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코로나19 치료제의 현황 및 유효성, 안전성
J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021;38:377-391
Published online August 31, 2021
© 2021 Korean Society of Health-System Pharmacists

이가현

서울아산병원 약제팀
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
1. 코로나19 치료제 현황

신종 코로나바이러스 감염증(Coronavirus dis-ease-2019, 이하 코로나19)은 SARS-CoV-2 (Coronaviridae에 속하는 RNA 바이러스) 감염에 의한 호흡기 증후군으로 2020년 전세계적으로 확산되면서 2021년 7월 기준 전체 국가에서 총 1억 9천만 명이 감염되고, 그 중 4천만 명이 사망에 이르렀다.1)

인구집단연령, 감염 상태 및 기타요인들에 의해 국가별 코로나19의 치명률은 다르게 나타나고 있으며, 임상 증상 또한 무증상에서 경증, 중등증, 중증으로 다양하게 나타나 중등도에 따른 코로나19 진료 지침이 국내 및 국외에서 마련되고 있다.

코로나19 발병 초기, 대한감염학회를 비롯한 국내학회에서는 코로나19 전문가 권고안2)을 통해 코로나19 치료제로서 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS) 치료제로 사용되었던 HIV protease inhibitor lopinavir/ritona-vir, 생체 외 실험에서 바이러스를 억제한다고 보고된 항말라리아제 chloroquine (hydroxychloro-quine) 사용에 대해 제시한 바 있으나, 이후 추가적으로 수행된 연구들에 의해 현재는 가이드라인에서 권고되지 않는다.

현재 미국국립보건원3), 세계보건기구4), 미국감염학회5), 대한감염학회 가이드라인6)에서 높은 수준으로 권고를 보류하는 약제를 제외하고, 다양한 근거수준으로 권고되는 약제에는 항바이러스제 remde-sivir, 전신 스테로이드, IL-6 inhibitor tocili-zumab, JAK inhibitor baricitinib 등이 있다(Table 1). 가이드라인마다 적용 대상 및 근거 수준은 조금씩 다르며, 새로운 대규모 임상시험 결과들이 발표됨에 따라 추천되는 치료제의 종류, 권고 강도는 달라질 수 있으나, 현 시점에서 권고 수준이 높은 약물을 중심으로, 코로나19에 대한 효과 및 안전성에 대해 알아보고자 한다.

Table 1 . 코로나19 가이드라인 권고사항.

Institute (Last updated)Recommendation
WHO*(March, 2021)①Hospitalized patients with COVID-19 infection, regardless of disease severity
-Remdesivir: We suggest against administering remdesivir in addition to usual care
②For patients with severe or critical COVID-19-infection
-Systemic corticosteroids: We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids
NIH (June, 2021)①Not hospitalized, mild to moderate COVID-19
-Bamlanivimab + Etesevimab (AIIa)
-Casirivimab + Imdevimab (AIIa)
②Hospitalized and requires supplemental oxygen
-Remdesivir (e.g., for patients who require minimal supplemental oxygen) (BIIa)
-Dexamethasone + Remdesivir (e.g., for patients who require increasing amounts of supplement oxygen) (BII)
-Dexamethasone (when combination therapy with remdesivir cannot be used or is not available) (BI)
-If the rare circumstances when corticosteroids cannot be used, Baricitinib + Remde-sivir can be used (BIIa)
-Baricitinib should not be used without remdesivir
③Hospitalized and requires oxygen delivery through a high-flow device or noninvasive ventilation
-Dexamethasone (AI)
-Dexamethasone + Remdesivir (BIII)
-For patients who were recently hospitalized with rapidly increasing oxygen needs and systemic inflammation: Add either baricitinib (BIIa) or tocilizumab (BIIa) to one of the two options above
④Hospitalized and requires invasive mechanical ventilation or ECMO(extracorporeal membrane oxygenation)
-Dexamethasone (AI)
-For patients who are within 24 hours of admission to the ICU: Dexamethasone + Tocilizumab (BIIa)
ISDA (June, 2021)①Glucocorticoids
-Hospitalized critically ill§ patients with COVID-19: Dexamethasone (Strong recom-mendation, Moderate certainty of evidence)
-Hospitalized patients with severe∥, but non-critical, COVID-19: Dexamethasone.(Conditional, Moderate)
②Interleukin-6 Inhibitors (e.g., tocilizumab)
-Hospitalized adults with progressive severe∥ or critical§ COVID-19 who have elevated markers of systemic inflammation: Tocilizumab in addition to standard of care (i.e., steroids) (Conditional, Low)
③Remdesivir
-Hospitalized patients with severe∥ COVID-19: Remdesivir (Conditional, Moderate)
-In patients on supplemental oxygen but not on mechanical ventilation or ECMO: Treatment with five days of remdesivir rather than 10 days of remdesivir (Condi-tional, Low)
ISDA(June, 2021)④Neutralizing Antibodies
-Ambulatory patients with mild to moderate COVID-19 at high risk for progression to severe disease: Bamlanivimab/etesevimab, casirivimab/imdevimab, or sotrovimab (Conditional, Moderate)
⑤Baricitinib
-Hospitalized adults with severe∥ COVID-19 having elevated inflammatory markers but not on invasive mechanical ventilation: Baricitinib (Conditional, Moderate)
-Hospitalized patients with severe∥ COVID-19 who cannot receive a corticosteroid (which is standard of care) because of a contraindication: Baricitinib with remdesi-vir rather than remdesivir alone (Conditional, Low)
대한감염학회 (March, 2021)①Remdesivir: 산소치료가 필요하지만 인공호흡기 또는 ECMO를 사용하지 않는 코로나19 환자에게 렘데시비르를 사용할 수 있다.(근거수준: 중등도, 권고등급: B)
②Steroids: 코로나19로 인한 중증(severe) 또는 심각(critical) 환자에게 스테로이드 투여를 권고한다 .(중등도, A)
③IL-6 inhibitors (토실리주맙, 살리루맙 등): 코로나19 중증 이상 환자에게 인터루킨-6 (Interleu-kin-6, IL-6) 억제제는 임상시험 범위 내에서 사용할 수 있다.(중등도, B)

*WHO (World Health Organization) 세계보건기구, NIH(National Institutes of Health) 미국 국립 보건원, IDSA(Infectious Diseases Society of America) 미국 감염학회, § critical illness: patients on mechanical ventilation and ECMO, Critical illness includes end organ dysfunction as is seen in sepsis/septic shock. In COVID-19, the most commonly reported form of end organ dysfunction is ARDS, ∥severe: patients with SpO2 ≤94% on room air, including patients on supplemental oxygen.


2. 코로나19 치료제의 특징 및 유효성

1) 스테로이드

스테로이드는 광범위한 전신 면역 및 염증 억제 등의 치료에 쓰이는 약물로, 과도한 면역반응에 의한 급성호흡곤란증후군의 발생 및 급성 염증성 폐 손상을 감소시키기 위한 목적으로 사용될 수 있다.7)

범 유행성, 계절성 인플루엔자, 2002년 SARS, 2012년 MERS와 같은 중증 바이러스 폐렴에서도 숙주의 면역반응이 장기부전(organ failure)의 병태 생리에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 바 있으며, 중증 코로나19에서는 CRP, ferritin, inter-leukin-1(IL-1), IL-6 등이 증가되어 있는 환자에서 염증성 장기부전이 발생하는 것으로 나타났다.8) 따라서, 과도한 염증반응 및 면역 조절 이상에 의해 발생되는 중증 코로나19의 염증반응 억제에 대한 효과를 기대하며 다양한 스테로이드 종류, 용량, 투여 기간으로 임상 연구가 진행되었다.9)

다기관, 무작위 배정, open-label로 진행된 RE-COVERY (Randomized evaluation of COV-ID-19 therapy)연구는 일반적인 치료와 dexa-methasone 6 mg (경구 또는 정맥주사)를 10일간 투약한 군을 비교하였는데, 대조군에 비해 28일 이내 사망률을 감소시켰으며(age-adjusted rate ratio, 0.83; 95% confidence interval[CI], 0.75-0.93; P<0.001), 특히 산소 치료를 받거나, 침습적 기계 환기(invasive mechanical venti-lation)를 받은 환자에서 사망률 감소가 유의하게 나타났다.8)

이 외에도 여러 RCT, 관찰연구, 메타분석을 바탕으로 WHO, IDSA, NIH 가이드라인에서는 중증 코로나19 환자에게 전신 스테로이드 사용을 추천하고 있으며, 심각하지 않은 코로나19 환자에 대해서는 스테로이드 사용을 제안하지 않는다. 대한감염학회에서도 이를 바탕으로 중증, 심각한 코로나19 환자에게 높은 근거수준으로 스테로이드 투여를 권고하고 있어, 현재 국내에서는 입원한 중증 코로나19 환자를 대상으로 전신 스테로이드가 사용되고 있다.

2) Tocilizumab (IL-6 inhibitor)

코로나19에서 발생하는 급성호흡곤란증후군은 숙주의 면역반응과 면역체계의 조절이상에서 비롯되는 것으로, ‘사이토카인 방출 증후군(cytokine re-lease syndrome)’, ‘사이토카인 폭풍(cytokine storm)’이 전신적 염증반응과 다장기부전을 초래하는 합병증 기전으로 언급되고 있다(Fig. 1A).10) To-cilizumab은 B cell, T helper cell의 분화 인자로, 전염증성(proinflammatory) 매개체인 IL-6의 수용체를 저해하여 연쇄적으로 발생하는 사이토카인 폭풍을 억제한다. 1990년대에 림프세포증식질환에 속하는 ‘특발다중심 Castleman 병’ 치료제로 처음 개발된 tocilizumab은 인간 immunoglobulin G1 (IgG1) 단클론항체 제제로 현재 국내에서는 한 가지 이상의 항류마티스제제(Disease-Modifying anti Rheumatic Drugs, DMARDs)에 불내성인 성인 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염에 적응증을 지니고 있다.11)

Figure 1. 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 모식도10)

코로나19 치료 효과에 대한 일반적 치료와 tocili-zumab를 비교한 무작위 배정, open-label 연구에서 tocilizumab은 전신 스테로이드와 병용했을 때, 저산소증(hypoxia), 전신성 염증반응이 동반된 입원환자를 대상으로 28일 모든 원인에 의한 사망률(all-cause mortality)(rate ratio 0.85; 95% CI 0.76–0.95; p=0.0028) 및 28일 이내 퇴원율을 감소시키는 것으로 나타났다(57% vs 50%; rate ratio 1.22; 1.12–1.33; p<0.0001).12) 비록 open-label setting, 상대적으로 적은 환자 수, tocilizumab으로 인한 이차 감염 및 부작용 평가가 부재하였다는 점 등 연구의 한계점은 있었으나, 다른 무작위 배정 연구 및 코호트 연구 결과들을 바탕으로 국내 가이드라인에서도 중증 이상의 코로나19 환자에게 tocilizumab은 ‘중등도’의 수준으로 권고된다. 단 ‘임상시험 범위 내 사용’으로 급여대상에서는 제외되었기 때문에 의료기관에 따라 인정 비급여 적용 시, 개인이 약가를 부담하여 사용할 수 있다.

Table 2 . 코로나19 치료제의 특징.

SteroidsTocilizumabBaricitinibRemdesivirNeutralizing Antibodies*
작용기전항염증작용으로 ARDS† 치료IL-6 inhibitor; 사이토카인 억제, 항염증작용으로 ARDS 치료Janus kinase inhibitor; IL-2, IL-6 사이토카인의 세포 내 신호전달 억제RNA 중합효소에 결합하여 RNA 전사 조기종료, 바이러스 복제를 억제바이러스 입자 표면에 부착하여 바이러스 증식 억제
면역조절제면역조절제면역조절제바이러스 증식 억제바이러스 증식 억제
적용대상Room air에서 SpO2≤94%, 또는 보조적 산소치료를 필요로 하는 중증환자, 기계환기 또는 ECMO 적용이 필요한 환자전신적 염증반응이 나타나는, 빠르게 진행하는 중증 입원 환자스테로이드를 사용할 수 없는 중증 입원환자Room air에서 SpO2≤94%, 또는 보조적 산소치료를 필요로 하는 중증 환자, 기계환기 또는 ECMO 적용이 필요한 환자경증 및 중등증 환자
성인/소아성인/2세 이상 소아성인/2세 이상 소아성인/12세 이상 소아, 12세 미만 소아 (임상적 유익성이 위해성을 상회하는 경우, 임상시험 기준에 따라 투여)성인/12세 이상, 40kg 이상 소아
단독투여 여부OX (Steroids 병용)X (Remdesivir 병용)OO
국내 사용 여부OOOOX
용량/용법(성인 기준)Dexamethasone IV/PO 6 mg (등가의 스테로이드로 변경가능) 1일 1회 (투여기간: 최대 10일, 10일 이내 퇴원 시, 퇴원 시까지 투약)Tocilizumab IV 8 mg/kg (체중≥30 kg) 또는 12 mg/kg (체중<30 kg) 1일 1회 단회 투약 (최대 용량: 800 mg/dose)Baricitinib PO 4 mg 1일 1회 (투여기간: 14일, 14일 이내 퇴원 시, 퇴원 시까지 투약)Remdesivir IV 200 mg (첫째 날, 부하용량), 이후 100 mg 1일 1회 (둘째 날부터, 유지용량) (투여기간: 5일, 임상적 호전양상 없거나 기계환기 또는 ECMO 적용 시, 총 10일까지 투약)1) Casirivimab 600 mg+Imdevimab 600 mg IV (선호)/SC 1일 1회 단회 투약
2) Bamlanivimab 700 mg+Etesevimab 1.4 g IV 1일 1회 단회 투약
3) Sotrovimab 500 mg IV 1일 1회 단회 투약
제조/수입사-Genentech/제이더블유중외Eli Lilly/한국릴리Gilead Sciences/길리어드사이언스 코리아1) Regeneron Pharmaceuticals
2) Eli Lilly
3) GSK
급여 여부급여허가초과 인정비급여 (기관별)급여‡비급여(무상공급)-
보관방법밀봉용기, 실온보관(1∼30℃)밀봉용기, 냉장보관(2~8℃)기밀용기, 실온보관(1~30℃)정맥주사용 용액: 밀봉용기, 냉장보관(2~8℃) 정맥주사용 동결건조 분말: 밀봉용기, 실온보관(1~30℃)밀봉용기, 냉장보관(2~8℃)


3) Baricitinib (JAK1, 2 inhibitor)

코로나19의 병태생리 기전에서 증가된 염증성 사이토카인, 케모카인 중 일부는 세포 내에서 Janus ki-nases (JAKs)에 의해 JAK-STAT (Janus ki-nase-Signal Transducer and Activator of Transcription) 신호체계를 활성화시키고 면역조절, 림포구의 증식 및 분화, 산화 스트레스 등에 관여한다.14) JAK inhibitor 중 baricitinib은 하나 이상의 DMARDs에 내약성이 없는 성인의 중등증 또는 중증 활동성 류마티스 관절염과 아토피 피부염 치료에 국내 적응증을 지니고 있다.15)

Tocilizumab과 마찬가지로 면역조절제로서 ba-ricitinib의 COVID-19에 대한 효과를 평가하기 위해 임상시험들이 진행되었으며, 한 이중 맹검 무작위 배정 대조군 연구에서 remdesivir (10일 이하)와 baricitinib (14일 이하)을 병용했을 때, remdesivir 단일 군에 비해 치료기간을 감소시켰다(rate ratio for recovery, 1.16; 95% CI, 1.01-1.32; P=0.03).16) 특히 고유량 산소(high flow oxygen) 치료를 받거나 침습적 기계 환기를 받지 않는 환자에서 유의한 치료기간 감소를 보였기 때문에 NIH, IDSA 가이드라인에서는 baricitinib을 기계 환기를 받지 않는 중증 코로나19 입원환자에서 스테로이드를 적용할 수 없는 경우에 제한적으로 remdesivir와 병용하는 것을 낮은 권고수준으로 제안하고 있다.

국내에서는 이를 바탕으로 코로나19 환자에서 스테로이드제를 투여할 수 없는 경우 대안으로 remde-sivir와 병용하여 baricitinib 경구제를 투여할 때, baricitinib의 급여를 인정하고 있다.17)

4) Remdesivir

Remdesivir는 광범위 항바이러스 뉴클레오타이드(nucleotide), 아데노신(adenosine)의 유사체로서 RNA 가닥에 결합하여 추가 뉴클레오타이드가 첨가되는 것을 저해한다. 즉, RNA-의존성 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase) 작용을 억제함으로써 바이러스 RNA 전사를 막는 항바이러스제로, 기존의 에볼라 바이러스 치료제로 개발되었던 약물이다(Fig. 1B).13)

Figure 2. Remdesivir 작용기전13)

Remdesivir는 하기도 감염의 증거가 있는 입원 코로나19 환자를 대상으로 시행한 이중 맹검, 무작위 배정, 위약-대조군 연구에서 200 mg 1일, 이후 100 mg 최대 9일간 투여를 통해 대조군 15일에 비해 빠른 회복(median 10일, 95% CI 9-11일)(rate ratio for recovery, 1.29; 95% CI, 1.12-1.49; P<0.001, by a log-rank test)을 보였으며, 대조군 대비 15일, 29일 사망률도 낮게 나타났으나, 통계적으로 유의한 감소를 보이지는 못하였다.18) 다른 연구들과 종합하였을 때, 환자의 중증도에 따라 모든 환자에서 사망률을 감소시킬 가능성은 낮지만 일부 중증의 환자에서 임상 회복까지 걸리는 시간을 단축시킬 가능성이 높은 것으로 인정되었고, 중증 이상반응 또한 대조군과 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다.

이러한 연구 결과들로, WHO를 제외한 NIH, IDSA, 대한감염학회에서는 모두 중등도 이상의 수준으로 산소 치료가 필요한 입원 환자를 대상으로 remdesivir의 사용을 권고하고 있다. NIH에서는 산소치료가 요구되지만 고유량 산소, 비침습적/침습적 인공호흡기, ECMO가 요구되지 않는 입원 환자에 한하여 10일보다는 5일간 remdesivir 치료를 권고하였다. 현재는 5일간 치료를 통해 임상적 호전이 없거나, 침습적 인공호흡기 또는 ECMO 치료가필요한 환자에서 10일까지 연장하여, 총 10일 이내투여 기간을 인정하고 있으며, 국내에서도 무상공급을 통해 의료기관에서 중증 환자들을 대상으로 활발하게 사용되고 있다.

5) Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제

Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제는 재조합 인간 IgG1κ 또는 IgGλ 단클론 항체의 단일 또는 칵테일(cock-tail) 제제로 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되었던 회복기 혈장 B cell에서 추출한 항체를 기반으로 만들어진 CoV2 특이적인 항체 치료제이다. 중화 항체(neutralizing antibody)로도 명명된다. 항바이러스 중화 항체를 보유하고 있어, 코로나19 치료제로서 초기에 시도되었던 회복기 혈장(convalescent plasma) 주입은 임상 시험 결과, 안전하게 사용되었으나 질병의 임상적인 호전이나 사망률 감소에 이득이 없는 것으로 확인되어 현재는 가이드라인에서 사용 권고를 보류하고 있는데,6) anti-SARS-CoV-2 단클론 항체는 회복기 혈장이 제제마다 항체의 농도가 일정하지 않고, 표준화된 용량이 정해져 있지 않은 제한점을 개선하였다.19)

코로나19 치료제들 중 가장 최근인 2021년 6월, FDA 긴급 사용 승인을 받은 중화 항체 제제는 세 가지로, casirivimab+imdevimab (RE-GEN-COV), bamlanivimab+etesevimab, sotrovimab이 있다. 중화 항체는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백(S protein) 수용체 부위에 결합하여, SARS-CoV-2 바이러스가 인간의 ACE2 수용체에 부착하는 것을 방해하는 기전을 지니고 있다(Fig. 2).3),31)

Figure 3. Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 작용기전31)

입원을 하지 않은 비교적 경증에서 중등증의, 임상적으로 악화될 위험성이 높은 코로나19 환자 치료에 적응증을 받았으며, 2021년 6월, 유럽연합 집행위원회(European Commission)에서는 면역조절제 baricitinib를 비롯하여 위의 세 가지 약제, 그리고 FDA 승인되기 전이나, 글로벌 임상 3상 결과에서 안전성 및 유효성을 확인한 regdanvimab (Reg-kirona; 렉키로나 주)까지 네 가지 중화 항체 치료제를 ‘유망 코로나19 치료제 5가지’에 선정하였다.20)

REGEN-COV (성분 당 각각 2400 mg, 1200 mg)는 한 가지 이상의 중증 코로나19의 위험인자를 지닌 외래 환자를 대상으로 3상 무작위 대조연구를 진행한 결과, 위약 대비 입원율 또는 모든 원인에 의한 사망률을 통계학적으로 유의하게 감소(71.3% [1.3% vs 4.6%, p<0.0001], 70.4% [1.0% vs 3.2%, p=0.0024], 2400 mg, 1200 mg 군 각각)시키는 것으로 확인되었다.21)

Bamlanivimab+etesevimab 또한 BLAZE-1 임상 2/3상 연구에서 투여 11일째 SARS-CoV-2 log viral load를 유의하게 감소(-0.57 [95% CI, -1.00- -0.14], p=0.01) 시켰으며,22) 3상 연구에서 위약 대비 입원율 또는 모든 원인에 의한 사망률 감소(절대 감소율 5%, 상대 감소율 70%)를 나타냈다.3)

Sotrovimab은 다른 IgG1κ 단클론 항체와 같이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체에 결합하지만, 인간 ACE2 수용체 결합과는 경쟁하지 않으며, 아직 알려지지 않은 방식으로 바이러스가 세포막에 융합하기 전 바이러스의 부착을 막는 작용 기전을 지닌다. 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조군 임상시험 1/2/3상(COMET-ICE) 중간분석 결과, 치료 29일 이내 최소 24시간 이상의 입원 및 사망 건수가 sotrovimab 군에서 6건(1%)로 위약(30건, 6%) 대비 85%(p=0.002) 감소율을 보여,3) 경증-중등증의 12세 이상 소아(40kg 이상) 및 성인의 코로나 19치료에 효과적인 것으로 인정되었다.

위의 세 가지 중화 항체 제제는 현재 FDA 긴급 승인을 받아 미국에서만 사용 가능한 상태로, 경증에서 중등증의 코로나19 환자를 대상으로 SARS-CoV-2 검사 양성(positive) 확인 이후 최대한 빠른 시일 이내, 증상 발현 기준 10일 이내 투약을 추천하고 있다.23)

국내에서 개발된 중화 항체 치료제로서 국내 식품의약품안전처의 임상시험 승인을 받아 허가심사 단계까지 도달한 유일한 치료제인 regdanvimab은 타 항체 제제와 같은 작용 기전을 지니고 있으나, 약물과 바이러스 수용체 결합 부위와의 결합 방향이 다른 특징을 지니고, 수용체 인지와 바이러스의 세포막 융합에 중요한 역할을 하는 스파이크 단백질의 변이를 유발하는 D614 변이를 중화하는 작용을 지닌다.24)

Regdanvimab은 임상 2상 결과, 위약 군에 비해 치료기간을 약 6.4일 단축시키는 것으로 밝혀진 이후 2021년 6월 발표된 글로벌 임상 3상의 결과에서, 고령 및 기저질환이 있는 고위험 환자 군에서 위약 군에 비해 28일째 심각한 질병 진행률을 72% 감소시켰으며, 고위험 환자군에서 임상 증상 호전까지 걸리는 시간 또한 위약 14일에 비해 4.7일로 감소시키는 것으로 나타났다. 안전성 평가 측면에서도 위약 군과 비교하여 부작용 발생 빈도가 유사했으며, 대부분의 부작용은 경증으로 나타났다.25) 임상 시험을 바탕으로 regdanvimab은 경증에서 중등증의 코로나19 환자 중 증상 발생일로부터 7일 이내 산소 치료가 필요하지 않은 환자를 대상으로 적용 가능하며, 국내에서는 2021년 2월, 식품의약품안전처의 조건부 승인을 받아 무상공급을 통해 의료기관에 공급되고 있다.

3. 코로나 치료제의 부작용 및 약물 상호작용

1) 면역조절제

① 스테로이드의 부작용 및 상호작용

중증 코로나19 바이러스 감염에 스테로이드 사용이 권고됨에 따라 dexamethasone 10일간 투약을 시작으로, 스테로이드의 용량을 서서히 감량하는 동안 methylprednisolone, prednisolone 등의 전신 스테로이드에 장기간 노출될 수 있다. 따라서, 스테로이드에 대한 일반적인 부작용에 유의가 필요한데, 대표적인 부작용으로 고혈당증, 고나트륨혈증, 저칼륨혈증, 정신병적 증상 외에도, HBV, HSV, TB 등의 잠복 감염이 재활성화될 가능성이 높아 감염에 대한 주의가 필요하다.3)

또한, 장기간 스테로이드와 같은 면역억제제를 사용하면서, 면역저하자에서 발생하기 쉬운 폐포자충폐렴(pneumocystis pneumonia, PCP), 폐 아스페르길루스증(pulmonary aspergillosis) 등의 침습성 진균 감염도 중증 코로나19 환자의 임상적으로 중요한 합병증으로 인식되고 있다. 그 중에서도 코로나19 관련 폐 아스페르길루스증(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis, CAPA)에 대한 보고가 증가함에 따라 이에 대한 연구들이 진행되었고, 급성호흡곤란증후군을 동반한 중증 환자에 대해 전향적 코호트 연구를 수행한 한 연구에서는 CAPA가 확인된 환자가 진균 감염이 없는 코로나19 환자에 비해 30일 사망률이 더 높은 것(44% vs 19%)으로 확인되었다.26) 격리되어 있는 환경에서 산소요구량이 높은 중증 코로나19 환자에게 시행할 수 있는 침습적, 또는 영상 검사의 접근이 제한되어 있어 침습성 진균 감염의 진단에 어려움은 있지만, 유럽 임상 미생물학회에서는 CAPA의 진단 기준에 대한 의견을 임상 가이드로 제시하며, 이에 대한 추가적인 연구의 필요성을 촉구하고 있다.

스테로이드는 간에서 CYP 효소에 의해 대사되며, 그 중 dexamethasone은 약한 CYP3A4 유도제(inducer)이자 3A4 주요 기질(substrate)에 해당된다. 따라서, 임상적인 중등도는 높지 않지만 CYP3A4 기질에 해당되는 약제와 병용 시, 해당 약제의 혈중 농도를 감소시켜 약효를 떨어트릴 수 있음에 주의하고, 강력한 CYP 저해제(inhibitor)에 의해 스테로이드 효과가 감소할 수 있기 때문에 병용 시 상호작용에 유의하도록 한다.

② IL-6 inhibitor, JAK inhibitor의 부작용감염으로 인한 염증성 사이토카인의 신호전달체계를 저해하는 역할을 하는 면역조절제 역시, 전신 스테로이드와 마찬가지로 이차 감염이 부작용으로 언급된다. NIH 가이드라인에서는 임상시험을 제외하고 baricitinib과 tocilizumab 두 가지 약제를 병용하지 않을 것을 높은 수준으로 권고하는데(AIII), 그 근거로 강력한 면역억제제의 병용으로 인한 추가적인 감염의 우려를 언급하고 있다.3)

Baricitinib은 호흡기/요로 감염(16%), HSV 재활성화 (1%)의 이차 감염 부작용 이외에도 오심, 간 효소수치 상승(≥3x정상상한치)(1-2%)와 같은 부작용이 보고되며 약으로 인한 간독성이 의심되는 경우, 중단할 것을 권고하고 있다. 신기능에 따라 감량이 필요한 약제로, GFR 60 ml/min/1.73 m2 미만, 30 미만에서 각각 감량이 필요하며 GFR 15 ml/min/1.73 m2 미만에서는 투약이 권고되지 않는다.27)

Tocilizumab은 만성질환의 치료에 사용되는 경우, 결핵, 세균성 또는 진균 감염과 같은 중증 감염 및 장 천공과 같은 부작용이 나타날 수 있으며, 이 외에도 용량 의존적인 간효소수치 상승(ALT≤36%, AST≤22%), 콜레스테롤 상승(19-20%), 드물지만 호중구 감소증(3-4%), 혈소판 감소증(1-2%)이 부작용으로 보고된다.28) NIH 가이드라인에서는이러한 부작용과 관련하여 최근 면역조절제를 투약한 이력이 있거나, ALT가 정상상한치의 5배를 초과하는 경우, 절대호중구수<500 cells/μL, 혈소판<50,000 cells/μL인 경우는 tocilizumab 투여를 시작하지 않도록 권고하고 있다.

2) 항바이러스제

① Remdesivir의 부작용 및 상호작용Remdesivir의 부작용으로는 오심(3~7%)과 같은

위장관계 부작용, 간효소수치의 상(ALT: grade 3/4 3%; AST: grade3/4 6%), 프로트롬빈 시간(PT time) 연장(grade3/4 9%) 및 시판 후 중대한 이상반응으로 중증 서맥, 주입관련 부작용/과민반응 등이 보고된다.29) 이러한 부작용들은 투약 전과 시작 이후 면밀히 모니터링이 필요하며, 간효소 수치의 경우, 정상상한치의 5배 이상 증가되어 있는 경우 투약 시작을 권고하지 않으며, 투약 중 ALT가 10배 초과 상승 시, 또는 ALT 상승과 함께 결합 빌리루빈, ALP, INR 상승이 동반되거나 간염의 증상 및 징후를 보이는 경우, 투약을 중단할 것을 권고하고 있다.

Remdesivir 100 mg 동결건조분말은 부형제로 SBECD (sulfobutylether beta-cyclodextrin sodium) 3 g을, 100 mg/20 ml 용액 제형은 SB-ECD 6 g을 포함하는데, 이는 주로 신장을 통해 배설되어 신기능이 감소한 환자에서는 SBECD의 축적으로 인한 신독성, 간독성을 유발할 수 있다. 신기능 eGFR 기준 30 mL/min 미만에서는 데이터 부족으로 remdesivir의 사용을 권고하지 않는다.30)

Remdesivir는 간 대사되며, CYP3A4, CYP 2C8, CYP2D6, OATP1B1, and P-gp의 기질이자, CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3의 약한 저해제로 알려져 있다. 실제 CYP 강력 저해제 또는 유도제 약물과 병용 시, 임상적인 상호작용의 중증도를 평가하여 약물 치료의 중재가 필요하다. 이와 같은 대사경로와는 별개로, 초기 코로나19의 치료제로 주목 받았으나 현재는 권고사항에서 배제된 항말라리아제 chloroquine, hydroxychloroquine은 remdesivir의 항바이러스 활성을 억제할 수 있어서 병용을 추천하지 않는다.3)

3) Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제

① Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제의 부작용및 상호작용

Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제는 부작용으로 아나필락시스, 주입 관련 반응이 보고되며 정해진 주입 속도에 따라 투여하며 발열, 오한, 호흡곤란, 부정맥 등의 주입 관련 반응이 나타날 경우, 투약을 중단하거나 속도를 줄여서 투여할 것을 권고하고 있다.31),32),35)

533명의 환자를 대상으로 한 임상시험에서, Casirivimab+imdevimab (REGEN-COV)를 투여한 환자군 중 한 명은 에피네프린(epinephrine)으로 처치가 필요한 아나필락시스 반응을 보였으며, 최종 승인된 용량(600 mg/600 mg) 보다 고용량의 REGEN-COV (4,000 mg/4,000 mg)을 투여 받았던 4명의 환자는 중증도 2등급의 주입 관련 부작용을 나타내어, 그 중 2명은 영구적으로 약물 투여를 중단하였다.6) 다른 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군 임상 1~3상 연구의 중간보고에서는 275명의 환자를 각각 REGEN-COV 1,200 mg/1,200 mg, 4,000 mg/4,000 mg, 위약으로 나누어 투약했을 때, 중증도 2등급 이상의 주입 관련 부작용, 과민 반응은 두 용량 군 및 위약 군에서 비슷했으며(위약 군 2% [2/93명] vs 두 용량 군에서 이상반응을 보인 환자 수 1% [1/176명]), 그 밖의 이상반응에는 오심(1%), 구토(1%) 등이 있다.33)

Bamlanivimab+etesevimab의 부작용으로는 오심, 어지러움, 발진, 가려움증(2%), 발열(1%) 등이 있다. 임상 3상 BLAZE-1 시험에서는 연구대상자의 1%가 주입 관련 부작용, 발진, 가려움증을 포함한 과민반응을 경험했으며, 모든 이상반응은 해소되었다.34)

Sotrovimab 또한 다른 항체 제제와 마찬가지로 빈도 수는 알려지지 않은 가려움증, 피부 발진, 설사, 아나필락시스, 중증 과민반응을 포함한 과민반응, 어지러움, 오한, 발열, 기관지 연축 및 호흡곤란 등의 중증 주입 관련 부작용이 보고된다.35)

Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제는 알려진 대사, 배설 경로는 없으나, 이화반응 경로를 통해 펩티드, 아미노산 등으로 분해될 것으로 예상되며 CYP 대사효소 또는 신장 배설되는 약제와 상호작용은 밝혀진 바 없다.

이 외에 주의사항으로 SARS-CoV-2 백신 투약은anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제 투약 90일 이후로 연기할 것을 권고하는데, 항체 치료가 백신으로 인한 면역 반응을 방해할 수 있기 때문이다. 만약 SARS-CoV-2 백신을 투약한 이후에 코로나19에 감염된 환자는 anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제로의 치료 여부 또는 치료 시기를 결정하는 데 백신 투약의 영향을 받지 않도록 권고하고 있다.36)

4. Supportive care

1) 항응고요법

코로나19 환자에서 과응고장애(hypercoagulability)는 잘 알려진 합병증 중의 하나로, SARS-CoV-2 바이러스의 직접적인 혈관 내피세포의 손상으로 인한 미세혈관 염증, 혈액응고의 활성화, 피브리노겐(fibrinogen)과 factor VIII의 증가, 혈액의 점도 증가 등의 과응고 상태 및 입원한 중증환자의 부동(immobilization)상태 등이 원인으로 작용하여 폐혈전색전증, 정맥혈전색전증의 위험도가 높아진다.37)

NIH 가이드라인에서는 기존에 갖고 있던 적응증에 대해 항응고제 또는 항혈소판제를 복용 중이었던 환자는 코로나19로 진단된 이후에도 이를 유지할 것을 권고하고 있으며(AIII), 임신을 하지 않은 코로나19로 입원한 환자는 예방적인 항응고요법(저분자량 헤파린, 미분획 헤파린)을 하도록 권고하고 있다(AIII). 임산부 역시 기존에 항응고요법을 유지하던 적응증이 있다면, 이를 유지하도록 하고(AIII), 중증 코로나19로 입원한 임산부는 금기사항이 없는 한, 예방적 항응고요법을 적용하도록 비교적 낮은 수준으로 권고한다(BIII). 단, 퇴원 이후에는 반드시 정맥혈전색전증 예방 요법을 유지할 필요는 없으며, 출혈 위험이 낮고 상대적으로 정맥혈전색전증의 위험은 높은 환자에 대해서는 코로나19에 감염되지 않은 환자에 대한 치료 프로토콜에 따라 예방 요법을 지속할 수 있다(BI).

2) Supplements

가이드라인에서 사용이 권고되는 치료제 외에도, 비타민C, 비타민D, 아연(zinc) 등 다양한 보조요법들을 통한 코로나19 치료에 대한 연구들이 수행되고 있다. 비타민C는 항염증 및 항산화 작용, 여러 신체 반응의 보조인자로 이용되어 감염으로 인한 산화적 스트레스로부터 숙주 세포를 보호하고 면역반응을 보조할 것으로 생각되어 코로나19 치료에 연구되었다. NIH 가이드라인에서는 중증/비중증 환자 대상 연구에서 모두, 결과가 다양하고 결론이 불충분하여 권고 또는 권고 보류를 정할 수 없다고 언급하고 있다.

비타민D는 면역세포에 수용체가 발현되어 있어, 전염증성 사이토카인을 억제하고 항염증성 사이토카인을 촉진시켜 면역체계를 조절하는 역할을 지닌 것으로 알려져 있는데, 비타민C와 마찬가지로 현재까지 나온 연구들을 바탕으로는 코로나19의 예방 및 치료에 대한 효과를 인정할 수 없는 것으로 보고된다.

미량원소 아연은 결핍 시 IL-1, IL-6, TNF-alpha와 같은 전염증성 사이토카인들이 증가하고 항체 생성이 저해되는 것으로 알려져 있다. 생체 외, 세포배양 모델에서는 SARS-CoV-1 바이러스의 복제와 RNA 중합효소의 활성을 억제하는 작용이 밝혀져 코로나19 치료 진행 및 증상 호전에 대한 효과들이 연구되었는데, 모두 유의한 결과를 얻지 못하였다.38) 또, 아연을 장기간 고용량 투약했을 때, 구리(copper)결핍, 이로 인한 가역적인 혈액학적 부작용및 비가역적인 신경학적 부작용을 유발할 수 있는 점,경구용 아연 보충이 다른 다가 양이온(polyvalent cation) 약물의 흡수를 저해할 수 있다는 점 등을 들어, NIH 가이드라인에서는 임상시험 목적을 제외하고, 코로나19 예방 목적의 아연 보충을 권고하지 않으며(BIII), 치료에 대한 근거 또한 불충분하다고 언급하고 있다.

5. 맺음말

현재 코로나19 치료에 사용되는 치료제는 작용 기전에 따라 항바이러스제, 면역조절제로 나눌 수 있으며, 각각 바이러스의 증식 억제와 면역반응에 관여하여 급성호흡곤란증후군으로 인한 폐 손상을 감소시키는 역할을 하고 있다. 가이드라인에서 권고되는 약제들은 대규모 임상시험 결과에 따라 유효성이 입증되어 질병의 중증도, 권고 수준에 따라 코로나19 치료에 사용되고 있으며, 나파모스타트, 제넥신 등 새로운 치료제에 대한 임상시험들도 국내에서 진행 중에 있다. 지금까지 사용 중인 코로나19 치료제의 임상 데이터가 축적됨에 따라 약물의 부작용 및 상호작용의 지속적인 모니터링이 필요하며, 앞으로 발표되는 코로나19 치료제에 대한 유효성, 안전성 결과에도 관심을 갖고 주목해 볼 필요가 있겠다.

문제

1. 2021년 현재 가이드라인에서 권고되는 코로나19 치료제와 거리가 먼 것은?

A) Baricitinib B) Dexamethasone

C) Lopinavir/ritonavir D) Tocilizumab E) Remdesivir

2. 다음 코로나19 치료제 중 작용기전이 크게 다른 것은?

A) Regdanvimab B) Casirivimab/Imdevimab

C) Bamlanivimab/Etesevimab D) Tocilizumab E) Sotrovimab

3. 코로나19 치료제에 대한 설명 중 옳지 않은 것을 고르시오.

A) NIH 가이드라인에서는 비교적 경증의 산소요구량이 높지 않은 코로나19 환자에서 스테로이드 사용을 권고한다.

B) 대한감염학회 가이드라인에 따르면 중증 코로나19 환자에서 IL-6 inhibitor는 임상시험 범위 내에서 사용할 수 있다.

C) Remdesivir는 5일간의 치료를 통해 임상적 호전이 없거나, 침습적 인공호흡기 또는 ECMO 치료가 필요한 환자에서 10일까지 연장하여 투약할 수 있다.

D) 국내에서는 코로나19 환자에서 스테로이드를 투여할 수 없는 경우 대안으로 remdesivir와 병용하여 baricitinib 경구제를 투여할 때, baricitinib의 급여가 인정된다.

E) Anti-SARS-CoV-2 단클론 항체 제제는 바이러스가 인간의 ACE2 수용체에 부착하는 것을 방해하는 기전을 지니며, 2021년 6월 FDA 긴급 사용 승인을 받았다.

4. 항바이러스제 remdesivir(렘데시비르)에 대한 설명 중 옳지 않은 것은?

A) IDSA 가이드라인에서는 보조적 산소 치료를 필요로 하는 중증 코로나19환자에서 렘데시비르의 사용을

권고한다.

B) 렘데시비르는 아데노신의 유사체로 RNA-의존성 RNA 중합효소 작용을 억제하여 바이러스 RNA 전사를 막는 기전을 지닌다.

C) 렘데시비르의 부작용으로는 오심, 간 효소수치의 상승, 프로트롬빈 시간 연장 등이 보고된다.

D) 렘데시비르는 간 대사를 받는 약물로 CYP enzyme의 기질이자 약한 저해제이며, 신 기능과는 무관하게 투여 가능하다.

E) Hydroxychloroquine은 렘데시비르의 항바이러스 활성을 억제할 수 있어서 병용을 추천하지 않는다.

5. 코로나19 치료의 보조 요법에 대한 설명 중 옳은 것은?

A) 중증 코로나19로 입원한 임산부는 예방적 항응고요법을 적용하지 않도록 권고한다.

B) 미량원소 아연(zinc)는 결핍 시, 전염증성 사이토카인이 증가하고 항체 생성을 저해할 수 있으나 과량 투여 시 나타나는 특이적인 부작용은 없다.

C) 코로나19 환자에서는 과응고장애로 인해 폐혈전색전증, 정맥혈전색전증의 위험도가 높아진다.

D) 비타민D는 면역체계를 조절하는 역할을 지니고 있어, 코로나19 치료기간 감소에 유의한 효능이 입증되었다.

E) 코로나19 입원환자에서 유지하는 예방적 항응고요법은 퇴원 이후에도 반드시 일정기간동안 유지해야 한다.

【제38권 2호 정답】

1. A) 2. A) 3. B) 4. B) 5. C)

References
  1. COVID-19>occurrence trend>overseas occurrence status [Internet].
    Available from: ncov.mohw.go.kr
  2. The Korean society of infectious diseases et al. Expert recommendations on drug treatment for COVID-19 (version 1.1, 2020.02.25)
  3. National Institutes of Health(NIH). Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. [Published Apr 1, 2021]. [Accessed Jun 23, 2021]. [Internet].
  4. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: Living guideline. [Published Mar 31, 2021]
  5. Infectious Diseases Society of America. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. [Updated Jun 25, 2021]. [Internet].
  6. Korean Society of Infectious Diseases-National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency. Clinical guidelines on the treatment of patients with COVID-19. [Published Mar 31, 2021].
  7. The Korean society of critical care medicine, The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Disease. Clinical practice guideline of acute respiratory distress syndrome 2016 [Published Apr 22, 2016]
  8. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384:693-704.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. J van Paassen, J S Vos, E M Hoekstra et al. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes. Crit Care. 2020;24(1):696.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. DC Fajgenbaum, Carl H June. Cytokine storm. N Engl J Med. 2020;383: 2255-73.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. Tocilizumab: Korea pharmaceutical information center [Internet].
    Available from: https://www.health.kr
  12. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397:1637-45.
    CrossRef
  13. I Salahshoori et al. Overview of COVID-19 Disease: Virology, Epidemiology, Prevention Diagnosis, Treatment, and Vaccines. Biologics. 2021;1(1):2-40.
    CrossRef
  14. W Luo et al. Targeting JAK-STAT signaling to control cytokine release syndrome in COVID-19. Trends Pharmacol Sci. 2020;41(8):531-43.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. Baricitinib: Korea pharmaceutical information center [Internet].
    Available from: https://www.health.kr
  16. AC Kalil et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:795-807.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  17. Drugs for MERS-CoV and COVID-19 treatment: Health Insurance Review & Assessment Service [Internet].
    Available from: https://biz.hira.or.kr
  18. JH Beigel et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19-Final Report. N Engl J Med. 2020;383:1813-26.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. AC Hurt and AK Wheatley. Neutralizing Antibody Therapeutics for COVID-19. Viruses. 2021;13:628.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  20. European commission. COVID-19 Therapeutics Strategy: Commission identifies five promising candidate therapeutics. [Internet]. Press release Jun 29, 2021.
  21. DM Weinreich et al. REGEN-COV Antibody Cocktail Clinical Outcomes Study in Covid-19 Outpatients. [Internet]. Posted May 21, 2021.
    CrossRef
  22. RL Gottlieb et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination with Etesevimab on Viral Load in Patients with Mild to Moderate COVID-19 A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-44.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. US Food and Drug Administration (FDA). Fact sheet for healthcare providers emergency use authorization (EUA) of sotrovimab. [Published May 2021].
  24. Marco Tuccori et al. Anti-SARSCoV-2 neutralizing monoclonal antibodies: clinical pipeline. MABS. 2020; 12(1):e1854149.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  25. Celltrion. Celltrion announces results of global phase 3 clinical trial of ‘Regkirona’, an antibody treatment for COVID-19, at a European Conference. [Internet]. Press release 20 July 2021.
  26. P Koehler et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis. 2021;21:e149-62.
    CrossRef
  27. Baricitinib (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jun 23, 2021
  28. Tocilizumab (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jun 23, 2021
  29. Remdesivir (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jun 19, 2021
  30. US Food and Drug Administration (FDA). Fact sheet for health care providers Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury® (remdesivir). [Published Oct 22, 2020]
  31. Casirivimab and imdevimab (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jul 10, 2021
  32. Bamlanivimab and etesevimab (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jul 10, 2021
  33. DM Weinreich et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238-51.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  34. PC Taylor et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nature Reviews Immunology. 2021;21:382-93.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  35. Sotrovimab (Lexi-Drugs Multinational): Lexicomp online [Internet]. Accessed Jul 3, 2021
  36. Centers for Disease Control and Prevention. Interim clinical considerations for use of COVID-19 vaccines currently authorized in the United States. 2021.
  37. Toshiaki Iba et al. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020;48:1358-64.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  38. American Society of Health-System Pharmacists. Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated July 15, 2021. [Internet].


August 2021, 38 (3)