Acinetobacter baumannii (A. baumannii)와 Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)는 그람 음성 간균으로 일상 환경 도처에 존재하며, 병독성과 병원성이 약하여 일반인에게는 질병을 잘 일으키지 않지만 면역이 저하된 환자에서 감염을 일으킬 수 있는 기회감염균이다.^1),2) 최근 A. baumannii와 P. aeruginosa에 의한 병원 내 감염이 급증하고 있으며, 특히 β-lactam계, aminogly-coside계, quinolone계 항생제에 반응을 하지 않는 다제내성(multi-drug resistant, MDR) A. baumannii와 P. aeruginosa의 출현이 증가하고 있다.³⁾ 중환자실(Intensive care unit, ICU)에서도 MDR A. baumannii와 P. aeruginosa는 기계적 호흡을 하고 있는 재원환자 폐렴 발생의 주요 원인균으로, 중환자의 사망률 및 이환율 증가와 관련성이 높다.^4),5)

Polypeptide계 항생제인 colistin은 그람 음성균의 세포막 성분인 lipopolysaccharide (LPS)에 작용해 세포막을 파괴함으로써, 특히 carbapenem에 내성을 나타내는 MDR A. baumannii (Carbapenem resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)와 MDR P. aeruginosa에 감수성을 보이므로, 이들 균주에 의한 폐렴의 일차 치료제로 사용되고 있다.^6),7) 그러나 colistin을 전신적으로 투여 시 구강 또는 구강주위 이상감각, 운동실조, 신경근육마비, 어지러움 등의 신경독성과 신독성 등 심각한 부작용이 발현될 수 있다는 점이 이 약제 사용의 한계점으로 지적되어 왔다.⁸⁾ 특히 신독성의 경우 약물을 투여한 환자의 43% 정도에서 발생한다고 보고되고 있다.⁹⁾ 최근에는 전신투여로 인한 부작용을 줄이기 위한 방법으로 colistin의 분무치료가 이루어지고 있으며, 본원에서도 colistin을 최초로 사용하는 환자 또는 colistin 정맥주입치료의 전신 부작용이 발현된 환자 중 일부를 대상으로 colistin의 분무치료를 시도하고 있다.

Colistin 분무치료는 낭성섬유증 환자에서는 많은 연구가 시행되어 왔으나, 폐렴 치료에 있어서는 연구가 부족한 상황이고, 특히 국내 연구는 거의 이루어지지 않았으며 그 근거 수준이 낮아 추가적인 평가가 필요한 실정이다.

이에 본원 내과중환자실에 재원중인 MDR A. baumannii 또는 P. aeruginosa에 의한 폐렴 환자에서 colistin 정맥주입과 분무요법의 치료 효과와 안전성을 비교하고자 하였다.

1. 연구 대상

2015년 8월부터 2016년 7월까지 가톨릭대학교 서울성모병원 내과중환자실에 입원한 환자 중 MDR A. baumannii 또는 P. aeruginosa에 의한 폐렴으로 진단되고 colistin 정맥주입 혹은 분무요법 치료를 실시한 환자를 대상으로 하였다. 다제내성은 penicillin계, cephalosporin계, fluoroquinolone계, aminoglycoside계 항생제 중 적어도 3가지 계열에서 한 가지 이상 약제에 내성을 보이는 경우로 정의하였고, carbapenem계 약물에 내성을 나타내고 colistin에만 감수성을 보이는 CRAB 균주도 이에 포함하였다. 약제 감수성 검사에 포함된 항생제는 amikacin, ampicillin/sulbactam, aztreonam, cefepime, ceftazidime, ciprofloxacin, colistin, gentamicin, imipenem, meropenem, piperacillin, piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid, tigecycline이었다. 18세 미만의 소아와 청소년, 연구기간 내 colistin 투여기간이 2일 이내인 환자는 연구에서 제외하였다.

본 연구는 환자의 전자의무기록 조회를 통한 후향적 관찰연구로서 환자의 정보를 이용하기 위하여 가톨릭대학교 서울성모병원 Institutional Review Board (IRB)로부터 연구계획서를 승인 받은 후 연구가 진행되었다(연구번호:KC16RISI0752).

2. 평가항목 및 평가기준

1차 평가 항목으로 colistin 투여 방식에 따른 치료효과와 안전성을 비교 분석하였다. 치료 효과로는 균 음전여부와 임상증상 호전여부를 바탕으로 치료 성공 또는 치료 실패로 나누어 치료 성공률을 분석하였다. 치료 성공은 colistin 치료 후 임상증상이 호전되고 균 음전이 확인된 경우, 또는 미생물학적 결과가 없거나 균 음전이 확인되지는 않았으나 임상증상 호전이있는 경우로 정의하였고, 치료 실패는 임상증상이 악화되고, 미생물학적 결과가 없거나, 균 검출이 지속되는 경우 및 판정이 불가능한 경우로 정의하였다. 임상증상 호전은 감염증상 호전으로 약물 투여를 종료하고 퇴원한 경우로 정의하였고, 균 음전은 colistin투여 시작 후 시행한 균 배양검사 결과가 2회 연속 음성인 경우로 정의하였다. Colistin 치료 중 사망한경우는 치료 실패로 분류하여 분석하였다. 그 외에도치료 효과 분석을 위해 colistin 치료 전·후 C-Reactive Protein (CRP)과 White Blood Cell (WBC) 수치의 변화량과 치료 종료 시 CRP와 WBC가 정상으로 회복된 환자의 비율을 분석하였다.

안전성은 각 군에서 Acute Kidney Injury (AKI)발생률과 colistin 치료 전·후 혈청 크레아티닌(Serum creatinine, Scr) 수치 변화량을 분석해 비교 평가하였다. AKI는 RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage renal failure) criteria를 참고해 colistin 치료 기간 중 Scr 최고 수치를 colistin 치료 시작 전의 기저 Scr 수치와 비교하여 risk, injury, failure로 세분화해 분석하였다(Fig. 1). Colistin 치료 기간 중 Scr 최고 수치가 colistin 투여 전 기저 Scr 수치의 1.5배 이상인 경우를 risk, 2배 이상인 경우를 injury, 3배 이상인 경우를 failure로 정의하였다. Colistin 치료 전·후 Scr 변화량은 colistin 투여 전날 측정된 기저 Scr 수치와 치료 종료일의 Scr 수치의 차이 값으로 정의하였다.

Figure 1. RIFLE criteria¹⁰⁾ The risk, injury, failure, and the two outcome classes loss and end-stage kidney disease (RIFLE) classification separates criteria for serum creatinine and urine output.
GFR: Glomerular Filtration Rate, UO: Urine Output, ARF: Acute Renal Failure.

3. 통계분석

연속변수에 대해서는 independent t test를 사용하여 분석하였고, 범주형 변수에 대해서는 chi-square test가 사용되었다. Colistin 투여 방식에 따른 치료효과 평가에는 logistic regression analysis가 시행되었다. 안전성 평가에는 independent t test 혹은 chi-square test가 시행되었다. 모든 분석에는 SAS software, version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC)을 사용하였고, two-sided P<0.05일 때 통계학적으로 유의하다고 판단하였다.

1. 환자 특성

연구대상 환자는 총 88명이었다. 이 중 colistin을 정맥주입으로 투여한 군은 29명, 분무요법으로 투여한 군은 59명이었다. 두 군의 대상환자 특성을 비교해 보았을 때 나이, 성별, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) 점수, 기계환기 사용여부, 신 대체요법 사용여부, 동반질환, colistin 치료 전 기저 CRP, WBC, Scr 수치에서 유의한 차이가 없었으며, 병존질환 중 성인호흡곤란증후군(Adult Respiratory Distress Syndrome; ARDS) 환자 비율은 분무요법 군에서 더 높았다(3.5% vs 25.4%, p=0.016)(Table 1).

Table 1 . Baseline characteristics of colistin treatment patients.

	Intravenous (n=29)	Nebulizer (n=59)	P value
Age	66.55 ± 14.48	69.59 ± 15.98	0.389
Sex (Male)	19 (65.5)	35 (59.3)	0.575
BMI (kg/m2)	22.87 ± 4.57	21.18 ± 5.19	0.140
APACHE Score	9.17 ± 5.70	9.23 ± 7.88	0.971
Mechanics
Use of Mechanical ventilator			0.400
Ventilation	5 (17.2)	18 (30.5)
Tracheostomy	3 (10.3)	6 (10.2)
Both	21 (72.4)	35 (59.3)
Use of Renal replacement system			0.680
HD & PD	2 (6.9)	5 (8.5)
CRRT	1 (3.5)	7 (11.9)
Both	2 (6.9)	4 (6.8)
No renal replacement system	24 (82.8)	43 (72.9)
Comorbidity
ARDS	1 (3.5)	15 (25.4)	0.016
ARF	3 (10.3)	14 (23.7)	0.135
COPD	5 (17.2)	9 (15.3)	1.000
DM	9 (31.0)	22 (37.3)	0.564
ESRD	4 (13.8)	8 (13.6)	1.000
HBP	14 (48.3)	30 (50.9)	0.821
Sepsis	13 (44.8)	24 (40.7)	0.711
Tumor	5 (17.2)	13 (22.0)	0.600
CRP (mg/dl)	13.01 ± 8.87	12.33 ± 7.25	0.699
WBC (109/L)	13.57 ± 8.52	15.45 ± 8.36	0.327
Scr (mg/dl)	1.14 ± 1.22	1.22 ± 1.41	0.803

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation.

BMI: Body Mass Index; HD: Hemodialysis; PD: Peritoneal dialysis; CRRT: Continuous Renal Replacement Therapy; DM: Diabetes Mellitus; HBP: Hyper.

Blood Pressure; COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease; ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome; ESRD: End Stage Renal Disease.

균 배양 검사 결과, 동정된 균 종류는 정맥주입 군과 분무요법 군 모두 CRAB 균이 많았으며(82.8% vs 74.6%, p=0.735), 균이 동정된 배양 검체는 정맥주입 군과 분무요법 군 모두 sputum이 가장 많았고(82.8% vs 83.1%, p=1.000) 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 2).

Table 2 . Culture results of colistin treatment patients.

	Intravenous (n=29)	Nebulizer (n=59)	P value
Isolated			0.735
CRAB	24 (82.8)	44 (74.6)
MDR (P. aeruginosa)	2 (6.9)	8 (13.6)
Both	3 (10.3)	7 (11.9)
Location			1.000
Sputum	24 (82.8)	49 (83.1)
Bronchial washing fluid	1 (3.5)	1 (1.7)
Both	4 (13.8)	9 (15.3)

Data are expressed as numbers (%) of patients.

2. 치료효과

두 군에서 colistin 치료기간은 정맥주입 군 14.8 ±8.3일, 분무요법 군 15.8±9.5일이었다(p=0.604). 중환자실 재원기간과 평균 재원기간도 두 군간 유의한 차이는 없었다.

치료 성공률은 정맥주입 군에서 58.6%, 분무요법 군 54.2%이었으며, 두 군간 유의한 차이가 없었다(OR 0.84, 95% CI 0.34-2.06, p=0.697). 균 음전율도 두 군간 유의한 차이는 없었다(OR 0.84, 95% CI 0.34-2.09, p=0.711). Colistin 치료 시작 전·후의 CRP, WBC 수치는 두 군 모두 치료 시작 전보다 감소하는 양상을 보였으나, 두 군간 유의하지 않았다. Colistin 치료 중 또는 치료 종료 시 WBC가 정상 수치로 회복된 환자의 비율은 정맥주입 군보다 분무요법 군에서 유의하게 높았으나(OR 3.77, 95% CI 1.55-9.15, p=0.003), CRP가 정상 수치로 회복된 환자는 두 군 모두에서 없었다(Table 3).

Table 3 . Efficacy test of colistin based on drug delivery system.

	Intravenous (n=29)	Nebulizer (n=59)	P value
Treatment duration (day)	14.8 ± 8.3	15.8 ± 9.5	0.604
Length of stay
MICU	28.7 ± 3.7	32.7 ± 4.2	0.472
Hospital	59.9 ± 6.4	72.1 ± 8.1	0.243
Treatment success	17 (58.6)	32 (54.2)	0.697
Negative conversion rate	12 (41.4)	22 (37.3)	0.711
Difference (initial-final)
CRP (mg/dl)	(-)5.40 ± 1.65	(-)4.59 ± 0.91	0.645
WBC (109/L)	(-)1.94 ± 1.68	(-)4.67 ± 1.18	0.187
CRP recovery	0 (0.0)	0 (0.0)	N/A
WBC recovery	12 (41.4)	33 (55.9)	0.003

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation.

MICU: Medical Intensive Care Unit.

3. 안전성

Colistin 치료 시작 전·후의 Scr은 두 군 모두 치료 종료 시에 치료 종료 전보다 증가하는 양상을 보였고 정맥주입 군에서 유의하게 높았다(p=0.016). AKI 발생률도 정맥주입 군에서 유의하게 높게 나타났다(p<0.001). 이를 RIFLE criteria로 세분화했을 때 정맥주입 군은 risk>failure>injury 순이었고, 분무요법 군은 injury>risk>failure 순으로 나타났다. Colistin 치료 기간 중에 신기능 악화로 인해 CRRT를 시작한 비율은 정맥주입 군에서 높았고, 치료 중 또는 치료 종료 후 colistin 내성균 동정 비율은 분무요법 군에서 높았으나 유의성은 없었다(Table 4). 동정된 내성균 종류로는 Chryseobacterium indologenes, Elizabethkingia meningoseptica가 있었다.

Table 4 . Safety test of colistin based on drug delivery system.

	Intravenous (n=29)	Nebulizer (n=59)	P value
Scr difference (final-initial)	0.48 ± 0.17	0.01 ± 0.11	0.016
AKI	18 (62.1)	14 (23.7)	<.001
AKI (RIFLE)			0.445
Risk	8 (44.4)	5 (35.7)
Injury	4 (22.2)	6 (42.9)
Failure	6 (33.3)	3 (21.4)
CRRT	3 (10.3)	3 (5.1)	0.391
Resistance	3 (10.3)	13 (22.0)	0.181
Death	12 (41.4)	26 (44.1)	0.811

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation.

다제내성 A. baumannii와 P. aeruginosa는 중환자실에서 감염의 주요 원인이 되는 균주이며, 여러 항생제에 내성을 갖는 다제내성 균주가 빈번하게 출현하여 심각한 문제로 대두되고 있다.^1)-5) 이에 국내에서는 Korean Nationwide Surveillance of Anti-microbial Resistance (KONSAR) 프로그램으로 주기적으로 국내 병원에서 분리된 균주의 항생제 내성률을 발표하며 이를 모니터링하고 있다. 최근 발표된 KONSAR 자료 중 중환자실 세균 분리율 순위에 의하면 Acinetobacter 균주가 19%로Staphylococcus aureus (21%) 다음으로 많이 분리되었고, P. aeruginosa의 분리율은 11%로 네 번째에 해당하였으며 이 중 20~30%가 다제내성 균이었다.¹¹⁾ Acinetobacter 균주 역시 fluoroquinolone계 항생제에 70%, cefepime에 66%, imipenem에 63%, ampicillin-sulbactam에 55%, amikacin에 49%의 높은 내성률을 보였고, minocycline과 colistin에도 각각 3%, 2%의 내성률을 나타내었다.

Colistin은 1960년대에 임상에 도입된 후 신독성, 신경독성 등의 부작용이 알려지면서 1970년대 다른 항생제로 대체되었으나, 최근 MDR A. baumannii 또는 P. aeruginosa의 일차 치료약물로 재조명되고 있다.^6),8) MDR A. baumannii와 P. aeruginosa 모두 호흡기계 감염을 가장 흔하게 유발하는데, 이에 의한 폐렴 치료를 위해 colistin 전신 투여 시 약물이 폐 실질부위에 잘 침투되지 않으면서 신독성, 신경독성 등의 발생률이 높다는 보고가 있었다.^3),12) 이와 같은 한계점을 극복하기 위해 최근 colistin 분무요법으로의 투여가 증가하고 있으나, 신경근 차단으로 인한 호흡기 경련, 가슴 뻐근함, 무호흡 등의 부작용이 나타날 수 있다.¹³⁾ Maddison의 연구에서는 colistin 분무요법 치료 후 1초간 노력성 호기량이 기저 수치에 비해 10% 이상 감소했다는 보고도 있었다.¹⁴⁾ 그러나 이러한 부작용은 colistin 분무요법 투여 전에 흡입형 β2-agonist 제제를 투여함으로써 극복할 수 있다고 알려져 있으며, 이는 실제 임상에서도 적용되고 있다.¹⁵⁾

Colistin 분무요법 치료에 관한 연구는 다발성 경화증에서는 활발히 이루어지고 있으나, 다제내성 균에 의한 폐렴 치료에 대해서는 아직 부족한 실정이다. Naesens 등의 연구는 MDR P. aeruginosa에 의한 병원획득 폐렴 환자에서 colistin 분무요법과 정맥주입 군의 치료 효과를 비교하여 분무요법이 정맥주입에 비해 임상적 반응률이 유의하게 높다는 결과를 도출하였으나, 대상 환자수가 20명으로 적었고 부작용에 대한 분석은 이루어지지 않았다.¹⁶⁾ 또한 Perez-Pedrero 등의 연구에서는 다제내성 균과 상관없이 중환자실의 폐 감염 환자에서 colistin 정맥주입요법과 분무요법의 치료 효과를 비교하여, 유의한 차이가 없다는 결과를 얻었으나, 역시 부작용에 대한 연구는 이뤄지지 않았다.¹⁷⁾ Colistin 분무요법에 관한 국내 연구는 더욱 부족한 실정이다. Choi 등의 연구에서는 다제내성 A. baumannii에 의한 폐렴 환자 31명의 colistin 분무요법 치료효과를 후향적으로 분석하였는데, 80.6%의 균 제거율을 보였고, 신독성을 보인 환자는 없었다.¹⁸⁾ Kim 등의 연구에서는 A. baumannii에 의한 병원획득 폐렴 환자 10명을 대상으로 colisitin 분무요법의 치료효과를 후향적으로 분석하였는데, 90.0%의 높은 치료 반응을 보인 바 있다.¹⁹⁾ 그러나 두 연구 모두 대상 환자 수가 너무 적었으며, 분무요법 치료와 정맥주입 치료를 비교하지 않고 오로지 분무요법 치료 결과만을 분석했다는 한계점이 있었다. 이와 같이 colistin 정맥주입요법과 분무요법을 비교한 메타분석 연구에서도 대부분이 colistin 분무요법의 부가적 치료를 정맥주입요법과 비교하였고, colistin 분무요법 단독치료와 정맥주입 단독치료를 직접 비교한 연구는 거의 없었다.²⁰⁾

이에 본 연구는 colistin 정맥주입 단독치료와 분무요법 단독치료를 직접 비교하였으므로 colistin 분무요법의 효과 및 안전성을 더 명확하게 분석할 수 있었다. 또한 대부분의 연구가 colistin 분무요법의 치료 효과에 중점을 두어 연구했다면, 본 연구에서는 치료 효과와 더불어 안전성을 함께 분석해 colistin 분무요법이 정맥주입 요법에 비해 유의하게 신기능 저하 정도가 낮았다는 결론을 도출해 내었다.

중환자실 재원 환자의 특성상 대상 환자 대부분 colistin 외의 다른 항생제도 병용해서 사용하였으나, 본 연구에서는 그에 대한 분석이 이루어지지 않아 병용 항생제에 의한 치료 효과 혹은 신독성 등의 영향을 보정한 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 보인다.

본 연구에서는 다제내성 Acinetobacter baumannii와 Pseudomonas aeruginosa에 의한 폐렴 환자에서 colistin 분무요법과 정맥주입요법의 치료 효과는 유사하였으며, 분무요법이 치료 전·후 Scr 상승 정도나, AKI 발생률이 유의하게 낮음을 확인할 수 있었다. 따라서 신기능 저하가 우려되는 경우 colistin의 분무요법 투여를 우선적으로 고려해볼 수 있을 것으로 사료된다.