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Health-system Pharmacists

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혈액종양환자에서 종양용해증후군 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용

Use of Prophylactic Drugs according to Risk Classification for TLS in Patients with Hematological Malignancies

이수경, 금민정, 고종희, 손은선†, 유윤미a†

연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국, 연세대학교 약학대학a

Su Kyung Lee, Min Jung Geum, Jong Hee Ko, Eun Sun Son† and Yun Mi Yua†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Korea
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University 85 Songdogwahak-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreaa

Correspondence to:†교신저자 Eun Sun Son Tel:02-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:032-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: December 15, 2022
Revised: January 11, 2023
Accepted: February 2, 2023

Supplementary 1

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2023; 40(1): 59-71

Published February 28, 2023
https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.1.002

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Tumor lysis syndrome (TLS) is a metabolic syndrome caused by the release of intracellular uric acid, potassium, and phosphorus into the blood due to sudden tumor necrosis. If inadequate prophylactic therapy for TLS or treatment is delayed, complication risks may increase. Therefore, it is important to identify patients at high risk of TLS before chemotherapy. In this study, appropriate prophylactic drug use for TLS risk groups was investigated, and its association with TLS occurrence was analyzed.
Methods : From January 2019 to December 2021, electronic medical records of adult hematologic oncology patients aged ≥19 years who were hospitalized for their first chemotherapy for hematological tumors were retrospectively analyzed. Diagnosis, hematological and laboratory values, and administration information of allopurinol and rasburicase were collected. TLS risk was evaluated according to the 2010 TLS management recommendation by Cairo et al. Appropriate prophylactic drug use and the TLS occurrence were analyzed.
Results : Of 561 patients, 366 (65.2%), 159 (28.3%), and 36 (6.4%) were in low-risk, moderate-risk, and high-risk groups, respectively, by TLS risk classification. A total of 138 (24.6%), 420 (74.9%), and three (0.5%) patients received undertreatment, proper treatment, and overtreatment in TLS prophylaxis, respectively. Multiple logistic regression analysis showed that TLS risk was higher in the high-risk group than in the low-risk group (adjusted OR: 17.14, 95% CI: 5.56-52.87). In terms of the adequacy of TLS prophylaxis, the TLS incidence was the highest in those with under-prophylaxis, although the difference was not statistically significant.
Conclusion : Classifying the high-risk group before chemotherapy in hematological malignancies patients is a major predictor of future TLS development. In under-prophylaxis cases, the TLS incidence tended to increase, especially in high-risk groups. Therefore, the decisions of TLS prophylactic drug should be appropriately implemented and monitored before chemotherapy.

Keywords

Tumor lysis syndrome, Hematological malignancies, Prophylaxis decision, TLS risk classification

Body

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종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)은 주로 종양 세포의 성장속도가 빠른 혈액 종양 환자들에서 종양세포의 갑작스러운 괴사로 세포 내 요산, 칼륨, 인이 혈액 중으로 유리되어 발생하는 대사이상 증후군이다.1) 이로 인해 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증 및 저칼슘혈증을 유발하게 되고 신부전, 부정맥 및 발작과 같은 임상적 증상을 동반하는 것이 TLS의 특징이다. 보통 항암치료 동안이나 짧게는 1~5일 사이에 발생한다.2) 이를 적절히 예방 또는 치료하지 않으면 급성신부전, 부정맥, 발작, 급사를 초래할 수 있으므로 TLS에 대한 위험군 식별과 예방이 이와 같은 증후군 관리에서 가장 중요한 단계이다.

TLS는 검사상 수치로만 진단되는 검사상 종양용해증후군(laboratory tumor lysis syndrome, LTLS)과 임상증상을 동반한 임상적 종양용해증후군(clinical tumor lysis syndrome, CTLS)으로 분류된다.3) LTLS는 항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지, 요산 ≥ 8 mg/dL, 칼륨 ≥ 6 mmol/L, 인산 ≥ 4.5 mg/dL 또는 칼슘 ≤ 7 mg/dL 중 두 개 이상을 만족하면 또는 상기 검사결과가 25% 이상 증가(단, 칼슘은 감소)하면 진단된다. CTLS는 LTLS에 한 개 이상의 임상증상(신부전, 부정맥, 발작, 급사)이 동반될 때 진단된다.4)

TLS 발생률에 관해 여러 연구가 있으나, Pau Montesinos의 후향적 연구에서는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 환자 772명 중 130명의 환자(17%)에서 TLS가 관찰되었으며, 그 중 LTLS는 92명(12%)에서 CTLS는 38명(5%)에서 발생하였다. 이 중 32명(25%)은 항암화학요법 시작 전에 존재하였으며 나머지 98명(75%)은 항암화학요법에 의해 발생되었다.5) 이 연구에서 TLS 환자는 사망 및 신부전의 발생 빈도가 높았고, 이는 CTLS에서 더욱 현저했다.3)

항암치료 전에 TLS 발병 위험이 있는 환자를 식별하는 것은 TLS 예방에 있어서 가장 중요하며,6) Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)은 항암치료 초기에 TLS 위험군 계층화를 가능하게 하였다. TLS 위험군은 진단명 또는 검사상 수치에 따라 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 분류되며 저위험군은 TLS 발생률이 1% 미만, 중등도위험군은 1~5%, 고위험군은 5% 초과에 해당한다.

TLS 예방 요법은 핵산이 대사되면서 발생하는 고요산혈증의 초기 관리에 집중되고 있으며 저위험군에서는 Hydration (3 L/m2/d) ± Allopurinol (100–300 mg/d, po, q8h), 중등도위험군에서는 Hydration + Allopurinol, 고위험군에서는 Hydration + Rasburicase (0.1–0.2 mg/kg/dose) 투여가 권장된다. Hydration의 목적은 신장 관류를 증가시켜 요산 및 인산칼슘의 요세관 침전을 최소화하는 것이다.3) Allopurinol은 저위험군 및 중등도위험군 환자의 예방에 권장되며 rasburicase는 TLS와 관련된 고요산혈증 치료제 및 고위험군 환자의 예방으로 권장되는 약물이다.8) Allopurinol은 xanthine oxidase를 억제하여 xanthine과 hypoxanthine이 요산으로 변환되는 것을 방지한다. 요산 자체를 제거하는 것은 아니므로 요산 감소 효과가 나타나는 데에 며칠이 걸릴 수 있으며,9) 부작용으로는 과민반응 및 요산보다 용해도가 낮은 xanthine이 축적되어 요로폐쇄가 발생할 수도 있다. Allopurinol과 달리 rasburicase는 사람에게는존재하지 않는 요산 산화효소로, 요산을 용해도가5-10배 강한 allantoin으로 전환한다.10) 따라서raburicase는 고요산혈증의 예방 및 치료에 allopurinol보다 효과적이다.11)

TLS에 의한 대부분의 합병증은 조기에 발견하면 쉽게 관리할 수 있으나, TLS 예방 요법이 부적절하거나 지연되는 경우 급성신부전과 같은 합병증 발생 위험이 증가할 뿐만 아니라, 추가적인 입원기간 연장 및의료비 지출을 초래할 수 있다.12) 따라서 항암화학요법 시행 전에 TLS 발생 가능성이 높은 환자를 식별하고 예방 요법을 적시에 시작하는 것은 TLS 관리에 있어서 중요한 부분이다. 이에 본 연구에서는 TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 조사하여 TLS 발생과의 연관성을 분석하고자 하였다.

연구방법

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1.연구 대상

1)선정기준

본 연구는 2019년 1월부터 2021년 12월까지 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다. 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치, allopurinol 및 rasburicase 투약 정보를 수집하여, 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 평가하였고, 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생 여부를 확인하였다.

2) 제외기준

항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비한 환자, 항암화학요법 전 LTLS 및 CTLS로 진단된 환자,13) 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자,14) TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로 투여 받은 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

3) 대상약물

본 연구의 대상 약물은 원내에서 처방되는 allopurinol 성분의 자이로릭 정(ZYLORIC® tab.)과 rasburicase 성분의 패스터텍 주(FASTURTEC® inj.)이다.

2. 데이터 수집 항목

연구대상의 기본 특성 항목으로는 성별, 나이, 체중, 진단명을 EMR을 통해 수집하였다. TLS 진단을 위한 항목으로는 LTLS 진단을 위해 항암요법 시작 3일 전부터 7일째까지의 혈중 요산, 칼륨, 인, 칼슘 수치를 수집하였고, 추가로 CTLS 진단을 위해 신기능지표(sCr), 부정맥, 급사, 발작 여부를 수집하였다. TLS 위험 분류를 위한 항목으로는 혈액종양 진단명과 항암요법 시작일의 백혈구(white blood cell, WBC), 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH), 신기능 지표(sCr)를 수집하였다. 특히 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)으로 진단된 경우에는 TLS 위험 분류에 필요한 림프종의 크기를 추가적으로 수집하여, 7.5 cm 이상인 경우 bulky disease로 정의하였다.15)

3. 평가 지표

본 연구에서는 TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 조사하여 TLS 발생과의 연관성을 분석하였다. 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치, allopurinol 및 rasburicase 투약 정보를 수집하여, 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 평가하였고(Appendix 2), 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생 여부를 확인하였다. TLS 예방적 약물의 적절성은 부족(under-prophylaxis), 적절(proper-prophylaxis), 과도(over-prophylaxis)로 분류하였고 각 위험군에 해당하는 부족, 적절, 과도한 약물의 사용은 Appendix 1에 제시하였다. TLS 발생 여부는 항암화학요법 시작일부터 7일 후 이내에 TLS 진단 기준에 따라 정의하였다.

4. 통계 분석

환자 기본 특성은 백분율, 중앙값, 사분위수(interquartile range, IQR) 등으로 기술하였다. TLS 저위험군, 중등도위험군, 고위험군에서의 TLS 발생 유무와 같은 명목형 변수의 경우 Chi-square test를 시행하고, 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20%를 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하여 분석하였다. 이후 사후 검정을 통해 3개의 위험군 집단 중 어떠한 집단에서 통계적으로 유의미한 결과가 나타나는 지를 평가하였다. 그리고 TLS 발생에 대한 위험인자 분석에는 TLS 위험도 측면과 TLS 예방적 약물의 적절성 측면으로 나누어 Logistic regression analysis를 이용하였고, 공변량으로 보정한 오즈비(adjusted odds ratio, aOR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)를 함께 제시하였다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)를 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다. 단, 사후 검정의 경우 1종 오류를 피하기 위해 유의수준을 p<0.017로 설정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. 4-2022-0843).

연구결과

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1. 대상 환자의 기본 특성

2019년 1월부터 2021년 12월까지 3년 동안 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자 1,034명 중 항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비한 환자 393명, 항암화학요법 전 TLS로 진단된 환자 40명, 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자 10명, TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로투여 받은 환자 30명, 총 473명을 제외하여 561명의 대상 환자를 선정하였다(Fig. 1). 연구 대상자의평균 나이는 61.0세(IQR 51.0-70.0)이며, 대상환자의 대다수를 차지하는 진단명은 다발성 골수종이 169명(30.1%), 급성 골수성 백혈병이 150명(26.7%), 미만성 거대 B세포 림프종이 124명(22.1%)이었다. 각 위험군별 가장 높은 빈도를 차지하는 진단명은 저위험군에서 다발성 골수종이 133명(36.3%), 중등도위험군에서 급성 골수성 백혈병이48명(30.2%), 고위험군에서 급성 림프성 백혈병이13명(36.0 %)이었다. 전체 연구대상자의 평균 sCr은 1.0 mg/dL(IQR 0.6-0.9), 평균 LDH는 388.9 IU/L(IQR 199.0-420.3), 평균 WBC는 15.0×109/L이었다. 신기능 지표인 sCr의 경우 저위험군환자에서 평균 0.7 mg/dL(IQR 0.6-0.9), 중등도위험군 환자에서 평균 1.4 mg/dL(IQR 0.6-1.6),고위험군 환자에서 평균 1.5 mg/dL(IQR 0.7-1.6)로 증가하는 경향을 보였다. TLS 위험도 평가지표로 사용된 LDH와 WBC도 저위험군에서 고위험군으로 갈수록 증가하는 경향을 보였다. 전체 대상 환자에서 LTLS가 발생한 환자는 20명(3.6%)이고 이 중 1명은 CTLS를 동반하였다(Table 1).



2. TLS 위험 분류 및 TLS 예방적 약물의 사용 현황

TLS 위험도 평가 결과 저위험군, 중등도위험군, 고위험군 환자는 각각 366명(65.2%), 159명(28.3 %), 36명(6.4%)이었다. TLS 예방적 약물 사용이 부족했던 환자(under-prophylaxis)는 138명(24.6%), 적절했던 환자(proper-prophylaxis)는 420명(74.9%), 과도했던 환자(over-prophylaxis)는 3명(0.5%)으로 나타났다(Table 2).


저위험군에서의 예방적 약물 사용은 적절, 과도로 분류되어 각각 365명(99.7%), 1명(0.3%)으로 나타났고, 중등도위험군에서의 예방적 약물 사용은 부족, 적절, 과도로 분류되어 각각 106명(66.7%), 51명(32.1%), 2명(1.3%)으로 나타났다. 고위험군에서 예방적 약물 사용은 부족, 적절로 분류되어 각각 32명(88.9%), 4명(11.1%)으로 나타났다(Table 3).


3. TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률

저위험군, 중등도위험군, 고위험군에 따른 TLS 발생 환자는 각각 6명(1.6%), 6명(3.8%), 8명(22.2%)이었다. TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률은 저위험군(1.6%) 및 중등도위험군(3.8%)보다 고위험군(22.2%)에서 통계적으로 유의하게 높았고(p<0.01), 저위험군과 중등도위험군 간의 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.13). TLS가 발생한 저위험군 환자에서 예방적 약물 사용은 적절한 경우가 6명(100%), 중등도위험군의 경우 부족한 경우가6명(100%)이며 이 중 1명은 CTLS를 동반하였고, 고위험군의 경우 부족한 경우가 7명(87.5%), 적절한 경우가 1명(12.5%)으로 확인되었다(Fig. 2).


4. TLS 발생에 대한 위험인자 분석

TLS 발생에 대한 위험인자를 분석하기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 단변수 분석에서는 고위험군인 경우(uOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87)와 under-prophylaxis인 경우(uOR 6.14, 95% CI 2.40-15.71)가 통계적으로 유의미한 위험인자로 나타났다. 이후 공변량으로 보정한 다변수 분석 결과, TLS 위험도 측면에서는 저위험군에 비해 고위험군인 환자에서 TLS 발생률이 통계적으로 높은 것으로 나타났고(aOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87), TLS 예방적 약물의 적절성 측면에서는 TLS 예방적 약물 사용이 부족했던 경우에 TLS 발생률이 높아지는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 4).


5. TLS로 진단된 환자의 특성

전체에서 TLS가 발생한 환자는 20명이었으며 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증이 각각 15명(75.0%), 5명(25.0%), 20명(100%), 4명(20.0%)으로 확인되었고 이 중 1명은 항암화학요법 시작 7일 이내 급사를 사유로 CTLS를 동반하였다(Table 5).

고찰

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본 연구는 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자에서 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 평가하고, 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생에 대한 위험인자를 분석한 국내 첫 연구이다. TLS는 효과적인 항암치료에 의해 발생할 수 있는데, 항암화학요법에 의해 종양세포가 분해되고 세포 내 내용물이 말초혈액으로 빠르게 방출되어 대사 및 전해질 이상을 특징으로 하는 항암요법의 심각한 합병증이다.16) 이는 항암제가 유발하는 오심 및 구토, 점막염, 감염질환, 통증, 위장관 부작용과 더불어 적절한 관리가 필요한 합병증으로17) 예방 요법이 부적절하거나 지연되는 경우 급성신부전과 같은 추가적인 합병증의 발생 위험이 증가할 뿐만 아니라, 입원기간 연장 및 불필요한의료비 지출을 초래할 수 있다.12) 따라서, 본 연구결과는 성인 혈액종양환자의 치료 성과를 향상시키기위하여 항암치료에 따른 합병증을 최소화하는 데에기여하고자 한다. 더불어, 본 연구는 연구대상약물이TLS를 예방하는 목적으로만 평가되도록 제외 기준을 선정하였다는 점에서 의의가 있다. 항암화학요법시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비하여 TLS 위험도 평가가 불가한 환자 외에도 항암화학요법 전 TLS로 진단된 환자, 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자, TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로 투여 받은 환자를 연구 대상에서 제외하였다.

TLS를 모니터링하기 위해 2004년 Cairo-Bishop은 TLS의 정의, 증상, 예방 및 치료 체계를 정립하였고4) 2010년 Cairo 등에 의해 연령, 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치에 따라 TLS 위험도를 예측하고 예방하기 위한 TLS 관리 권고안7)이 정립되었다. 이후 국내 건강보험심사평가원에서는 고위험군에서 권고되는 TLS 예방 약물인 rasburicase에 대해 2018년 12월부터 TLS 고위험군에서의 예방적 사용으로 급여 기준을 확대하였다. Rasburicase 투여를 결정하기 위한 고위험군 분류에 있어서 Cairo 등에 의한 TLS 관리 권고안7)과 2018년 12월부터 시행된 국내 건강보험심사평가원의 기준 간에는 다소 차이가 있으나, Cairo에서는 급성 백혈병을 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 상세하게 나누고 혈액학적 수치로는 WBC 뿐만 아니라 LDH 수치도 보는 것과 같이 국내 건강보험심사평가원 기준보다 진단명 및 혈액학적 수치를 더 상세하게 분류하고 있다. 그러므로 본 연구의 결과로 고위험군(n=36)에서 under-prophylaxis(n=32)가 88.9%로 확인된 점은 상기 약물의 급여 인정 기준이 확대되었음에도 고위험군에서 TLS 예방적 약물이 적극적으로 사용되지 않고 있는 것으로 사료된다. 본원에서 rasburicase 투여의 결정은 요산 수치의 상승에 기반하는 경향을 보인다. 그러나 요산 수치의 상승과 같은 TLS 임상적 징후가 나타나기 전에 TLS 위험도를 평가하여 항암치료 초기에 적절한 예방적 약물을 적극적으로 투여하는 것이 TLS를 예방하는 데에 더욱 효과적일 것으로 사료된다.

TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 비교한 결과, proper-prophylaxis의 비율은 저위험군, 중등도위험군, 고위험군에서 각각 99.7%, 32.1%, 11.1%로 감소하는 경향을 보였고 under-prophylaxis의 비율은 중등도위험군, 고위험군에서 각각 66.7%, 88.9%로 증가하는 경향을 보였다. 그리고 TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률 비교에 의하면, 저위험군(1.6%) 및 중등도위험군(3.8%)보다 고위험군(22.2%)에서 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.01). 저위험군에서 고위험군으로 갈수록 proper-prophylaxis의 비율은 감소하고 이에 상응하여 TLS 발생률은 증가하였는데 이는 항암치료 초기에 TLS 위험도 평가의 필요성에 대한 근거가 될 수 있다. 특히 고위험군에서 관찰되는 TLS 발생률(22.2%)은 선행 연구에서 알려진 기대 발생률(>5%)보다 높으며, 이 중 TLS 예방적 약물 사용의 under-prophylaxis가 87.5%로 향후 적절한 TLS 예방적 약물 사용에 따라 TLS 발생률이 낮아질 수 있는 가능성을 제시한다.

TLS 발생에 대한 위험인자를 TLS 위험도 측면과 TLS 예방적 약물의 적절성 측면에서 분석한 결과, 단변수 분석에서는 고위험군인 경우(uOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87)와 under-prophylaxis인 경우(uOR 6.14, 95% CI 2.40-15.71)가 통계적으로 유의미한 위험인자로 나타났다. Under- prophylaxis인 경우 TLS 발생률을 6.14배 높이는 것이 통계적으로 유의미한 것으로 보였으나, 다변량 분석에서는 제외되어 TLS 위험도만이 TLS 발생률을 17.14배 높이는 통계적으로 유의미한 위험인자인 것으로 확인되었다. 따라서 성인 혈액종양 환자에서 항암화학요법을 시작하기 전에 TLS 위험도를 평가하여 고위험군을 구분하는 것이 추후 TLS 발생의 주요한 예측 인자임을 확인하였고, TLS 고위험군 환자에 대해서는 항암화학요법 초기에 TLS 예방적 약물 요법을 더욱 적절하게 시행하고 모니터링하는 것이 중요하다.

이번 연구의 한계점은 다음과 같다. TLS 중등도위험군에서 권고되는 TLS 예방적 약물인 allopurinol의 경우, allopurinol에 반응하지 않거나 불내성인 경우에 febuxostat으로 대체 가능할 것으로 연구되고 있는 바가 있으나18) 본원에서는 상기 약물이 TLS 예방을 위해서는 거의 쓰이지 않아 본 연구에서는 febuxostat이 분석 대상에서 제외되었다. 그렇지만 향후 이에 대한 추가적인 자료수집 및 전향적연구가 필요할 것으로 사료된다. 그리고 단일 기관 내환자를 대상으로 한 연구로 대규모 환자 확보에 어려움이 있었으며, 모니터링이 필요한 시점의 혈액 검사가 누락된 것들이 있었다. 이를 개선하기 위해 다기관의 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.

결론

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본 연구를 통해 혈액종양 환자에서 항암화학요법을 시작하기 전에 TLS 위험도를 평가하여 고위험군을 구분하는 것이 추후 TLS 발생의 주요한 예측 인자임을 확인하였다. 그리고 under-prophylaxis인 경우, TLS 발생률이 높아지는 경향을 보였으므로 고위험군 환자에 대해서는 더욱 항암화학요법 초기에 TLS 예방적 약물 요법을 적절하게 시행하고 모니터링해야 할 것이다. 하지만 본 연구는 소규모 후향적 연구라는 한계점을 지니기 때문에 추후 대규모 다기관 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Appendix

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Figures

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Fig. 1.Flow chart of patient enrollment
Fig. 2.Comparison of TLS incidence rate (A) and TLS prophylaxis decision in patients diagnosed with TLS (B) according to the TLS risk classification
*tested by post-hoc analysis, significantly different at p<0.017; †1명은 CTLS를 동반하였음
LRD; Low-risk disease, IRD; Intermediate-risk disease, HRD; High-risk disease

Tables

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Baseline characteristics of study population

Characteristics, n (%)Total (n=561)LRD*(n=366)IRD† (n=159)HRD‡(n=36)
Male Sex319 (56.9)199 (54.4)97 (61.0)23 (63.9)
Age, years, median (interquartile range)61.0 (51.0-70.0)59.5 (52.0-68.0)58.8 (45.5-72.0)57.1 (49.3-65.0)
Weight, kg, median (interquartile range)63.1 (56.2-70.5)63.9 (55.0-70.4)65.1 (57.2-72.0)64.9 (57.5-69.1)
Diagnosis
Leukemia
Acute myeloid leukemia150 (26.7)92 (25.1)48 (30.2)10 (27.8)
Acute lymphocytic leukemia43 (7.7)-30 (18.9)13 (36.0)
Chronic myeloid leukemia23 (4.1)21 (5.7)2 (1.3)-
Chronic lymphocytic leukemia9 (1.6)2 (0.5)6 (3.8)1 (2.8)
Lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma124 (22.1)89 (24.3)26 (16.4)9 (25.0)
Hodgkin’s lymphoma13 (2.3)12 (3.3)1 (0.6)-
Burkitt lymphoma9 (1.6)-6 (3.8)3 (8.3)
Anaplastic large cell lymphoma7 (1.3)4 (1.1)3 (1.9)-
Mucosa-associated lymphoid tissue7 (1.3)7 (1.9)--
Follicular lymphoma6 (1.1)5 (1.4)1 (0.6)-
Cutaneous T-cell lymphoma1 (0.2)1 (0.3)--
Others
Multiple myeloma169 (30.1)133 (36.3)36 (22.6)-
Creatinine, mg/dL, median (interquartile range)1.0 (0.6-0.9)0.7 (0.6-0.8)1.4 (0.6-1.6)1.5 (0.7-1.6)
LDH§, IU/L, median (interquartile range)388.9 (199.0-420.3)279.2 (190.0-329.0)508.9 (233.5-563.5)972.2 (538.5-1106.3)
WBC∥, 109 /L, median (interquartile range)15.0 (3.9-12.1)10.8 (4.1-11.0)15.5 (3.7-14.0)55.6 (7.1-90.2)
TLS
Laboratory TLS20 (3.6)6 (1.6)6 (3.8)8 (22.2)
Clinical TLS1 (0.2)1 (0.3)--

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease, §LDH; lactate dehydrogenase, ∥WBC; white blood cell, TLS; tumor lysis syndrome

전체 대상자 561명은 TLS 분류 기준에 의해 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 분류되었음

TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561)

n (%)
TLS* risk classification
Low366 (65.2)
Intermediate159 (28.3)
High36 (6.4)
Prophylaxis decision
Under138 (24.6)
Proper420 (74.9)
Over3 (0.5)

*TLS; tumor lysis syndrome

Use of prophylactic drugs according to the risk classification (n=561)

LRD* (n=366)IRD† (n=159)HRD‡ (n=36)
Prophylaxis decision, n (%)
Under-106 (66.7)32 (88.9)
Proper365 (99.7)51 (32.1)4 (11.1)
Over1 (0.3)2 (1.3)-

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease

Risk of TLS by TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561)

TLS* (n=20)non-TLS (n=541)Unadjusted OR (95% CI)p-valueAdjusted OR (95% CI)p-value
TLS risk classification, n (%)
Low6 (30.0)360 (66.5)referencereference
Intermediate6 (30.0)153 (28.3)2.35 (0.75-7.41)0.142.35 (0.75-7.41)0.14
High8 (40.0)28 (5.2)17.14 (5.56-52.87)<0.0117.14 (5.56-52.87)<0.01
Prophylaxis decision, n (%)
Proper7 (35.0)413 (76.4)reference--
Under13 (65.0)125 (23.1)6.14 (2.40-15.71)<0.01--
Over0 (0)3 (0.6)0.00 (0.00)1.00--

*TLS; tumor lysis syndrome

Laboratory and clinical characteristic of patients diagnosed with TLS

n (%)
LTLS* (n=20)
Hyperuricemia15 (75.0)
Hyperkalemia5 (25.0)
Hyperphosphatemia20 (100)
Hypocalcemia4 (20.0)
CTLS† (n=1)
Seizure-
Cardiac arrhythmias-
Renal failure-
Death1 (100)

*LTLS; laboratory tumor lysis syndrome, †CTLS; clinical tumor lysis syndrome

하위 항목들은 중복을 포함하고 있음

CTLS 1명은 TLS 진단 기준에 의해 LTLS에 포함되어 있음

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2023; 40(1): 59-71

Published online February 28, 2023 https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.1.002

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Use of Prophylactic Drugs according to Risk Classification for TLS in Patients with Hematological Malignancies

Su Kyung Lee, Min Jung Geum, Jong Hee Ko, Eun Sun Son† and Yun Mi Yua†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Korea
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University 85 Songdogwahak-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreaa

Correspondence to:†교신저자 Eun Sun Son Tel:02-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:032-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: December 15, 2022
Revised: January 11, 2023
Accepted: February 2, 2023

Abstract

Background : Tumor lysis syndrome (TLS) is a metabolic syndrome caused by the release of intracellular uric acid, potassium, and phosphorus into the blood due to sudden tumor necrosis. If inadequate prophylactic therapy for TLS or treatment is delayed, complication risks may increase. Therefore, it is important to identify patients at high risk of TLS before chemotherapy. In this study, appropriate prophylactic drug use for TLS risk groups was investigated, and its association with TLS occurrence was analyzed.
Methods : From January 2019 to December 2021, electronic medical records of adult hematologic oncology patients aged ≥19 years who were hospitalized for their first chemotherapy for hematological tumors were retrospectively analyzed. Diagnosis, hematological and laboratory values, and administration information of allopurinol and rasburicase were collected. TLS risk was evaluated according to the 2010 TLS management recommendation by Cairo et al. Appropriate prophylactic drug use and the TLS occurrence were analyzed.
Results : Of 561 patients, 366 (65.2%), 159 (28.3%), and 36 (6.4%) were in low-risk, moderate-risk, and high-risk groups, respectively, by TLS risk classification. A total of 138 (24.6%), 420 (74.9%), and three (0.5%) patients received undertreatment, proper treatment, and overtreatment in TLS prophylaxis, respectively. Multiple logistic regression analysis showed that TLS risk was higher in the high-risk group than in the low-risk group (adjusted OR: 17.14, 95% CI: 5.56-52.87). In terms of the adequacy of TLS prophylaxis, the TLS incidence was the highest in those with under-prophylaxis, although the difference was not statistically significant.
Conclusion : Classifying the high-risk group before chemotherapy in hematological malignancies patients is a major predictor of future TLS development. In under-prophylaxis cases, the TLS incidence tended to increase, especially in high-risk groups. Therefore, the decisions of TLS prophylactic drug should be appropriately implemented and monitored before chemotherapy.

Keywords: Tumor lysis syndrome, Hematological malignancies, Prophylaxis decision, TLS risk classification

Body

종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)은 주로 종양 세포의 성장속도가 빠른 혈액 종양 환자들에서 종양세포의 갑작스러운 괴사로 세포 내 요산, 칼륨, 인이 혈액 중으로 유리되어 발생하는 대사이상 증후군이다.1) 이로 인해 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증 및 저칼슘혈증을 유발하게 되고 신부전, 부정맥 및 발작과 같은 임상적 증상을 동반하는 것이 TLS의 특징이다. 보통 항암치료 동안이나 짧게는 1~5일 사이에 발생한다.2) 이를 적절히 예방 또는 치료하지 않으면 급성신부전, 부정맥, 발작, 급사를 초래할 수 있으므로 TLS에 대한 위험군 식별과 예방이 이와 같은 증후군 관리에서 가장 중요한 단계이다.

TLS는 검사상 수치로만 진단되는 검사상 종양용해증후군(laboratory tumor lysis syndrome, LTLS)과 임상증상을 동반한 임상적 종양용해증후군(clinical tumor lysis syndrome, CTLS)으로 분류된다.3) LTLS는 항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지, 요산 ≥ 8 mg/dL, 칼륨 ≥ 6 mmol/L, 인산 ≥ 4.5 mg/dL 또는 칼슘 ≤ 7 mg/dL 중 두 개 이상을 만족하면 또는 상기 검사결과가 25% 이상 증가(단, 칼슘은 감소)하면 진단된다. CTLS는 LTLS에 한 개 이상의 임상증상(신부전, 부정맥, 발작, 급사)이 동반될 때 진단된다.4)

TLS 발생률에 관해 여러 연구가 있으나, Pau Montesinos의 후향적 연구에서는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 환자 772명 중 130명의 환자(17%)에서 TLS가 관찰되었으며, 그 중 LTLS는 92명(12%)에서 CTLS는 38명(5%)에서 발생하였다. 이 중 32명(25%)은 항암화학요법 시작 전에 존재하였으며 나머지 98명(75%)은 항암화학요법에 의해 발생되었다.5) 이 연구에서 TLS 환자는 사망 및 신부전의 발생 빈도가 높았고, 이는 CTLS에서 더욱 현저했다.3)

항암치료 전에 TLS 발병 위험이 있는 환자를 식별하는 것은 TLS 예방에 있어서 가장 중요하며,6) Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)은 항암치료 초기에 TLS 위험군 계층화를 가능하게 하였다. TLS 위험군은 진단명 또는 검사상 수치에 따라 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 분류되며 저위험군은 TLS 발생률이 1% 미만, 중등도위험군은 1~5%, 고위험군은 5% 초과에 해당한다.

TLS 예방 요법은 핵산이 대사되면서 발생하는 고요산혈증의 초기 관리에 집중되고 있으며 저위험군에서는 Hydration (3 L/m2/d) ± Allopurinol (100–300 mg/d, po, q8h), 중등도위험군에서는 Hydration + Allopurinol, 고위험군에서는 Hydration + Rasburicase (0.1–0.2 mg/kg/dose) 투여가 권장된다. Hydration의 목적은 신장 관류를 증가시켜 요산 및 인산칼슘의 요세관 침전을 최소화하는 것이다.3) Allopurinol은 저위험군 및 중등도위험군 환자의 예방에 권장되며 rasburicase는 TLS와 관련된 고요산혈증 치료제 및 고위험군 환자의 예방으로 권장되는 약물이다.8) Allopurinol은 xanthine oxidase를 억제하여 xanthine과 hypoxanthine이 요산으로 변환되는 것을 방지한다. 요산 자체를 제거하는 것은 아니므로 요산 감소 효과가 나타나는 데에 며칠이 걸릴 수 있으며,9) 부작용으로는 과민반응 및 요산보다 용해도가 낮은 xanthine이 축적되어 요로폐쇄가 발생할 수도 있다. Allopurinol과 달리 rasburicase는 사람에게는존재하지 않는 요산 산화효소로, 요산을 용해도가5-10배 강한 allantoin으로 전환한다.10) 따라서raburicase는 고요산혈증의 예방 및 치료에 allopurinol보다 효과적이다.11)

TLS에 의한 대부분의 합병증은 조기에 발견하면 쉽게 관리할 수 있으나, TLS 예방 요법이 부적절하거나 지연되는 경우 급성신부전과 같은 합병증 발생 위험이 증가할 뿐만 아니라, 추가적인 입원기간 연장 및의료비 지출을 초래할 수 있다.12) 따라서 항암화학요법 시행 전에 TLS 발생 가능성이 높은 환자를 식별하고 예방 요법을 적시에 시작하는 것은 TLS 관리에 있어서 중요한 부분이다. 이에 본 연구에서는 TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 조사하여 TLS 발생과의 연관성을 분석하고자 하였다.

연구방법

1.연구 대상

1)선정기준

본 연구는 2019년 1월부터 2021년 12월까지 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다. 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치, allopurinol 및 rasburicase 투약 정보를 수집하여, 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 평가하였고, 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생 여부를 확인하였다.

2) 제외기준

항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비한 환자, 항암화학요법 전 LTLS 및 CTLS로 진단된 환자,13) 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자,14) TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로 투여 받은 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

3) 대상약물

본 연구의 대상 약물은 원내에서 처방되는 allopurinol 성분의 자이로릭 정(ZYLORIC® tab.)과 rasburicase 성분의 패스터텍 주(FASTURTEC® inj.)이다.

2. 데이터 수집 항목

연구대상의 기본 특성 항목으로는 성별, 나이, 체중, 진단명을 EMR을 통해 수집하였다. TLS 진단을 위한 항목으로는 LTLS 진단을 위해 항암요법 시작 3일 전부터 7일째까지의 혈중 요산, 칼륨, 인, 칼슘 수치를 수집하였고, 추가로 CTLS 진단을 위해 신기능지표(sCr), 부정맥, 급사, 발작 여부를 수집하였다. TLS 위험 분류를 위한 항목으로는 혈액종양 진단명과 항암요법 시작일의 백혈구(white blood cell, WBC), 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH), 신기능 지표(sCr)를 수집하였다. 특히 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)으로 진단된 경우에는 TLS 위험 분류에 필요한 림프종의 크기를 추가적으로 수집하여, 7.5 cm 이상인 경우 bulky disease로 정의하였다.15)

3. 평가 지표

본 연구에서는 TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 조사하여 TLS 발생과의 연관성을 분석하였다. 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치, allopurinol 및 rasburicase 투약 정보를 수집하여, 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 평가하였고(Appendix 2), 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생 여부를 확인하였다. TLS 예방적 약물의 적절성은 부족(under-prophylaxis), 적절(proper-prophylaxis), 과도(over-prophylaxis)로 분류하였고 각 위험군에 해당하는 부족, 적절, 과도한 약물의 사용은 Appendix 1에 제시하였다. TLS 발생 여부는 항암화학요법 시작일부터 7일 후 이내에 TLS 진단 기준에 따라 정의하였다.

4. 통계 분석

환자 기본 특성은 백분율, 중앙값, 사분위수(interquartile range, IQR) 등으로 기술하였다. TLS 저위험군, 중등도위험군, 고위험군에서의 TLS 발생 유무와 같은 명목형 변수의 경우 Chi-square test를 시행하고, 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20%를 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하여 분석하였다. 이후 사후 검정을 통해 3개의 위험군 집단 중 어떠한 집단에서 통계적으로 유의미한 결과가 나타나는 지를 평가하였다. 그리고 TLS 발생에 대한 위험인자 분석에는 TLS 위험도 측면과 TLS 예방적 약물의 적절성 측면으로 나누어 Logistic regression analysis를 이용하였고, 공변량으로 보정한 오즈비(adjusted odds ratio, aOR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)를 함께 제시하였다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)를 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다. 단, 사후 검정의 경우 1종 오류를 피하기 위해 유의수준을 p<0.017로 설정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. 4-2022-0843).

연구결과

1. 대상 환자의 기본 특성

2019년 1월부터 2021년 12월까지 3년 동안 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자 1,034명 중 항암화학요법 시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비한 환자 393명, 항암화학요법 전 TLS로 진단된 환자 40명, 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자 10명, TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로투여 받은 환자 30명, 총 473명을 제외하여 561명의 대상 환자를 선정하였다(Fig. 1). 연구 대상자의평균 나이는 61.0세(IQR 51.0-70.0)이며, 대상환자의 대다수를 차지하는 진단명은 다발성 골수종이 169명(30.1%), 급성 골수성 백혈병이 150명(26.7%), 미만성 거대 B세포 림프종이 124명(22.1%)이었다. 각 위험군별 가장 높은 빈도를 차지하는 진단명은 저위험군에서 다발성 골수종이 133명(36.3%), 중등도위험군에서 급성 골수성 백혈병이48명(30.2%), 고위험군에서 급성 림프성 백혈병이13명(36.0 %)이었다. 전체 연구대상자의 평균 sCr은 1.0 mg/dL(IQR 0.6-0.9), 평균 LDH는 388.9 IU/L(IQR 199.0-420.3), 평균 WBC는 15.0×109/L이었다. 신기능 지표인 sCr의 경우 저위험군환자에서 평균 0.7 mg/dL(IQR 0.6-0.9), 중등도위험군 환자에서 평균 1.4 mg/dL(IQR 0.6-1.6),고위험군 환자에서 평균 1.5 mg/dL(IQR 0.7-1.6)로 증가하는 경향을 보였다. TLS 위험도 평가지표로 사용된 LDH와 WBC도 저위험군에서 고위험군으로 갈수록 증가하는 경향을 보였다. 전체 대상 환자에서 LTLS가 발생한 환자는 20명(3.6%)이고 이 중 1명은 CTLS를 동반하였다(Table 1).

Table 1 . Baseline characteristics of study population.

Characteristics, n (%)Total (n=561)LRD*(n=366)IRD† (n=159)HRD‡(n=36)
Male Sex319 (56.9)199 (54.4)97 (61.0)23 (63.9)
Age, years, median (interquartile range)61.0 (51.0-70.0)59.5 (52.0-68.0)58.8 (45.5-72.0)57.1 (49.3-65.0)
Weight, kg, median (interquartile range)63.1 (56.2-70.5)63.9 (55.0-70.4)65.1 (57.2-72.0)64.9 (57.5-69.1)
Diagnosis
Leukemia
Acute myeloid leukemia150 (26.7)92 (25.1)48 (30.2)10 (27.8)
Acute lymphocytic leukemia43 (7.7)-30 (18.9)13 (36.0)
Chronic myeloid leukemia23 (4.1)21 (5.7)2 (1.3)-
Chronic lymphocytic leukemia9 (1.6)2 (0.5)6 (3.8)1 (2.8)
Lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma124 (22.1)89 (24.3)26 (16.4)9 (25.0)
Hodgkin’s lymphoma13 (2.3)12 (3.3)1 (0.6)-
Burkitt lymphoma9 (1.6)-6 (3.8)3 (8.3)
Anaplastic large cell lymphoma7 (1.3)4 (1.1)3 (1.9)-
Mucosa-associated lymphoid tissue7 (1.3)7 (1.9)--
Follicular lymphoma6 (1.1)5 (1.4)1 (0.6)-
Cutaneous T-cell lymphoma1 (0.2)1 (0.3)--
Others
Multiple myeloma169 (30.1)133 (36.3)36 (22.6)-
Creatinine, mg/dL, median (interquartile range)1.0 (0.6-0.9)0.7 (0.6-0.8)1.4 (0.6-1.6)1.5 (0.7-1.6)
LDH§, IU/L, median (interquartile range)388.9 (199.0-420.3)279.2 (190.0-329.0)508.9 (233.5-563.5)972.2 (538.5-1106.3)
WBC∥, 109 /L, median (interquartile range)15.0 (3.9-12.1)10.8 (4.1-11.0)15.5 (3.7-14.0)55.6 (7.1-90.2)
TLS
Laboratory TLS20 (3.6)6 (1.6)6 (3.8)8 (22.2)
Clinical TLS1 (0.2)1 (0.3)--

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease, §LDH; lactate dehydrogenase, ∥WBC; white blood cell, TLS; tumor lysis syndrome.

전체 대상자 561명은 TLS 분류 기준에 의해 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 분류되었음.

Figure 1. Flow chart of patient enrollment

2. TLS 위험 분류 및 TLS 예방적 약물의 사용 현황

TLS 위험도 평가 결과 저위험군, 중등도위험군, 고위험군 환자는 각각 366명(65.2%), 159명(28.3 %), 36명(6.4%)이었다. TLS 예방적 약물 사용이 부족했던 환자(under-prophylaxis)는 138명(24.6%), 적절했던 환자(proper-prophylaxis)는 420명(74.9%), 과도했던 환자(over-prophylaxis)는 3명(0.5%)으로 나타났다(Table 2).

Table 2 . TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561).

n (%)
TLS* risk classification
Low366 (65.2)
Intermediate159 (28.3)
High36 (6.4)
Prophylaxis decision
Under138 (24.6)
Proper420 (74.9)
Over3 (0.5)

*TLS; tumor lysis syndrome.

저위험군에서의 예방적 약물 사용은 적절, 과도로 분류되어 각각 365명(99.7%), 1명(0.3%)으로 나타났고, 중등도위험군에서의 예방적 약물 사용은 부족, 적절, 과도로 분류되어 각각 106명(66.7%), 51명(32.1%), 2명(1.3%)으로 나타났다. 고위험군에서 예방적 약물 사용은 부족, 적절로 분류되어 각각 32명(88.9%), 4명(11.1%)으로 나타났다(Table 3).

Table 3 . Use of prophylactic drugs according to the risk classification (n=561).

LRD* (n=366)IRD† (n=159)HRD‡ (n=36)
Prophylaxis decision, n (%)
Under-106 (66.7)32 (88.9)
Proper365 (99.7)51 (32.1)4 (11.1)
Over1 (0.3)2 (1.3)-

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease.

3. TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률

저위험군, 중등도위험군, 고위험군에 따른 TLS 발생 환자는 각각 6명(1.6%), 6명(3.8%), 8명(22.2%)이었다. TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률은 저위험군(1.6%) 및 중등도위험군(3.8%)보다 고위험군(22.2%)에서 통계적으로 유의하게 높았고(p<0.01), 저위험군과 중등도위험군 간의 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.13). TLS가 발생한 저위험군 환자에서 예방적 약물 사용은 적절한 경우가 6명(100%), 중등도위험군의 경우 부족한 경우가6명(100%)이며 이 중 1명은 CTLS를 동반하였고, 고위험군의 경우 부족한 경우가 7명(87.5%), 적절한 경우가 1명(12.5%)으로 확인되었다(Fig. 2).

Figure 2. Comparison of TLS incidence rate (A) and TLS prophylaxis decision in patients diagnosed with TLS (B) according to the TLS risk classification
*tested by post-hoc analysis, significantly different at p<0.017; †1명은 CTLS를 동반하였음
LRD; Low-risk disease, IRD; Intermediate-risk disease, HRD; High-risk disease

4. TLS 발생에 대한 위험인자 분석

TLS 발생에 대한 위험인자를 분석하기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 단변수 분석에서는 고위험군인 경우(uOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87)와 under-prophylaxis인 경우(uOR 6.14, 95% CI 2.40-15.71)가 통계적으로 유의미한 위험인자로 나타났다. 이후 공변량으로 보정한 다변수 분석 결과, TLS 위험도 측면에서는 저위험군에 비해 고위험군인 환자에서 TLS 발생률이 통계적으로 높은 것으로 나타났고(aOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87), TLS 예방적 약물의 적절성 측면에서는 TLS 예방적 약물 사용이 부족했던 경우에 TLS 발생률이 높아지는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 4).

Table 4 . Risk of TLS by TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561).

TLS* (n=20)non-TLS (n=541)Unadjusted OR (95% CI)p-valueAdjusted OR (95% CI)p-value
TLS risk classification, n (%)
Low6 (30.0)360 (66.5)referencereference
Intermediate6 (30.0)153 (28.3)2.35 (0.75-7.41)0.142.35 (0.75-7.41)0.14
High8 (40.0)28 (5.2)17.14 (5.56-52.87)<0.0117.14 (5.56-52.87)<0.01
Prophylaxis decision, n (%)
Proper7 (35.0)413 (76.4)reference--
Under13 (65.0)125 (23.1)6.14 (2.40-15.71)<0.01--
Over0 (0)3 (0.6)0.00 (0.00)1.00--

*TLS; tumor lysis syndrome.

5. TLS로 진단된 환자의 특성

전체에서 TLS가 발생한 환자는 20명이었으며 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증이 각각 15명(75.0%), 5명(25.0%), 20명(100%), 4명(20.0%)으로 확인되었고 이 중 1명은 항암화학요법 시작 7일 이내 급사를 사유로 CTLS를 동반하였다(Table 5).

Table 5 . Laboratory and clinical characteristic of patients diagnosed with TLS.

n (%)
LTLS* (n=20)
Hyperuricemia15 (75.0)
Hyperkalemia5 (25.0)
Hyperphosphatemia20 (100)
Hypocalcemia4 (20.0)
CTLS† (n=1)
Seizure-
Cardiac arrhythmias-
Renal failure-
Death1 (100)

*LTLS; laboratory tumor lysis syndrome, †CTLS; clinical tumor lysis syndrome.

하위 항목들은 중복을 포함하고 있음.

CTLS 1명은 TLS 진단 기준에 의해 LTLS에 포함되어 있음.

고찰

본 연구는 혈액종양으로 첫 항암치료를 받기 위해 입원한 만 19세 이상의 성인 혈액종양 환자에서 2010년 Cairo 등에 의해 정립된 TLS 관리 권고안7)에 따라 TLS 위험도를 평가하고, 위험 분류에 따른 적절한 예방적 약물 사용 여부 및 TLS 발생에 대한 위험인자를 분석한 국내 첫 연구이다. TLS는 효과적인 항암치료에 의해 발생할 수 있는데, 항암화학요법에 의해 종양세포가 분해되고 세포 내 내용물이 말초혈액으로 빠르게 방출되어 대사 및 전해질 이상을 특징으로 하는 항암요법의 심각한 합병증이다.16) 이는 항암제가 유발하는 오심 및 구토, 점막염, 감염질환, 통증, 위장관 부작용과 더불어 적절한 관리가 필요한 합병증으로17) 예방 요법이 부적절하거나 지연되는 경우 급성신부전과 같은 추가적인 합병증의 발생 위험이 증가할 뿐만 아니라, 입원기간 연장 및 불필요한의료비 지출을 초래할 수 있다.12) 따라서, 본 연구결과는 성인 혈액종양환자의 치료 성과를 향상시키기위하여 항암치료에 따른 합병증을 최소화하는 데에기여하고자 한다. 더불어, 본 연구는 연구대상약물이TLS를 예방하는 목적으로만 평가되도록 제외 기준을 선정하였다는 점에서 의의가 있다. 항암화학요법시작 3일 전부터 7일 후까지의 전자의무기록이 미비하여 TLS 위험도 평가가 불가한 환자 외에도 항암화학요법 전 TLS로 진단된 환자, 항암화학요법 전 통풍으로 진단받은 환자, TLS 예방적 약물을 TLS 치료 목적으로 투여 받은 환자를 연구 대상에서 제외하였다.

TLS를 모니터링하기 위해 2004년 Cairo-Bishop은 TLS의 정의, 증상, 예방 및 치료 체계를 정립하였고4) 2010년 Cairo 등에 의해 연령, 진단명, 혈액학적 및 실험실적 수치에 따라 TLS 위험도를 예측하고 예방하기 위한 TLS 관리 권고안7)이 정립되었다. 이후 국내 건강보험심사평가원에서는 고위험군에서 권고되는 TLS 예방 약물인 rasburicase에 대해 2018년 12월부터 TLS 고위험군에서의 예방적 사용으로 급여 기준을 확대하였다. Rasburicase 투여를 결정하기 위한 고위험군 분류에 있어서 Cairo 등에 의한 TLS 관리 권고안7)과 2018년 12월부터 시행된 국내 건강보험심사평가원의 기준 간에는 다소 차이가 있으나, Cairo에서는 급성 백혈병을 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 상세하게 나누고 혈액학적 수치로는 WBC 뿐만 아니라 LDH 수치도 보는 것과 같이 국내 건강보험심사평가원 기준보다 진단명 및 혈액학적 수치를 더 상세하게 분류하고 있다. 그러므로 본 연구의 결과로 고위험군(n=36)에서 under-prophylaxis(n=32)가 88.9%로 확인된 점은 상기 약물의 급여 인정 기준이 확대되었음에도 고위험군에서 TLS 예방적 약물이 적극적으로 사용되지 않고 있는 것으로 사료된다. 본원에서 rasburicase 투여의 결정은 요산 수치의 상승에 기반하는 경향을 보인다. 그러나 요산 수치의 상승과 같은 TLS 임상적 징후가 나타나기 전에 TLS 위험도를 평가하여 항암치료 초기에 적절한 예방적 약물을 적극적으로 투여하는 것이 TLS를 예방하는 데에 더욱 효과적일 것으로 사료된다.

TLS 위험 분류에 따른 예방적 약물 사용의 적절성을 비교한 결과, proper-prophylaxis의 비율은 저위험군, 중등도위험군, 고위험군에서 각각 99.7%, 32.1%, 11.1%로 감소하는 경향을 보였고 under-prophylaxis의 비율은 중등도위험군, 고위험군에서 각각 66.7%, 88.9%로 증가하는 경향을 보였다. 그리고 TLS 위험 분류에 따른 TLS 발생률 비교에 의하면, 저위험군(1.6%) 및 중등도위험군(3.8%)보다 고위험군(22.2%)에서 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.01). 저위험군에서 고위험군으로 갈수록 proper-prophylaxis의 비율은 감소하고 이에 상응하여 TLS 발생률은 증가하였는데 이는 항암치료 초기에 TLS 위험도 평가의 필요성에 대한 근거가 될 수 있다. 특히 고위험군에서 관찰되는 TLS 발생률(22.2%)은 선행 연구에서 알려진 기대 발생률(>5%)보다 높으며, 이 중 TLS 예방적 약물 사용의 under-prophylaxis가 87.5%로 향후 적절한 TLS 예방적 약물 사용에 따라 TLS 발생률이 낮아질 수 있는 가능성을 제시한다.

TLS 발생에 대한 위험인자를 TLS 위험도 측면과 TLS 예방적 약물의 적절성 측면에서 분석한 결과, 단변수 분석에서는 고위험군인 경우(uOR 17.14, 95% CI 5.56-52.87)와 under-prophylaxis인 경우(uOR 6.14, 95% CI 2.40-15.71)가 통계적으로 유의미한 위험인자로 나타났다. Under- prophylaxis인 경우 TLS 발생률을 6.14배 높이는 것이 통계적으로 유의미한 것으로 보였으나, 다변량 분석에서는 제외되어 TLS 위험도만이 TLS 발생률을 17.14배 높이는 통계적으로 유의미한 위험인자인 것으로 확인되었다. 따라서 성인 혈액종양 환자에서 항암화학요법을 시작하기 전에 TLS 위험도를 평가하여 고위험군을 구분하는 것이 추후 TLS 발생의 주요한 예측 인자임을 확인하였고, TLS 고위험군 환자에 대해서는 항암화학요법 초기에 TLS 예방적 약물 요법을 더욱 적절하게 시행하고 모니터링하는 것이 중요하다.

이번 연구의 한계점은 다음과 같다. TLS 중등도위험군에서 권고되는 TLS 예방적 약물인 allopurinol의 경우, allopurinol에 반응하지 않거나 불내성인 경우에 febuxostat으로 대체 가능할 것으로 연구되고 있는 바가 있으나18) 본원에서는 상기 약물이 TLS 예방을 위해서는 거의 쓰이지 않아 본 연구에서는 febuxostat이 분석 대상에서 제외되었다. 그렇지만 향후 이에 대한 추가적인 자료수집 및 전향적연구가 필요할 것으로 사료된다. 그리고 단일 기관 내환자를 대상으로 한 연구로 대규모 환자 확보에 어려움이 있었으며, 모니터링이 필요한 시점의 혈액 검사가 누락된 것들이 있었다. 이를 개선하기 위해 다기관의 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.

결론

본 연구를 통해 혈액종양 환자에서 항암화학요법을 시작하기 전에 TLS 위험도를 평가하여 고위험군을 구분하는 것이 추후 TLS 발생의 주요한 예측 인자임을 확인하였다. 그리고 under-prophylaxis인 경우, TLS 발생률이 높아지는 경향을 보였으므로 고위험군 환자에 대해서는 더욱 항암화학요법 초기에 TLS 예방적 약물 요법을 적절하게 시행하고 모니터링해야 할 것이다. 하지만 본 연구는 소규모 후향적 연구라는 한계점을 지니기 때문에 추후 대규모 다기관 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Appendix

Fig 1.

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Figure 1.Flow chart of patient enrollment
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 59-71https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.1.002

Fig 2.

Download
Figure 2.Comparison of TLS incidence rate (A) and TLS prophylaxis decision in patients diagnosed with TLS (B) according to the TLS risk classification
*tested by post-hoc analysis, significantly different at p<0.017; †1명은 CTLS를 동반하였음
LRD; Low-risk disease, IRD; Intermediate-risk disease, HRD; High-risk disease
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 59-71https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.1.002

Table 1 . Baseline characteristics of study population.

Characteristics, n (%)Total (n=561)LRD*(n=366)IRD† (n=159)HRD‡(n=36)
Male Sex319 (56.9)199 (54.4)97 (61.0)23 (63.9)
Age, years, median (interquartile range)61.0 (51.0-70.0)59.5 (52.0-68.0)58.8 (45.5-72.0)57.1 (49.3-65.0)
Weight, kg, median (interquartile range)63.1 (56.2-70.5)63.9 (55.0-70.4)65.1 (57.2-72.0)64.9 (57.5-69.1)
Diagnosis
Leukemia
Acute myeloid leukemia150 (26.7)92 (25.1)48 (30.2)10 (27.8)
Acute lymphocytic leukemia43 (7.7)-30 (18.9)13 (36.0)
Chronic myeloid leukemia23 (4.1)21 (5.7)2 (1.3)-
Chronic lymphocytic leukemia9 (1.6)2 (0.5)6 (3.8)1 (2.8)
Lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma124 (22.1)89 (24.3)26 (16.4)9 (25.0)
Hodgkin’s lymphoma13 (2.3)12 (3.3)1 (0.6)-
Burkitt lymphoma9 (1.6)-6 (3.8)3 (8.3)
Anaplastic large cell lymphoma7 (1.3)4 (1.1)3 (1.9)-
Mucosa-associated lymphoid tissue7 (1.3)7 (1.9)--
Follicular lymphoma6 (1.1)5 (1.4)1 (0.6)-
Cutaneous T-cell lymphoma1 (0.2)1 (0.3)--
Others
Multiple myeloma169 (30.1)133 (36.3)36 (22.6)-
Creatinine, mg/dL, median (interquartile range)1.0 (0.6-0.9)0.7 (0.6-0.8)1.4 (0.6-1.6)1.5 (0.7-1.6)
LDH§, IU/L, median (interquartile range)388.9 (199.0-420.3)279.2 (190.0-329.0)508.9 (233.5-563.5)972.2 (538.5-1106.3)
WBC∥, 109 /L, median (interquartile range)15.0 (3.9-12.1)10.8 (4.1-11.0)15.5 (3.7-14.0)55.6 (7.1-90.2)
TLS
Laboratory TLS20 (3.6)6 (1.6)6 (3.8)8 (22.2)
Clinical TLS1 (0.2)1 (0.3)--

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease, §LDH; lactate dehydrogenase, ∥WBC; white blood cell, TLS; tumor lysis syndrome.

전체 대상자 561명은 TLS 분류 기준에 의해 저위험군, 중등도위험군, 고위험군으로 분류되었음.

Table 2 . TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561).

n (%)
TLS* risk classification
Low366 (65.2)
Intermediate159 (28.3)
High36 (6.4)
Prophylaxis decision
Under138 (24.6)
Proper420 (74.9)
Over3 (0.5)

*TLS; tumor lysis syndrome.

Table 3 . Use of prophylactic drugs according to the risk classification (n=561).

LRD* (n=366)IRD† (n=159)HRD‡ (n=36)
Prophylaxis decision, n (%)
Under-106 (66.7)32 (88.9)
Proper365 (99.7)51 (32.1)4 (11.1)
Over1 (0.3)2 (1.3)-

*LRD; Low-risk disease, †IRD; Intermediate-risk disease, ‡HRD; High-risk disease.

Table 4 . Risk of TLS by TLS risk classification and prophylaxis decision (n=561).

TLS* (n=20)non-TLS (n=541)Unadjusted OR (95% CI)p-valueAdjusted OR (95% CI)p-value
TLS risk classification, n (%)
Low6 (30.0)360 (66.5)referencereference
Intermediate6 (30.0)153 (28.3)2.35 (0.75-7.41)0.142.35 (0.75-7.41)0.14
High8 (40.0)28 (5.2)17.14 (5.56-52.87)<0.0117.14 (5.56-52.87)<0.01
Prophylaxis decision, n (%)
Proper7 (35.0)413 (76.4)reference--
Under13 (65.0)125 (23.1)6.14 (2.40-15.71)<0.01--
Over0 (0)3 (0.6)0.00 (0.00)1.00--

*TLS; tumor lysis syndrome.

Table 5 . Laboratory and clinical characteristic of patients diagnosed with TLS.

n (%)
LTLS* (n=20)
Hyperuricemia15 (75.0)
Hyperkalemia5 (25.0)
Hyperphosphatemia20 (100)
Hypocalcemia4 (20.0)
CTLS† (n=1)
Seizure-
Cardiac arrhythmias-
Renal failure-
Death1 (100)

*LTLS; laboratory tumor lysis syndrome, †CTLS; clinical tumor lysis syndrome.

하위 항목들은 중복을 포함하고 있음.

CTLS 1명은 TLS 진단 기준에 의해 LTLS에 포함되어 있음.

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