Tramadol은 serotonin과 norepinephrine 재흡수 억제 및 약한 µ-opioid 수용체 효능을 나타내는 약리를 통해 아편 유사제 대안으로 사용되고 있는 중추 작용 진통제로 경구, 정맥 또는 근육 등 여러 경로를 통해 투여된다.^1)-3) WHO 3단계 진통제 사다리에 따르면 1단계의 약한 통증에는 nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aceta-minophen 등의 비마약성 진통제를 우선 투여하고, 2단계의 중간 통증에는 dihydrocodeine, tram-adol 등 약한 마약성 진통제를 추가하고, 3단계의 강한 통증에는 강한 마약성 진통제인 morphine, ox-ycodone, fentanyl 등의 추가를 권고하고 있다.⁴⁾ Tramadol의 진통 효능은 morphine, oxyco-done 보다 10배 낮은 것으로 밝혀졌지만 마약성 진통제에 비해 의존성과 부작용 위험도가 낮아 처방이 증가하고 있다.^5),6)

미국에서는 약물의 남용 또는 의존 가능성에 따라 약물을 5개의 범주로 나누고 있다. 남용 가능성이 높고 심각한 심리적 또는 신체적 의존성을 유발할 가능성이 있는 schedule Ⅰ부터 남용 가능성이 가장 낮은 schedule Ⅴ로 구분하고 있으며, tramadol은 benzodiazepine과 같이 ‘schedule Ⅳ’로 분류되고 있다.⁷⁾ 국내에서는 alprazolam과 loraze-pam 등 benzodiazepine을 향정신성 의약품으로 관리하는 반면, tramadol은 해열·진통·소염제로 분류하고 있다. Tramadol의 국내 허가사항 내 사용상 주의사항에 따르면 tramadol은 의존성이 낮으나, 장기 투여에 의한 내약성으로 인해 정신적, 육체적 의존성이 발생할 수 있어 약물남용 또는 의존성이 있는 환자에게 엄격한 감독 하에 단기간 투여하도록 기재되어 있다.

Kim 등의 연구에 따르면 국내 약물이상사례의 가장 큰 비중을 차지하고 있는 약물군은 해열·진통·소염제이고, 그 중에서 tramadol 제제가 차지하는 비중이 컸다.⁸⁾ 식품의약품안전처에 보고된 약물이상사례를 분석한 다른 연구에 따르면 tramadol은 해열·진통·소염제 가운데 가장 많은 비중을 차지했다.⁹⁾

이에 본 연구는 분당서울대학교병원에 입원한 환자에서 tramadol 제제 투여 후 약물이상사례로 보고된 자료를 통해 이상반응군의 특성과 약물이상사례 발생률 및 증상 유형을 분석하고, 대조군과 비교하여 약물이상사례에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 하였다.

1. 연구 설계 및 연구 대상

본 연구는 전자의무기록 검토를 통한 후향적 연구로서 2020년 1월 1일부터 2021년 12월 31일까지 분당서울대학교병원에서 tramadol 제제 투여 후 약물이상사례가 보고된 입원환자를 대상으로 진행하였다. 분당서울대학교병원에서 tramadol 제제 투여 후 약물이상사례가 보고된 환자 중 WHO-UMC 인과성 평가 기준으로 가능성이 있음(possible), 가능성이 높음(probable), 확실함(certain)으로 평가된 환자를 이상반응군으로 분류하였다. 연구 기간 동안 응급실 또는 외래 내원 시 tramadol 제제를 처방받은 환자와 퇴원 처방만 받아 재원 시 tramadol 제제를 투여하지 않은 환자는 연구 대상에서 제외하였다. 약물이상사례가 보고되었으나 WHO-UMC 인과성 평가 기준에 따라 가능성이 희박함(unlikely), 자료보완/분류보류(conditional/unclassified), 평가/분류불가(unassessable/unclassifiable)로 평가된 환자도 제외하였다. 대조군은 동일 기간 동안 tramadol 제제를 투여 받은 환자에서 이상반응군의 환자를 제외하고 이상반응군의 tramadol 투여 년도와 월을 기준으로 짝지어 무작위 선정하였다. 매칭 비율은 통계적인 검정력을 확보할 수 있는 최저 비율인 1:4로 정하였다. 연구 기간 동안 동일한 환자가 다른 시기에 입원하여 tramadol을 투여받은 경우, 각각을 서로 다른 환자로 간주하여 분석하였다.

본 연구는 분당서울대학교병원 생명윤리심의위원회의 IRB 승인 하에 진행되었다(IRB No. B-2208-772-003).

2. 이상사례 발생률 및 변수 정의

Tramadol 제제 투여 후 보고된 이상사례 발생률(%)은 연구 기간 동안 보고된 약물이상사례 건수를 같은 기간 동안 tramadol 투여 환자 수로 나누어 100을 곱한 값으로 정의하였다. Tramadol 제제 투여 후 보고된 이상사례 증상 유형을 분석하기 위해 약물이상사례 보고 환자 수와 증상별 이상사례 보고 건수는 독립적으로 수집하였다. 이상사례 증상은 이상사례가 보고된 날짜와 하루 전날의 간호기록에 보고된 증상을 분석하였다. 이 때 한 건의 이상사례 보고 건에서 두 가지 이상의 증상이 발생한 경우, 서로 다른 이상사례 보고로 간주하여 증상 유형을 분석하였다.

Tramadol 제제는 주사 투여군과 경구 투여군을 분류하여 분석하였고, 경구 투여군에서는 서방형 제제 투여군과 속효성 제제 투여군으로 분류하여 분석하였다. 이상사례 발생률과 증상 유형은 tramadol 투여경로와 제형별로 분류하여 세부그룹 분석을 시행하였다.

Tramadol 제제의 약물이상사례에 영향을 미치는 관련 요인을 분석하기 위해 이상반응군과 1:4로 짝지은 대조군에 대하여 정보를 수집하여 통계 분석하였다. Tramadol 제제 이상사례에 영향을 미치는 관련 인자를 분석하기 위해 성별, 연령, BMI, 투여 경로 및 제형, 진료과 계열, tramadol 이상사례 과거이력, 수술여부, PCA 병용 여부를 수집하여 분석에 포함하였다.

3. 통계 분석

두 군 간 특성 및 임상결과 비교 분석을 위해 데이터 유형에 따라 chi-squared test, Fisher’s exact test를 시행하였다. Tramadol 제제 이상사례에 영향을 미치는 관련 인자를 분석하기 위해 후보 인자를 대상으로 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였고, 여기에서 유의한 인자에 대해서 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 유의 수준은 p 값이 0.05보다 작은 경우로 정의하였으며, 통계 프로그램은 IBM SPSS Statistics 27.0.0.0 (IBM Co. Amonk. NY, USA)을 사용하였다.

2020년 1월 1일부터 2021년 12월 31일까지 분당서울대학교병원에서 tramadol을 투여받은 환자 수는 50,914명이었으며, 이 중 원인 약물로 trama-dol 이 보고된 건 중 약물이상사례 인과성 평가에서 가능성 있음 이상으로 평가된 건수는 499건, 증상별로는 610건이었다.

여성(329건, 65.9%)이 남성(170건, 34.1%)에 비해 상대적으로 보고건수가 많았고 연령에 따른 분류에서는 65세 이상 환자가 43.4%(218건)로 가장 높은 비중을 나타냈다. 약물이상사례가 가장 많이 보고된 제형은 주사제로 413건(82.8%)을 차지하였으며 경구제에서는 속효성 제제가 69건(13.8%), 서방형 제제가 17건(3.4%)이었다. 투여일수가 1일인 경우 이상사례 보고 비율이 67.7%로 가장 높은 비중을 나타냈다(Table 1).

Table 1 Demographic characteristics of tramadol-induced ADE* group (N=499)

Characteristics	N (%)
Sex
Female	329 (65.9)
Male	170 (34.1)
Age (year)
≤ 49	132 (26.5)
50~64	149 (29.9)
≥ 65	218 (43.7)
Body mass index (BMI, kg/m2)
< 25	326 (65.3)
≥ 25	173 (34.7)
Type of agent
Oral Immediate release	69 (13.8)
Sustained release	17 (3.4)
Injection	413 (82.8)
Days of using tramadol
1	338 (67.7)
2~7	144 (28.9)
≥ 8	17 (3.4)
Medical department
Internal†	181 (36.3)
Surgical‡	315 (63.1)
Others§	3 (0.6)
Days of stay in hospital
≤ 6	204 (40.9)
7~15	213 (42.7)
≥ 16	82 (16.4)
Past history of tramadol ADE
Yes	12 (2.4)
No	487 (97.6)
Surgery
Yes	332 (66.5)
No	167 (33.5)
Patient controlled analgesia use
Yes	229 (45.9)
No	270 (54.1)
Re-administration after ADE report
Yes	154 (30.9)
No	345 (69.1)

* ADE: adverse drug effect.

^† Internal: infectious disease, endocrinology, geriatric medicine, rheumatology, gastroenterology, cardiology, neurosurgery, nephrology, rehabilitation medicine, neuropsychiatry, general internal medicine, hematology, pulmonology.

^‡ Surgical: urology, obstetrics & gynecology, plastic surgery, neurosurgery, ophthalmology, general surgery, otorhinolaryngology, orthopedic surgery, chest surgery.

^§ Others: anesthesiology, emergency medicine.

연구 기간 동안 tramadol 투여한 환자 50,914명 중 499건의 약물이상사례가 보고되어 발생률은 1.0%이었다. 25,898명의 주사 투여군 중 약물이상사례 보고 건수는 413건으로 발생률은 1.6%로 전체 tramadol 투여군 대비 높게 나타났다. 경구 투여군 중 속효성 제제를 투여한 20,606명의 환자 중 69건의 약물이상사례가 보고되어 발생률은 0.3%이었으며, 서방형 제제를 투여한 4,410명의 환자 중 보고된 약물이상사례는 17건으로 발생률은 0.4%이었다. 속효성 제제를 투여한 환자에서 보고된 이상사례 건수가 많았으나, 서방형 제제를 투여한 환자수가 현저히 많아 발생률은 서방형 제제가 속효성 제제 대비 높게 나타났다.

보고된 약물이상사례 증상은 총 610건으로 이 중 가장 많은 증상 유형은 위장관계(421건, 69.0%)였고 신경계(109건, 17.9%)가 두 번째를 차지하였다. Tramadol 제제의 투여 경로 및 제형으로 분류하였을 때에도 공통적으로 위장관계와 신경계 순으로 이상사례 증상이 보고되었다. 위장관계 증상 중에서는 오심 및 구토가 가장 많이 보고되었고, 신경계 증상으로는 어지럼증이 가장 많이 보고되었다. Tramadol에 의한 약물이상사례는 오심 및 구토, 어지럼증 증상이 대부분을 차지하였고, 그 외 사지마비나 시각장애 같은 부작용도 발생하였다(Fig. 1). 보고된 증상 중 허가사항에 미기재된 증상은 없었다.

Figure 1. Reported adverse drug effect symptom types induced by tramadol (N=610)
Gastrointestinal included nausea, vomiting, constipation, xerostomia, abdominal pain, decreased appetite, diarrhea, dyspepsia, and others; Nervous system included dizziness, drowsiness, headache, lethargy, general weakness, delirium, muscle cramps, dysuria, paresthesia, dyspnea, and others; Cardiovascular included chest pain, hypotension, tachycardia, syncope, and others; Dermatology: night sweats, skin rash, diaphoresis, urticaria, and others; Others included chills, fever, quadriplegia, blindness, nervousness, tinnitus, and others.

이상반응군 499명과 1:4로 짝지은 대조군 1,996명에서 tramadol 제제 이상사례에 영향을 미치는 인자를 분석하기 위하여 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 성별, 연령, tramadol 투여 경로 및 제형에서 두 군간 유의한 차이를 보였다. 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 연령에 대해 보정한 결과 남성대비 여성에서(adjusted OR, 1.85; 95% CI 1.47-2.34; p=<0.001), 경구제 대비 주사제에서(adjusted OR, 15.90; 95% CI 12.04-20.99, p=<0.001) 통계적으로 유의하게 약물이상사례 발생과의 상관성이 높게 나타났다(Table 2).

Table 2 Related factor for ADE* to tramadol

Characteristics		ADE group (N=499) N (%)	Control (N=1996) N (%)	Crude OR (95% CI)	Adjusted OR (95% CI)
Sex
Male		170 (34.1)	1,065 (53.4)	1.00	1.00
Female		329 (65.9)	931 (46.6)	2.21 (1.80-2.72)	1.85 (1.47 –2.34)
Age (year)
≤ 49		132 (26.5)	399 (20.0)	1.00
50~64		149 (29.9)	628 (31.5)	0.72 (0.55-0.94)
≥ 65		218 (43.7)	969 (48.5)	0.68 (0.53-0.87)
Body mass index (BMI, kg/m2)
< 25		326 (65.3)	1,233 (61.8)	1.00
≥ 25		173 (34.7)	763 (38.2)	0.86 (0.70-1.05)
Type of agent
Oral	Immediate release	69 (13.8)	1272 (63.7)	1.00	1.00
	Sustained release	17 (3.4)	270 (13.5)	1.16 (0.67-2.00)	1.11 (0.64–1.92)
Injection		413 (82.8)	454 (22.7)	16.77 (12.72-22.11)	15.90 (12.04–20.99)
Medical department
Internal†		181 (36.3)	651 (32.6)	1.00
Surgical‡		315 (63.1)	1330 (66.6)	0.85 (0.67-1.05)
Others§		3 (0.6)	15 (0.8)	0.71 (0.21-2.51)
Past history of tramadol ADE		12 (2.4)	24 (1.2)	0.49 (0.25-1.00)
Surgery		332 (66.5)	1390 (69.6)	1.15 (0.94-1.42)
Patient controlled analgesia use		229 (45.9)	992 (49.7)	1.17 (0.96-1.42)

*ADE: adverse drug effect.

^† Internal: infectious disease, endocrinology, geriatric medicine, rheumatology, gastroenterology, cardiology, neurosurgery, nephrology, rehabilitation medicine, neuropsychiatry, general internal medicine, hematology, pulmonology.

^‡ Surgical: urology, obstetrics & gynecology, plastic surgery, neurosurgery, ophthalmology, general surgery, otorhinolaryngology, orthopedic surgery, chest surgery.

^§ Others: anesthesiology, emergency medicine.

본 연구 기간 동안 보고된 tramadol 약물이상사례 발생률은 1.0%으로 문헌상에 보고된 tramadol의 주요 이상반응 중 오심의 발생률 15~26% 보다 낮게 측정되었다.¹⁰⁾ 이는 단일기관 후향적 연구로 연구기간 동안 전자의무기록에 자발적으로 보고된 이상사례만을 대상으로 연구를 진행하였기에 이상사례 증상이 발생하였으나 보고하지 않은 경우는 연구에서 이상사례로 확인되지 않았을 가능성이 있어 전체적인 발생률이 낮게 나온 것으로 예상된다.

약물이상사례 증상 중에는 위장관계 부작용인 오심 및 구토가 가장 많이 보고되었다. 이는 tramadol이 opioid 수용체 효능을 나타내어 다른 아편 유사 진통제와 마찬가지로 다양한 경로의 자극을 통해 오심 및 구토가 발생하기 때문이다.¹¹⁾

Tramadol 제제의 약물이상사례에 영향을 미치는 관련 인자로는 여성과 주사제투여가 확인되었다. 일반적으로 약물이상사례는 여성에서 빈도가 높은 것으로 알려져 있는데 이는 여성의 상대적으로 높은 의료 이용률, 높은 체지방에 따른 혈장 내 약물 농도의 차이 등의 요인이 작용한 것으로 보고되고 있다.¹²⁾ 또한, 여성은 tramadol의 다빈도 이상반응인 오심, 구토의 잘 알려진 위험인자라는 점도 이에 기여했을 수 있다.¹³⁾ 그러나 본 연구 결과에서는 대조군에서 남성이 53.4%으로 비중이 더 컸으며 BMI 25 kg/m2 미만인 군이 61.8%로 이러한 연관성을 밝혀내지 못하였고 이는 호르몬의 영향으로 인한 것으로 생각된다. 다른 연구에 의하면 주사제 투여시 오심, 구토 및 혈역학적 변화 등의 약물이상사례 발생을 최소화하면서 진통 작용에 가장 적합한 용량은 2mg/kg로 나타났다.¹⁴⁾ 또한 주사제 투여시 몇 분에 걸쳐 천천히 투여하거나 저용량 tramadol에 NSAIDs를 추가하여 투여량의 크기를 제한하는 등으로 약물이상사례 발생을 최소화할 수 있다.

연령에 따른 분류에서는 65세 이상에서 218건으로 가장 많았다. 이는 노인 환자의 영양상태가 좋지 않으며 병용 약물이 많고, 신기능의 저하로 인한 약물 배출 지연 등의 요인의 영향을 받았을 것으로 추정된다.¹⁵⁾

다만, 본 연구의 결과를 해석할 때는 다음과 같은 한계점을 고려해야 한다. 첫 번째로 후향적 연구로 실제 발생률보다 과소 추정되었을 가능성이 있다. 하지만 최근 자발적 약물이상사례 보고를 활성화하기 위한 노력을 통해 보고 건수가 증가하고 있으며 동시에 약물이상사례를 줄이기 위한 노력도 진행되고 있다.¹⁶⁾ 두 번째로 WHO-UMC 인과성 평가 기준이 ‘가능성 있음’으로 평가된 약물이상사례가 많은 부분을 차지하고 있어 tramadol과의 관련성을 확실할 수 없는 부분이 포함되어 있다. 환자의 기저 질환과 병용 약물 등을 고려하지 않아 이러한 요인으로 인한 증상을 tramadol로 인한 약물이상사례로 간주하였을 가능성이 있다.

이러한 한계점에도 불구하고, 본 연구에서는 연구기간 동안 tramadol을 투여한 전체 환자에서 보고된 약물이상사례를 분석하였으며, 무작위로 대조군을 선정하여 tramadol 약물이상사례에 관련된 인자들을 분석했다는 점에서 의의가 있다. 이에따라 tramadol 투여 시 약물이상사례에 대한 집중 모니터링 및 약제 관리의 필요성을 검토하였으며, 환자들에게 발생 가능한 부작용을 예방하기 위해 tramad-ol의 대표적인 부작용 유형을 파악하고 있어야 할 것으로 판단된다.

국내 단일 병원에 자발적으로 보고된 약물이상사례를 분석한 결과, tramadol 투여 후 보고된 약물이상사례 발생률은 1.0%이었다. 발생률은 경구투여군 대비 주사투여군에서 높았으며, 이상사례 증상은 위장관계, 신경계 순으로 많이 나타났다. Tramadol 제제 약물이상사례 관련인자로는 여성, 주사제투여가 확인되어 이러한 인자를 가진 환자에 tramadol을 투여 시 주의깊은 모니터링이 필요하다.