP<0.001*
Oncology59 (20.6)54 (23.6)5 (8.8)
Neonatology35 (12.2)34 (14.8)1 (1.8)
Cardiac surgery30 (10.5)26 (11.4)4 (7.0)
Cardiology28 (9.8)26 (11.4)2 (3.5)
Pediatric surgery22 (7.7)18 (7.9)4 (7.0)
Nephrology21 (7.3)14 (6.1)7 (12.3)
Gastroenterology17 (5.9)14 (6.1)3 (5.3)
Others74 (25.9)43 (18.8)31 (54.4)
Number of medicationsP<0.001*
1-3112 (39.2)63 (27.5)49 (86.0)
4-656 (19.6)49 (21.4)7 (12.3)
7-959 (20.7)59 (25.8)0 (0.0)
10-1229 (10.1)28 (12.2)1 (1.8)
13-1517 (5.9)17 (7.4)0 (0.0)
16≤13 (4.5)13 (5.7)0 (0.0)

*Fisher의 정확한 검정(exact test).



2. 사용 약물의 국내 허가 연령 분석

대상 환자에게 처방된 약품은 380품목이며, 이는 265개의 성분에 해당한다. 처방된 약품 중 33.9%에 해당하는 129품목은 소아 전 연령대에서 허가를 받지 못하였다. 그 외 소아에서 사용이 허가된 251품목(66.1%)의 허가 연령으로는 미숙아에서 28품목, 신생아에서 38품목, 영아에서 130품목, 유아에서 175품목, 학령기 아동에서 224품목, 청소년에서 251품목으로 나타났다(Fig. 1).

Figure 1. Distribution of approved drugs according to the age

NeoFax®와 UpToDate®에서 소아 연령에 따른 권장 용량 정보가 제시된 성분은 연령별로 각각 미숙아에서 67성분, 신생아에서 121성분, 영아에서 193성분, 12세 미만 소아에서 228성분, 12세 이상 소아에서는 232성분으로 전체의 87.5%였다.

3. 허가 외 사용 약물의 연령대별 분석

각 연령 군 내에서 허가 외 그룹의 환자 비율로는 미숙아 100.0%(26명), 신생아는 92.3%(12명), 영아는 82.1%(69명), 유아는 76.3%(45명), 학령기 아동은 68.8%(33명), 청소년은 78.6%(44명)이었다(Fig 2). 모든 연령 군에서 허가 외 약물을 사용한 비율이 높았으며, 미숙아, 신생아, 영아에서 특히 높게 나타났다.

Figure 2. Proportion of off-label prescriptions according to the age

허가 외 처방 시 NeoFax®와 UpToDate®의 권장 용량 범위 내에 해당하는 처방은 미숙아의 허가 외 처방 중 65.3%(47건), 신생아의 허가 외 처방 중 88.1%(52건), 영아의 허가 외 처방 중 79.7%(196건), 유아의 허가 외 처방 중 86.5%(134건), 학령기 아동의 허가 외 처방 중 72.7%(56건), 청소년의 허가 외 처방 중 80.5%(91건)로 미숙아에서 가장 낮다(Fig. 3).

Figure 3. The presence of UpToDate information among off-label drugs

4. 사용 약물의 개수 분석

연구 기간 중 입원한 대상 환자에서 환자별로 사용된 의약품의 종류는 평균 6.2±4.7개로 최소 1개에서 최대 28개였다. 허가 내 그룹 중 86.0%(49명)는 1~3개의 약물을 처방 받은 반면, 허가 외 그룹의 72.5%(166명)는 4개 이상의 약물을 처방 받았고 10개 이상의 약물을 처방 받은 대상 환자도 25.3 %(58명)로 나타났다. 두 군은 환자별 처방의약품의 개수에서 유의한 차이를 보였다(P<0.001)(Table 1).

5. 허가 외 사용 약물의 효능군 분석

전체 1,784건의 처방 중 허가 외 처방은 722건(40.5%)이었다. 약효 분류별로는 소화기계 약물 183건(25.3%), 심혈관계 약물 111건(15.4%), 항감염 약물 82건(11.4%) 순이었다(Table 2). 허가 외 사용으로 처방된 소화기계 약물은 H2 수용체 길항제(75건, 41.0%)가 가장 많았고, 그 다음은 Urso-deoxycholic acid(30건, 16.4%), 프로톤펌프 저해제(29건, 15.8%) 순이었다. 심혈관계 약물의 허가 외 처방은 혈압강하제 46건(41.4%), 교감신경효능제 37건(33.3%), 고지혈증 치료제 8건(7.2%)및 기타 20건이었다. 허가 외 사용으로 처방된 항감염약물의 62%(59건)는 항생제로, 이 중 penicillin계 항생제가 28건으로 가장 높은 빈도수를 보였다.

Table 2 . Classification of off-label drugs.

ClassificationNo. (%)
Gastrointestinal agents183 (25.3)
Cardiovascular agents111 (15.4)
Anti-Infective agents82 (11.4)
Central nervous system agents75 (10.4)
Antineoplastic agents51 (7.1)
Respiratory agents41 (5.7)
Hematological agents37 (5.1)
Endocrine/metabolic agents32 (4.4)
Vitamins31 (4.3)
Antidotes17 (2.4)
Biologic and immunologic agents16 (2.2)
Eye, ear, nose and throat preparations14 (1.9)
Genitourinary agents10 (1.4)
Others22 (3.0)
Total722 (100.0)


국내 허가 외 다빈도 사용 약물 중 H2 수용체 길항제인 Famotidine, 간장보호제인 Ursodeoxy-choilc acid, 프로톤펌프 저해제인 Pantoprazole, Penicillin 계 항생제인 Piperacillin/ta-zobactam, Fentanyl 등은 NeoFax®와 Up-ToDate®에 소아 연령에 따른 용량 정보가 제시되어 있었다.

고찰

이번 연구는 단일 대학병원 소아청소년 입원환자의 허가 외 약물 사용현황을 분석한 것으로, 허가 외 약물 사용은 미숙아, 신생아, 영아의 어린 연령에서 가장 높게 나타났으며, 허가 내 그룹과 비교할 때 허가 외 그룹에서 환자별로 사용된 의약품의 종류가 유의하게 많았다. 허가 외 처방의 약효 분류별로는 소화기계 약물, 심혈관계 약물, 항감염 약물 순으로 가장 많은 빈도를 보였다. 국내에서 소아의 각 연령에 대해 허가 받지 못한 의약품의 상당수는 소아 임상진료에서 국제적 약품 정보원으로 주로 사용되는 NeoFax®와 UpToDate®에서 제시된 소아 연령에 따른 권장 용량 정보에 따라 사용되고 있었다.

소아청소년 환자에서 허가 외 약물의 다빈도 사용은 널리 알려져 있다. Samir 등은 미국 내 소아청소년 입원환자 중 78.7%가 1가지 이상의 허가 외 약물을 처방 받았다고 보고하였고,8) Bae 등은 국내 신생아중환자실에 입원한 환자의 99.1%에서 허가 외 약물이 사용되었다고 보고하였다.6) 이번 연구에서도 소아청소년 입원환자의 80.1%에서 허가 외 약물 사용이 확인되어 국내외 소아청소년 입원환자에서의 허가외 약물 사용이 매우 높은 비율로 발생하고 있음을 알수 있었다.

그러나 기존의 소아청소년에서의 허가 외 약물 사용 현황 연구들을 살펴 보면 그 발생률은 3.2%에서 95%까지 매우 다양하게 나타났다.9) 이는 대상 환자의 연령 분포, 입원 여부, 질환 및 중증도 등에 따라 허가 외 약물사용의 빈도가 크게 다르게 나타났을 것이라 생각된다. 실제로 이번 연구에서 연령별 허가 외 약물 사용을 살펴보면, 미숙아와 신생아에서 허가 외 약물을 사용한 환자 비율이 각각 100%와 92.3%로 학령기 아동과 청소년의 68.8%와 78.6% 보다 유의하게 높게 나타났다. 질환군별로는 허가 외 그룹이 소아암, 미숙아질환, 심장외과질환 등의 비교적 중증도가 높은 환자 군이 많았다.

또한 본 연구에서 허가 외 그룹에서 4가지 이상의 약물을 처방 받은 대상 환자가 72.5%인 반면에, 허가 내 그룹은 3개 이하의 약물을 처방 받은 환자가 86%로 허가 외 그룹에서 다약제의 환자 비율이 높게 나타났다. Divya 등은 소아청소년 외래환자를 대상으로 한 연구에서 허가 외 약물을 사용한 환자군에서 3가지 이상의 다약제 사용비율이 더 높았다고 보고하여 저자들과 유사한 결과를 보여 주었다.10) 다약제를 사용 중인 소아청소년환자에서 허가 외 약물사용 가능성이 높다는 사실은 비교적 효과와 안전성의 정보가 부족한 허가 외 약물 사용으로 인한 이차적인 약물 상호작용의 문제가 추가로 발생 할 수 있다는 점을 시사한다. 이러한 부분을 고려하여 다약제 투여 중 허가 외 약물을 사용하는 소아청소년 환자의 주의 깊은 모니터링이 필요할 것이다.

본 연구에서 허가 외 사용으로 가장 높은 빈도를 보인 소화기계 약물 중에는 Famotidine, Panto-prazole, Esomeprazole이 다수를 차지하였고, 가장 다빈도로 사용된 Famotidine은 소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으나 소아에서 승인된 H2수용체 길항제가 없어 적절한 대체 약물이 없는 상황이다. Pantoprazole 역시 소아에서 안전성이 확립되어 있지 않은 약물로, 경구 제형의 경우 12세 이상의 소아부터, 주사 제형의 경우 1세 이상의 소아부터 승인 된 Esomeprazole로 처방 변경이 추천된다. 항감염 약물 중 다빈도인 Piperacillin/tazobac-tam은 소아에서 호중구감소증 환자의 발열 및 감염증과 복막염, 농양 등의 합병증이 동반된 충수염에 적응증이 제한되어 있어 임상에서 이 외의 감염증에 사용시 허가 외 사용에 해당된다. Levofloxacin의 경우 동물 실험 시 관절병증, 뼈연골증이 유발하여 18세 이하 소아에서 허가되지 않았으나 감염 원인균에 따라 소아에서 감염 치료를 위해 사용이 불가피할 경우가 종종 있다.

연구 기간 중 사용된 의약품 380품목 중 미숙아와 신생아에서 허가된 의약품은 각각 28품목과 38품목 뿐 이었고, 의약품 전체의 33.9%인 129품목은 소아 전 연령대에서 허가 받지 못하였다. 그러나 Ne-oFax®와 UpToDate®에서 소아 연령에 따른 권장 용량 정보가 제시된 성분은 미숙아에서 67성분, 신생아에서 121성분으로 보다 많았으며 소아 전 연령대에 대한 용량 정보가 없는 것은 33성분 뿐 이었다. NeoFax®와 UpToDate®에 권장 용량 정보가 제시된 모든 약물의 효능과 안전성이 입증되었다고 할 수는 없으나 임상에서 오랫동안 다수의 소아청소년 환자를 대상으로 효과적이고 안전하게 사용되어 온 의약품들 중 미허가 상태인 의약품들도 있다. Fenta-nyl를 국내외의 대다수의 신생아 진료지침에서 신생아의 진정 약물로 추천되고 있으나 2세 이상 소아에 허가된 약물로 신생아에게 사용시 허가 외 사용으로 분류된다.11),12) 현재 신생아에서 허가된 마약류 진정제는 없으며, 신생아에서 임상적 경험이나 효과와 안전성에 대한 자료의 측면에서 fentanyl를 대체할 만한 마약류 진정 약물도 없는 상황이다. 이번 연구에서 허가 외 처방의 79.8%가 NeoFax®와 UpToDate®의 소아청소년 권장 용량 범위 내에서 사용되고 있었고, 소아청소년의 임상 진료에서 허가 외 약물 사용의 상당수는 NeoFax®와 UpToDate® 등의 약물 정보원의 소아청소년 권장 용량에 따라 사용되고 있음을 확인하였다.

본 연구는 단일기관의 소아청소년 입원환자의 처방분석으로, 비교적 짧은 연구 기간의 제한된 처방에 대해 분석했다는 점에서 한계가 있지만 연구 결과에서 알 수 있듯이 미숙아에서 청소년에 이르는 다양한 연령층의 소아청소년 입원환자가 골고루 포함되어 있다는 점과 다양한 질환의 중증도가 높은 환자군이 다수 포함되어 있어 임상진료에서 소아청소년에게 사용되는 대다수의 약물 처방이 포함되어 있을 것이라 생각된다.

소아청소년 환자의 약물 치료에서 그 유효성과 안전성이 확인되지 않은 허가 외 약물 사용은 국내외 임상 진료 현장에서 지속적으로 제기되고 있는 문제점이다. 보다 적절한 대체약이 없는 상황에서 환자의 치료를 위해 허가 외 약물 사용이 불가피한 경우가 많지만 치료 실패나 예상치 못한 약물유해반응의 위험성이 존재한다. 미국소아과학회(American Academy of Pediatrics)는 소아청소년의 이러한 약물 사용의 특성을 고려해 약물 처방 시 약사에게 자문을 받도록 하고 회진에 임상 약사를 참여시키도록 권고 하고 있다.13) 허가 외 약물 사용시 소아약료 전문약사는 소아의 연령에 따른 약동학적 변화와 각 약물의 특성을 이해하고 보다 적절한 약물의 선택과 용량 용법을 추천해야 하며 이후 그 효과와 약물유해반응의 주의 깊은 모니터링을 담당해야 한다.

Song 등은 국내 소아에서 다빈도로 사용되는 약물 중 미국 식품 의약국(Food and Drug Adminis-tration)에서 소아에 허가되었으나 국내에서 소아에 허가되지 않은 약물이 22.3%라고 보고 하였다.14) 소아청소년 환자의 임상 진료에서 보다 안전한 약물 사용을 위해서 소아에 대한 허가 약물의 범위를 지속적으로 넓히고 기존의 허가사항을 수정 보완하는 것은 중요하다. 또한 허가 외 처방으로 인한 약물유해반응에 대한 지속적인 역학조사를 통해 국내 실정에 맞는 자료를 구축하고 소아 환자의 임상환경에서 적용가능 한 허가 외 처방에 대한 공인된 가이드라인 제정이 필요할 것으로 생각한다.

결론

소아청소년 환자에서 허가 외 약물 사용 빈도는 매우 높고, 특히 미숙아와 신생아 등의 어린 연령일수록 높게 나타났다. 소아청소년 환자의 보다 안전하고 효과적인 허가 외 약물요법을 위해서는 소아청소년의 약동학적 특성을 바탕으로, 다양한 문헌고찰을 통한 약물요법 정보제공 및 주의 깊은 약물유해반응 모니터링에 이르는 전문적인 소아약료서비스의 제공이 필요하다. 또한 국내 임상 진료에 참고하도록 허가 외 처방으로 인한 약물유해반응에 대한 국내 자료를 구축하고 소아청소년 환자의 임상환경에서 적용가능 한 허가 외 처방에 대한 공인된 가이드라인 제정이 필요할 것으로 사료된다.

References
  1. Gregory LK, Susan MA, Sarah WA et al. Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003; 349(12):1157-67.
    Pubmed CrossRef
  2. Cho SJ. Current Status and Importance of Clinical Research Involving Neonates. J Korean Soc Neonatol. 2008;15(2):113-8.
  3. Joana M, António TR, Fátima R et al. Use of off-label and unlicenced drugs in hospitalised paediatric patients: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(1):1-13.
    Pubmed CrossRef
  4. Laura C, Ada Z, Vassilios F. Unlicensed and off-label uses of drugs in paediatrics: a review of the literature. Fundam Clin Pharmacol. 2003;17(1):125-31.
    Pubmed CrossRef
  5. Blumer JL. Off-label uses of drugs in children. Pediatrics. 1999;104:598-602.
  6. Bae HJ, Shin YJ, Lim JM et al. Off-label drug use in neonatal intensive care unit : a tertiary center experience. J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2019;36(3): 325-34.
    CrossRef
  7. Angela SC, Pamela DR, Lynn S et al. Patterns of off-Label prescribing in the pediatric intensive care unit and prioritizing future research. J Pediatr Pharmacol Ther. 2015;20(3):186-96.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  8. Samir S, Matthew H, Denise MG et al. Off-label drug use in hospitalized children. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161(3):282-90.
    Pubmed CrossRef
  9. Christine H, Connor M, Julie L et al. Off-label medication use in children, more common than we think : a systematic review of the literature. J Okla State Med Assoc. 2018;111(8):776-83.
  10. Divya H, Matthew T, Pooja K et al. Trends in off-label drug use in ambulatory settings: 2006-2015. Pediatrics. 2019;144(4):e20190896
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. 피수영, 남궁란, 김병일 외. 신생아 진료지침. 제 3판. 서울: 대한신생아학회. 2014:487.
  12. Hansen AR, Eichenwald EC, Stark AR et al. Cloherty and Stark’s manual of neonatal care. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer. 2016:471.
  13. Gorman RL, Bates BA, Benitz WE et al. Prevention of medication errors in the pediatric inpatient setting. Pediatrics. 1998;102(2):428-30.
    CrossRef
  14. Song YK, Han NY, Gilbert JB et al. International coherence of pediatric drug labeling for drug safety: comparison of approved labels in Korea and the United States. Clinical pharmacology & Therapeutics. 2020;107(3):530-40.
    Pubmed KoreaMed CrossRef


August 2021, 38 (3)