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J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020; 37(3): 255-264

Published online September 1, 2020

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

면역항암요법의 이해

이명아

서론

최근 20년 동안 고형암의 치료는 기존의 세포독성 항암제의 신약 개발 이외 표적치료제와 면역항암요법의 개발이 이루어지면서 빠른 속도로 발전되어 왔다. 특히 완치가 불가능한 전이 재발암의 경우 기존의 6개월의 생존기간에서 1년 6개월 이상의 연장 효과를 나타내고 있으며 일부 고형암에서는 종양의 크기가 줄어듦에 따라 전이 병변의 절제술을 고려할 수 있게 되었고 이로 인해 완치를 기대할 수도 있게 되었다. 기존의 세포독성 항암제가 암세포의 사멸과 함께 정상 세포에 대한 손상으로 인해 독성이 심해졌다면 2000년대 이후 표준치료로 사용되고 있는 표적치료제와 면역항암요법은 정상세포에 대한 손상을 줄이면서 단독 혹은 세포독성 항암제와의 병용요법으로 좋은 효과를 보여 고식적 목적의 치료에 맞게 환자의 삶의 질을 최대한 좋은 상태로 유지하면서 항암효과는 높이는 방법을 계획할 수 있게 되었다. 세포독성 항암제와 표적 치료제, 그리고 면역항암요법은 모두 고형암에 대한 항 종양 효과를 나타내지만 기전과 작용은 서로 달라 이를 이해하는 것은 새로운 병용 치료요법의 개발뿐 아니라 독성에 대한 적절한 예방과 치료계획을 세움으로써 환자의 삶의 질을 올리면서도 효과적인 치료를 받을 수 있도록 하는 받침이 될 것이다. 여기에서는 면역항암요법에 대한 이해를 위해 기본 개념과 작용기전, 그리고 임상적 적용에 대해 고찰하도록 하겠다.

1. 종양에서의 면역 체계 이상

신체 내에서 비정상적인 증식을 보이거나 유전자 이상으로 인해 변형이 된 이상 세포가 발생하였을 때 정상적인 면역 체계에서는 이를 비정상으로 인지하고 면역세포들이 활성화되어 이를 제거한다. 그러나 악성 종양은 여러 방법으로 면역체계가 비정상적인 인지를 할 수 없도록 하면서 이러한 면역시스템에서 탈출하게 된다. 면역시스템이 정상적으로 작동하기 위해서는 이상 세포들을 항원으로 인지하여 활성화되어야 하는데 악성 종양의 경우 이러한 “면역학적 인지” 가 저하되면서 면역시스템이 작동하지 않도록 한다.1) 종양에 대해서는 적응 면역(adaptive immunity)과 고유 면역(innate immunity)이 모두 관여하는데 적응 면역은 주로 세포독성 T 림프구인CD4+, CD8+ T세포가 중요한 역할을 하며 고유면역은 NK 세포가 주역할을 한다.2)-5) Fig. 1에서보듯이 종양세포에 대해서 항원제시세포(Antigen presenting cell, APC)가 이를 인지하여 불활성화된 T세포를 활성화하게 되고 활성화된 T세포가 증식하고 분화되면서 종양세포를 공격하는 살해세포로 작용하게 된다. 종양세포는 1)APC가 종양세포를 항원으로 인지하지 못하도록 하거나 2)T세포나NK세포와 같이 직접적으로 종양세포를 공격하는 면역세포의 기능을 억제하기도 하며 3)종양세포 자체에서 iNOS, VEGF, TGF-β, IL-10과 같은 면역억제 물질을 발현하거나 분비하고 4)종양 주위 환경으로 면역을 억제하는 다양한 세포와 물질들을 불러모아 면역학적 반응이 억제되도록 한다.3),6)-12)

Figure 1. 종양세포에 대한 T세포의 반응

2. 면역항암요법의 개념

고형암에서 면역요법은 수십 년간 시도되었으나 과거의 면역치료는 주로 T 세포나 NK 세포를 증식시켜 주입하는 식으로 접근이 되었다. 즉 직접적으로 종양세포를 죽일 수 있는 면역세포의 수를 늘려서 주사함으로써 면역을 강화시킨다는 방식이었으며 세포주나 동물실험에서 효과를 보이는 듯해도 인체를 대상으로 하는 연구에서는 그다지 좋은 결과를 입증하지 못했다. 이는 종양의 복합 다양성이나 종양과 종양 미세환경과의 상호작용에 대한 것이 고려되지 않았기 때문일 것이다. 종양과 종양 주위 미세환경에 대한 연구가 발전되면서 새로운 면역학적 치료접근이 시도되었으며 최근 종양의 유전학적 정보에 대한 연구 또한 활발해지면서 종양의 돌연변이가 많이 일어날수록 항원성은 증가하기 때문에 면역 치료에 대한 반응이 좋을것으로 예측되기도 했다.14),15) 면역세포의 주입이 그다지 좋은 효과를 나타내지 못함에 따라 종양 백신에대한 연구도 활발하게 진행되었는데 이러한 연구의대부분은 특정 종양 항원을 표적으로 하여 면역반응을 유도하도록 하는 것으로 독성은 적지만 직접적인항 종양 효과는 상대적으로 낮아 주로 치료 후 유지요법 또는 수술 후 재발을 예방할 수 있는 보조요법제로서의 가치를 검증하기 위한 연구가 이루어지고 있다.16)-18)

이러한 한계점을 극복하면서 새롭게 시도된 면역항암요법이 면역관문억제제(immune check point inhibitor)들 이다. T 세포의 기능을 억제 혹은 조절하는 여러 전달체계가 있는데 그 중 대표적인 것이 CTLA-4, PD-1, LAG-3 이다. T세포의 CTLA04와 APC의 CD80/86의 작용으로 T 세포의 활성화를 억제하게 되는데 이때 항 CTLA-4 제제를 주입하면 항 CTLA-4 제제가 T 세포에 결합함으로써 T세포가 억제되는 것을 막아준다. 항 CTLA-4 항체인 Ipilimumab은 수술 불가능하거나 전이된 흑색종을 대상으로한 3상 임상연구에서 의미 있게 생존기간을 연장시키는 결과를 보였는데 기존의 치료로 사용되던 dacarbazine과의 복합요법을 했을 때 중앙 생존기간이 11.2개월로 dacarbazine 단독군의 9.1개월에 비해 통계학적으로 유의한 개선 효과를 보였다 (p<0.001).19)-21) 이는 최초로 소개된 면역관문억제제로 그 동안 흑색종에 대한 표준치료가 없는 상황에서 세포독성 항암제와의 병합요법으로 좋은 효과를 보여준 첫 번째 연구결과였으며 이후 재발고위험군 흑색종의 보조요법으로 시행된 3상 연구결과에서도 치료하지 않은 군의 무재발 생존기간인 17.1개월에 비해 26.1개월의 좋은 효과를 보여 수술 후 보조요법으로서의 가능성도 제시하였다(p=0.0013, Hazard ratio 0.73).22)

PD-1은 CTLA-4와 달리 T세포의 표면에서 발현되어 있는 상태에서 종양표면에 발현된 PD-L1/PD-L2와 결합하여 T세포와 다른 세포들의 기능을 억제되게 된다. PD-1 억제제인 pembrolizumab이나 nivolumab은 T세포의 PD-1에 결합함으로써 종양과 T-세포의 결합을 방해하게 되고 T세포의 기능을 강화시켜 주게 된다. 따라서 정상세포에 미치는 독성이 적고 종양세포에 직접적인 항 종양 작용을 하는 것이 아니면서 종양에 대한 면역반응을 활성화시키는 효과를 나타낸다. Pembrolizumab과 nivolumab이 다양한 고형암의 치료에 임상연구가 시행되면서 최근에는 종양의 PD-L1을 억제하는 새로운 면역관문억제제로 duvalumab이나 atezolimumab 등과 같은 새로운 면역관문억제제들이 개발되어 표준치료에도 이용되고 있다.

3. 면역항암요법의 치료 성과와 임상 적용

면역관문억제제가 개발된 이후 대부분의 고형암에서 이에 대한 임상적 효과를 검증하고자 하는 연구가 시도되었다. 면역학적 환경을 가진 종양으로 알려져 있는 흑색종과 신세포암 이외에도 폐암, 유방암, 호르몬 불응성 전립선암, 두경부 종양과 함께 위장관 종양, 부인암 분야에서도 단독 혹은 복합요법으로 임상연구가 시도되었는데 이 중 가장 탁월한 효과를 보이면서 표준치료로도 승인받은 종양이 비소세포 폐암이다. 비소세포폐암의 표준치료로 많이 이용되는 paclitaxel/carboplatin에 ipilimumab을 추가하였을 때 무진행 생존기간은 5.7개월의 항암제만 했을 때의 4.6개월보다 우월한 효과를 보였으며,23) nivolumab 또한 비소세포폐암의 2차 요법에서 docetaxel과 비교하였을 때,24) 중앙 생존값이 12.2개월로 docetaxel의 9.4개월보다 우월한 효과를 보였으며(p=0.002), 무진행 생존기간에서는 차이를 보이지 않았지만 1년 무진행 생존율에서 19% vs. 8%로 임상적 유효성을 보였다(Fig. 2).

Figure 2. 생존기간의 비교

또 다른 면역관문억제제인 pembrolizumab은 다양한 고형암에서의 1차 혹은 2차 요법으로 임상연구가 시도되었으며 방광암을 비롯한 비뇨기암에서의 효과가 입증되어 현재 임상진료 현장에서 치료방법의하나로 이용되고 있다. 초기 면역관문억제제가 개발되었을 때의 기대와 달리 면역항암요법은 모든 고형암에서 반응을 나타내지는 않았다. 특히 위장관 종양의 경우 일부 위암을 제외하고는 큰 효과를 나타내지는 않았는데 이는 위장관 종양의 종양 주위 환경의 복합 다양성과 함께 미세 환경으로의 면역세포 침투가 저하되어 있어서 적절한 면역반응을 일으키지 못한 것 등이 원인으로 제시되고 있다.25)

면역항암요법의 효과를 확인하기 위해 세포독성 항암제의 반응을 평가하는 방법인 RECIST 기준을 적용할 때에는 판정에 주의가 필요하다. 면역항암요법은 종양에 대한 직접적 효과가 아니기 때문에 면역반응을 유도하고 이로 인한 효과가 나타나기 위해서는 시간이 걸릴 수 있으며 이러한 과정 중 면역반응으로 인한 부종과 같은 염증성 변화로 인해 종양 주위의 변화가 영상 검사에서는 크기가 커진 것처럼 보일 수 있다(pseudo progression). 따라서 첫 번째 반응 평가에서 종양의 크기가 커져 보인다고 하더라도 임상적 증상이 호전되었고 질병의 진행이 의심되는 다른 증상이나 소견이 없을 경우 바로 진행성 질환으로 평가하지 않고 치료를 지속하면서 4~8주 후 재평가하는 것이 필요하다.

면역항암요법의 독성은 세포독성 항암제나 표적치료제보다는 약하지만 면역학적 반응으로 인한 면역학적 독성이 나타날 수 있다. 주로 피부 병변, 알러지 반응으로 나타날 수 있으며 설사, 장염, 간염과 같은 위장관 증상, 갑상선이나 뇌하수체의 호르몬 이상과 같은 부작용이 종종 관찰된다. 심한 면역 반응으로 인한 간질성 폐렴이 심하게 나타날 수 있으며 조기에 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 사망에 이르는 심각한 합병증이 나타날 수도 있다. 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 nivolumab의 임상 연구에서 나타난 독성의 양상은 Table 1과 같다. 그 외에도 류마티스 질환과 연관된 독성, 드물지만 면역학적 이상과 관련된 신경계, 신장, 안과적, 심혈관계 합병증 등이 있을 수 있으며 이들이 치명적인 합병증을 나타낼 수 있으므로 면역항암요법의 독성이 상대적으로 적다고 하더라도 이들에 대한 독성 모니터링이 반드시 필요하다.26)

Table 1 . 독성 비교24).

EventNivolumab (N=313)Nivolumab plus Ipilimumab (N=313)Ipilimumab (N=311)
AnyGrade 3 or 4AnyGrade 3 or 4AnyGrade 3 or 4
Number of patients with event (percent)
Any adverse event311(99.4)136(43.5)312(99.7)215(68.7)308(99.0)173(55.6)
Treatment-related adverse event257(82.1)51(16.3)299(95.5)172(55.0)268(86.2)85(27.3)
Diarrhea60(19.2)7(2.2)138(44.1)29(9.3)103(33.1)19(6.1)
Fatigue107(34.2)4(1.3)110(35.1)13(4.2)87(28.0)3(1.0)
Pruritus59(18.8)0104(33.2)6(1.9)110(35.4)1(0.3)
Rash81(25.9)2(0.6)126(40.3)15(4.8)102(32.8)6(1.9)
Nausea41(13.1)081(25.9)7(2.2)50(16.1)2(0.6)
Pyrexia18(5.8)058(18.5)2(0.6)21(6.8)1(0.3)
Decreased appetite34(10.9)056(17.9)4(1.3)39(12.5)1(0.3)
Increase in alanine amino transferase level12(3.8)4(1.3)55(17.6)26(8.3)12(3.9)5(1.6)
Vomiting20(6.4)1(0.3)48(15.3)8(2.6)23(7.4)1(0.3)
Increase in aspartate amino transferase level12(3.8)3(1.0)48(15.3)19(6.1)11(3.5)2(0.6)
Hypothyroidism27(8.6)047(15.0)1(0.3)13(4.2)0
Colotis4(1.3)2(0.6)37(11.8)24(7.7)36(11.6)27(8.7)
Arthralgia24(7.7)033(10.5)1(0.3)19(6.1)0
Headache23(7.3)032(10.2)1(0.3)24(7.7)1(0.3)
Dyspnea14(4.5)1(0.3)32(10.2)2(0.6)13(4.2)0
Treatment-relatedadverse event leading to discontinuation24(7.7)16(5.1)114(36.4)92(29.4)46(14.8)41(13.2)

출처: Borghaei et al, New Engl J Med, 201524).



4. 면역항암요법에서 고려해야 할 사항

고형암에서 면역항암요법 치료는 새로운 치료의 장을 열었다고 할 수 있으나 여전히 해결되어야 할 점들이많이 남아있다. 독성이 적다는 면에서 고령 암환자에서도 시도해 볼 수 있는 치료법이긴 하지만 효과를기대할 수 있는 종양이 제한적이라는 점이 한계이며어떤 환자, 어떤 종양에서 반응을 보일 것인지 또한불분명하다. 좀더 효과적인 치료를 위해 고려해야 할점은 1) 생체 표지자의 발굴 2) 다른 면역조절제의 개발 3) 기촌 치료와의 병합요법 전략 등을 들 수 있겠다.

1)생체 표지자(Biomarker)

생체 표지자는 질병의 예후, 치료에 대한 반응, 치료에 대한 독성을 예측할 수 있는 지표 전체를 의미하는 것으로 고형암의 치료에서 사용되는 약제들의 경우 동일 질병과 동일 상태라고 하더라도 환자 개개인에 따라 반응이나 독성, 기대효과, 예후가 모두 다르기 때문에 각 환자에 맞도록 치료방침을 결정하기 위한 개인별 맞춤형 정밀의학을 적용하기 위해서는 이를 사전에 예측할 수 있는 지표가 매우 중요하다. 최근 다양한 종양의 유전자 변화를 한번에 검출할 수 있는 next generation sequencing (NGS)과 같은 방법들이 진료 현장에서 이용되고 있으나 현재는 이러한 결과가 소수의 경우를 제외하고는 연구 목적으로만 탐색되고 있으며 실제 이 결과를 가지고 치료법을 결정하지는 않는다. 면역항암요법 또한 종양의 성질만 가지고 치료에 대한 반응을 예측할 수 없기 때문에 어떠한 환자에게 적용하는 것이 좋을지를 예측할 수 있는 생체표지자가 큰 도움이 될 수 있겠지만 같은 약제가 서로 다른 종양에서는 다른 결과를 나타내기도 하고 동일 종양내에서도 지속적이고 반복적인 효과를 보이는 것은 아니어서 현재까지는 치료 선택을 위한 표지자는 연구 중에 있다. Pembrolizumab의 경우 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는 3상 연구에서 종양에서 PD-L1의 발현이 50% 이상 높은 경우에서 좋은 결과를 보였기 때문에,27) 다른 고형암에서도 PD-L1의 발현이 있을 때 pembrolizumab을 고려하기도 한다. 그러나 같은 PD-1 억제제인 nivolumab의 경우 같은 비소세포암 환자를 대상으로 한 3상 연구에서 PD-L1의 발현은 치료효과와 관계없음을 보여,28),29) 종양의 PD-L1 발현 정도 자체는 면역항암요법의 생체 표지자로 적절하지는 않다. 또한 PD-L1의 검사 방법이 면역화학염색 방법이기 때문에 사용된 항체와 검사과정 사이의 변수도 작용할 수 있어서 이를 보완하는 것이 필요하여 최근에는 전체 살아있는 종양세포의 수에 대한 PD-L1 양성 종양 수의 백분율로 평가하는 combined positive score (CPS) 방법도 시도되고 있으나 현재까지는 표준화된 방법이 없다.30) 한편, 대장암의 경우 대장암의 위치에 따른 유전학적 분석에서 부위별로 4개의 type으로 분류가 되며,31) 이 중 microsatellite instability를 보이는 MSI-high 혹은 MMR 결핍형이 많이 존재하는 대장암에서 면역관문억제제의 효과를 기대할 수 있음이 보고되어 FDA에서는 이러한 유형의 대장암에서 pembrolizumab과 nivolum-ab을 승인한 바 있다.32) 그러나 실제 MSI-H 형의 대장암에서의 면역관문억제제의 반응율은 약 31.1-40%로 보고되어 그다지 만족스러운 효과를 보이지는 않았다.33),34)

면역학적 환경을 잘 만드는 조건, 즉 돌연변이가 자주 일어나는 환경인 경우 면역항암요법의 효과를 기대할 수 있다는 개념하에 종양의 돌연변이 정도(tumor mutation burden, TMB) 또한 새로운 생체 표지자 후보이다. TMB는 특정 범위 내 종양 DNA를 분모로 하고 그중 돌연변이가 일어난 숫자를 분자로 한 것으로 이론적으로는 합당한 가설로 보이지만 이에 대한 분석방법이 표준화되어 있지 않으며 시간과 비용이 많이 소모된다는 점에서 연구목적으로만 시행되고 있다.

2) 기타 면역조절제

이미 알려진 PD-1 억제제 이외에도 면역반응을 강화시키는 여러 물질을 표적으로 한 치료법들이 개발되어 시도되고 있다. 차세대 면역관문억제제로 LAG-3, TIM-3, B7-H4, CD137, OX-40, CD40 등이 있으며 면역체계에 대한 관문역할을 하는 interleukin, interferon들이 이에 해당된다. 과거 이들에 대한 면역요법이 시도된 바 있으나 인체 내에서과도한 면역반응으로 인해 면역학적 부작용을 유발하여 실패하거나 단독요법으로 그 효과를 입증하지못하였다.13) 그러나 기술적으로도 약제의 제조 방법이 발달하였을 뿐 아니라 면역학적 부작용을 억제하면서도 최대 효과를 누릴 수 있도록 하거나 단독으로는 효과가 없지만 기존의 치료약과 병합 투여함으로써 상승효과를 나타내는 실험실 결과들이 보고되고있어 향후 면역요법에서의 신약개발에 대해 기대해봐야 할 것이다.

3) 기존 치료와의 병합요법

면역항암요법이 처음 개발되었을 당시에는 단독요법으로 효과를 검증하는 임상연구들이 진행되었으나 최근 다른 면역관문억제제 혹은 표적치료제와의 병합요법에서 좋은 결과가 보고된 바 있어서 다양한 임상연구가 진행되고 있다.13) 면역관문억제제를 2가지 이상 병합하였을 때 종양 항원성의 인지를 극대화하여 종양 주위로 T 세포를 집중시킬 수 있으며 이로 인해 종양세포의 면역환경을 증강시킴으로써 약제 효과를 상승시킬 수 있다는 점을 감안하여 2개의 면역관문억제제를 병합하여 시도하는 임상 연구도 진행되고 있다.25) 또한 위장관 종양처럼 면역학적 반응이 상대적으로 잘 일어나지 않는 종양 미세환경을 갖고 있는 종양이라고 하더라도 세포독성 항암제나 방사선 치료 자체가 일시적으로 면역학적 환경을 조성하기 때문에 적절한 시간에 면역관문억제제를 투약하였을 경우 그 효과를 극대화할 수 있다는 점을 감안하여 기존의 표준치료와 병합하는 3상 연구들이 진행되고 있다(Table 2).25)

Table 2 . 위장관 종양에서 병용요법의 임상 연구 예.

Tumor typePhase/participantsImmune checkpoint inhibitors classificationCombination interventionStatusClinicalTrials.gov identifier
Unresectable,recurrent, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma3/371PD-L1 inhibitorsAvelumab + BSC VS physician’s choice + BSCActive, not recruitingNCT 02625623
Various advanced cancers3/939PD-1 and CTLA-4 inhibitorsNivolumab+ ipilimumab or nivolumab + fluorouracil + cisplatin VS fluorouracil + cisplatinRecruitingNCT 03143153
Esophageal neoplasms3/700PD-1 inhibitorsPembrolizumab + cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) VS placebo + cisplatin and 5-FURecruitingNCT 03189719
Esophageal carcinoma| esophagogastric junction carcinoma3/720PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) VS Investigator’s Choice Standard TherapyActive, not recruitingNCT 02564263
Gastric cancer3/700PD-1 inhibitorsNivolumab + S-1 therapy or CapeOX therapy VS placebo+ S-1 therapy or CapeOX therapyRecruitingNCT 03006705
Gastric cancer2,3/680PD-1 inhibitorsONO-4538 + chemotherapyActive, not recruitingNCT 02746796
Gastric cancer| gastroesophageal junction cancer3/1649PD-1 and CTLA-4 inhibitorsNivolumab+ ipilimumab or nivolumab + chemotherapy VS chemotherapy aloneRecruitingNCT 02872116
Gastric cancer| Gastroesophageal junction cancer3/860PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) + chemotherapy VS placebo + chemotherapyRecruitingNCT 03221426
Stomach neoplasms3/780PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) + chemotherapy VS placebo + chemotherapyNot yet recruitingNCT 03675737
Gastric neoplasms| gastroesophageal junction adenocarcinoma3/732PD-1 inhibitorsPembrolizumab/Placebo + trastuzumab + ChemotherapyRecruitingNCT 03615326
Gastric adenocarcinoma3/764PD-1 inhibitorsPembrolizumab as monotherapy, or pembrolizumab + Cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine; placebo + cisplatin + 5-FU or capecitabineActive, not recruitingNCT 02494583
Biliary tract neoplasms3/390PD-1 inhibitorsKN035 + gemcitabine + oxaliplatin VS gemcitabine + oxaliplatinRecruitingNCT 03478488
Hepatocellular carcinoma3/330PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) or placebo + Best supportive careRecruitingNCT 03062358
Hepatocellular Carcinoma3/480PD-L1 inhibitorsAtezolizumab + bevacizumab VS sorafenibRecruitingNCT 03434379
Hepatocellular carcinoma3/1200PD-L1 and CTLA-4 inhibitorsDurvalumab + tremelimumabRecruitingNCT 03298451
Pancreatic cancer stage IV2/40PD-1 inhibitorsNivolumab + cabiralizumab + gemcitabine VS gemcitabineNot yet recruitingNCT 03697564
Colorectal cancer3/363PD-L1 inhibitorsCobimetinib + atezolizumab and atezolizumab monotherapy VS regorafenibActive, not recruitingNCT 02788279
Colorectal adenocarcinoma| mismatch repair deficiency3/347PD-L1 inhibitorsAtezolizumab, bevacizumab, Mfolfox6 VS bevacizumab, Mfolfox6 VS atezolizumabRecruitingNCT 02997228
Colon Adenocarcinoma| DNA repair disorder3/700PD-L1 and CTLA-4 inhibitorsCombination chemotherapy with or without atezolizumabRecruitingNCT 02912559
Colorectal cancer3/180PD-1 inhibitorsNivolumab with standard of care therapy VS standard of care therapy for first-line treatmentRecruitingNCT 03414983

출처: Wand D et al. J Hematol Oncol, 201925).


결론

면역항암요법은 기존의 세포독성 항암제나 표적 치료제와 달리 종양세포에 직접 작용하여 항 종양 효과를 나타내기보다는 종양 주위의 면역반응을 유도하여 환자의 면역체계로 하여금 항 종양효과를 일으키기 때문에 상대적으로 독성이 적으면서 반응을 보인 경우 그 반응이 오래 유지된다. 현재 흑색종, 신세포암, 폐암, 비뇨기암 등에서 1차 혹은 2차 표준요법으로 치료에 이용되고 있으며 다른 약제와의 병합요법으로도 좋은 효과를 나타내고 있다. 그러나 초기 기대한 바와 달리 위장관 종양과 같은 다수의 종양에서 좋은 결과를 보이지 못하였는데 이는 종양의 미세환경에서 면역학적인 반응을 기대하기 어렵거나 복합다양성으로 인해 약제의 기전이 충분이 작용되지 못했기 때문일 것으로 보인다. 따라서 약제선택에 있어서 어떤 환자가 효과를 나타낼 수 있을지를 예측하는 생체 표지자의 발굴이 필요한 상태이며 이에 대해서는 현재 유전자 검사를 통해 다양한 연구가 진행되고 있다. 기존의 약제와 달라서 반응 평가를 할 때에도 주의가 필요하며 독성의 양상 역시 기존의 혈액학적 혹은 비혈액학적 증상보다는 피부반응, 위장관과 폐의 염증반응, 대사성 반응 등이 주 증상이어서 이에 대한 적절한 치료와 감시가 필요하다.

최근 좀더 효율적인 면역관문억제제와 면역체계를 강화하는 다양한 약제들이 계속 개발 중이며 이러한 약제 단독 요법뿐 아니라 기존의 세포독성 항암제, 표적치료제, 방사선 요법 등과의 병합요법을 통해 더 좋은 결과를 기대하고 있어 이에 대한 임상연구가 진행 중이어서 그 결과를 기다려봐야 하겠다.

Fig 1.

Figure 1.종양세포에 대한 T세포의 반응
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2020; 37: 255-264

Fig 2.

Figure 2.생존기간의 비교
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2020; 37: 255-264

Table 1 . 독성 비교24).

EventNivolumab (N=313)Nivolumab plus Ipilimumab (N=313)Ipilimumab (N=311)
AnyGrade 3 or 4AnyGrade 3 or 4AnyGrade 3 or 4
Number of patients with event (percent)
Any adverse event311(99.4)136(43.5)312(99.7)215(68.7)308(99.0)173(55.6)
Treatment-related adverse event257(82.1)51(16.3)299(95.5)172(55.0)268(86.2)85(27.3)
Diarrhea60(19.2)7(2.2)138(44.1)29(9.3)103(33.1)19(6.1)
Fatigue107(34.2)4(1.3)110(35.1)13(4.2)87(28.0)3(1.0)
Pruritus59(18.8)0104(33.2)6(1.9)110(35.4)1(0.3)
Rash81(25.9)2(0.6)126(40.3)15(4.8)102(32.8)6(1.9)
Nausea41(13.1)081(25.9)7(2.2)50(16.1)2(0.6)
Pyrexia18(5.8)058(18.5)2(0.6)21(6.8)1(0.3)
Decreased appetite34(10.9)056(17.9)4(1.3)39(12.5)1(0.3)
Increase in alanine amino transferase level12(3.8)4(1.3)55(17.6)26(8.3)12(3.9)5(1.6)
Vomiting20(6.4)1(0.3)48(15.3)8(2.6)23(7.4)1(0.3)
Increase in aspartate amino transferase level12(3.8)3(1.0)48(15.3)19(6.1)11(3.5)2(0.6)
Hypothyroidism27(8.6)047(15.0)1(0.3)13(4.2)0
Colotis4(1.3)2(0.6)37(11.8)24(7.7)36(11.6)27(8.7)
Arthralgia24(7.7)033(10.5)1(0.3)19(6.1)0
Headache23(7.3)032(10.2)1(0.3)24(7.7)1(0.3)
Dyspnea14(4.5)1(0.3)32(10.2)2(0.6)13(4.2)0
Treatment-relatedadverse event leading to discontinuation24(7.7)16(5.1)114(36.4)92(29.4)46(14.8)41(13.2)

출처: Borghaei et al, New Engl J Med, 201524).


Table 2 . 위장관 종양에서 병용요법의 임상 연구 예.

Tumor typePhase/participantsImmune checkpoint inhibitors classificationCombination interventionStatusClinicalTrials.gov identifier
Unresectable,recurrent, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma3/371PD-L1 inhibitorsAvelumab + BSC VS physician’s choice + BSCActive, not recruitingNCT 02625623
Various advanced cancers3/939PD-1 and CTLA-4 inhibitorsNivolumab+ ipilimumab or nivolumab + fluorouracil + cisplatin VS fluorouracil + cisplatinRecruitingNCT 03143153
Esophageal neoplasms3/700PD-1 inhibitorsPembrolizumab + cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) VS placebo + cisplatin and 5-FURecruitingNCT 03189719
Esophageal carcinoma| esophagogastric junction carcinoma3/720PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) VS Investigator’s Choice Standard TherapyActive, not recruitingNCT 02564263
Gastric cancer3/700PD-1 inhibitorsNivolumab + S-1 therapy or CapeOX therapy VS placebo+ S-1 therapy or CapeOX therapyRecruitingNCT 03006705
Gastric cancer2,3/680PD-1 inhibitorsONO-4538 + chemotherapyActive, not recruitingNCT 02746796
Gastric cancer| gastroesophageal junction cancer3/1649PD-1 and CTLA-4 inhibitorsNivolumab+ ipilimumab or nivolumab + chemotherapy VS chemotherapy aloneRecruitingNCT 02872116
Gastric cancer| Gastroesophageal junction cancer3/860PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) + chemotherapy VS placebo + chemotherapyRecruitingNCT 03221426
Stomach neoplasms3/780PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) + chemotherapy VS placebo + chemotherapyNot yet recruitingNCT 03675737
Gastric neoplasms| gastroesophageal junction adenocarcinoma3/732PD-1 inhibitorsPembrolizumab/Placebo + trastuzumab + ChemotherapyRecruitingNCT 03615326
Gastric adenocarcinoma3/764PD-1 inhibitorsPembrolizumab as monotherapy, or pembrolizumab + Cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine; placebo + cisplatin + 5-FU or capecitabineActive, not recruitingNCT 02494583
Biliary tract neoplasms3/390PD-1 inhibitorsKN035 + gemcitabine + oxaliplatin VS gemcitabine + oxaliplatinRecruitingNCT 03478488
Hepatocellular carcinoma3/330PD-1 inhibitorsPembrolizumab (MK-3475) or placebo + Best supportive careRecruitingNCT 03062358
Hepatocellular Carcinoma3/480PD-L1 inhibitorsAtezolizumab + bevacizumab VS sorafenibRecruitingNCT 03434379
Hepatocellular carcinoma3/1200PD-L1 and CTLA-4 inhibitorsDurvalumab + tremelimumabRecruitingNCT 03298451
Pancreatic cancer stage IV2/40PD-1 inhibitorsNivolumab + cabiralizumab + gemcitabine VS gemcitabineNot yet recruitingNCT 03697564
Colorectal cancer3/363PD-L1 inhibitorsCobimetinib + atezolizumab and atezolizumab monotherapy VS regorafenibActive, not recruitingNCT 02788279
Colorectal adenocarcinoma| mismatch repair deficiency3/347PD-L1 inhibitorsAtezolizumab, bevacizumab, Mfolfox6 VS bevacizumab, Mfolfox6 VS atezolizumabRecruitingNCT 02997228
Colon Adenocarcinoma| DNA repair disorder3/700PD-L1 and CTLA-4 inhibitorsCombination chemotherapy with or without atezolizumabRecruitingNCT 02912559
Colorectal cancer3/180PD-1 inhibitorsNivolumab with standard of care therapy VS standard of care therapy for first-line treatmentRecruitingNCT 03414983

출처: Wand D et al. J Hematol Oncol, 201925).


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