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Health-system Pharmacists

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제2형 당뇨병 환자에서 Metformin과 병용한 Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors와 Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors의 효능 비교

Comparisons of Efficacy Between Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Add-on to Metformin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

박소연†, 유다혜, 권지은, 윤정이, 권은영, 황보신이

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

So Yeon Park†, Da Hye Ryu, Ji Eun Kwon, Jeong Yi Yoon, Eyn Young Kwon and Shin Yi Hwangbo

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

Correspondence to:박소연 Tel:02-2258-2550 E-mail:01034146087@naver.com

Received: June 17, 2020
Revised: July 7, 2020
Accepted: July 8, 2020

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020; 37(3): 341-352

Published September 1, 2020
https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.3.007

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Type 2 diabetes has a high risk of complications such as cardiovascular and chronic kidney disease. In Korea, the combination therapy of the metformin and dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors is preferred to the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. The American Diabetes Association (ADA) has stated that the SGLT2 inhibitors can be used in combination with the metformin in parallel with the DPP4 inhibitors. But, there is a lack of direct comparative studies of the SGLT2 inhibitors and the DPP4 inhibitors in Korea. The purpose of this study was to compare the efficacy of the SGLT2 and the DPP4 inhibitors add-on to metformin therapy.
Methods : This was a retrospective study conducted June 2018-May 2019. This study investigated the medical records of patients administered with metformin and SGLT2 or DPP4 inhibitors.
Results : Of the total of 155 patients, 46 were administered with the metformin and the SGLT2 inhibitors (SGLT2-I group) and the remaining patients were administered with the DPP4 inhibitors (DPP4-I group). There was no significant difference in the average change in HbA1c and fasting blood sugar (FBS) in both groups (p=0.102, p=0.512). However, the average change in body weight decreased by 8.7±17.7 kg in the SGLT2-I group and increased by 0.3±3.9 kg in the DPP4-I group (P<0.001). The average change in the mean arterial pressure (MAP) decreased by 6.6±8.0 mmHg in the SGLT2-I group and 0.2±13.3 mmHg in the DPP4-I group (p=0.001). The average creatinine clearance (CrCl) change increased by 5.5±24.3 mL/min in the SGLT2-I group and 0.4±10.3 mL/min in the DPP4-I group (P=0.001). There was no significant difference in the incidence of hypoglycemia and urinary tract infections between the two groups (p=0.507, p=0.079, respectively).
Conclusion : In summary, the SGLT2-I group was more effective in reducing body weight and the MAP and improving the CrCl than the DPP4-I group. So, we suggest that the SGLT2 inhibitors may be considered as the first choice in combination with the metformin in patients with a high risk of diabetic complications.

Keywords

SGLT2 inhibitor, DPP4 inhibitor, Metformin, Type 2 diabetes

Body

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제2형 당뇨병은 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 만성 대사성 질환이다. 2016년 기준 우리나라의 당뇨병 유병률은 14.4%로 사회 경제적인 발전에 따른 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등의 원인으로 인해 유병률이 급격히 상승하였다.1) 또한 2015년 통계청 조사에 의하면 한국인 사망원인 중 당뇨병이 차지하는 비율이 점차 증가하여 사망원인 6위에 오르기도 하였다.2) 이처럼 제2형 당뇨병 환자가 혈당 조절을 하지 않을 경우 관상동맥질환으로 인한 심근경색이나 뇌졸중 등의 합병증 발생 위험이 증가하고, 만성신장질환, 망막병증, 신경병증 등의 미세혈관합병증 유발 위험이 동반하여 상승하는 것으로 알려져 있다.3),4) 이에 당뇨병 치료제로써 혈당 조절뿐만 아니라 체중조절과 심혈관 및 신장 질환 발생의 위험을 감소시킬 수 있는 약제를 선택하여 치료하는 것이 당뇨치료에 중요한 요소로 자리잡고 있다.

대한당뇨병학회(The Korean Diabetes Association, KDA)의 제2형 당뇨병 진료지침에 의하면 혈당 조절을 위한 1차 선택 약물로 metformin을 추천하고, 단독약물 요법으로 혈당 조절이 어렵거나 추가적인 약제가 필요할 시 2차, 3차 약제를 병용하도록 권장한다.1)-4) 2006년 개발 된 dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) 억제제는 metformin과 병용 시 저혈당, 체중증가 부작용이 다른 혈당강하제에 비해 적게 발생한다고 보고되어 혈당강하 효과를 유사하게 보이는 sulfonylurea계 약물을 대체하여 사용되고 있다.5),6) 특히 DPP4 억제제는 한국 당뇨약 시장에서 점유율이 약 50%에 해당할 정도로 빈번하게 사용되는 약제이다.7)

DPP4 억제제는 위장관 호르몬인 glucagon like peptide-1 (GLP-1)을 분해하는 효소인 DPP4에 가역적, 경쟁적으로 부착하여 효소의 기능을 억제한다. 이에 따라 증가된 GLP-1는 인슐린 분비 촉진, 간의 베타(β) 세포 증식, 글루카곤 분비억제, 식욕억제 등의 효과를 나타내어 혈당강하작용을 한다. 반면, DPP4 억제제에 비하여 비교적 최근에 개발된 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제는 신장에서 포도당 재흡수에 중요한 역할을 하는 SGLT2를 차단함으로써 인슐린에 의존하지 않고 혈중의 포도당을 소변으로 배출하여 혈당강하작용을 하며, 체중감소, 혈압감소, 나트륨 뇨배설 효과도 나타내는 것으로 알려져 있다.8) 제2형 당뇨병의 경우 심혈관계 합병증을 감소시키고, 기타 혈당강하제의 부작용인 체중 증가의 위험을 감소시키기 위하여 체중 감소 효과가 있는 SGLT2 억제제가 새로운 경구용 혈당강하제로 주목 받고 있는 추세이다.3),4) 또한 최근 연구에 따르면, SGLT2 억제제가 심혈관계 질환 발생 고위험군인 제2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 질환 관련 예후를 개선시킴을 확인하였고, 심혈관계 질환의 발생률과 그로 인한 사망률을 감소시킨다는 것을 증명하였다.9),10)

2019년 미국당뇨협회(The American Diabetes Association, ADA)의 개정된 진료지침은, 제2형 당뇨병 환자가 metformin에 추가적으로 SGLT 2 억제제를 병용할 경우 심혈관계 합병증 개선에 이점이 있음을 명시하였다. 따라서 관상동맥경화에 의한 심혈관 질환을 진단받거나 heart failure 또는 chronic kidney disease를 진단받은 제2형 당뇨병 환자에게 metformin에 병용할 추가 약제로 SGLT2 억제제를 다른 계열의 경구 혈당강하제보다 우선 순위로 고려할 것을 권장하였다. 이 외의 환자에서도 역시 SGLT2 억제제를 DPP4 억제제와 동일선상에서 metformin과 병용치료에 포함시킬 수 있음을 명시하였다.11)

이처럼 SGLT2 억제제의 치료 우선 순위가 높아지는 추세임에도 불구하고, 우리나라의 경우 제2형 당뇨병 환자에게서 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 효능과 안전성에 대한 직접적 비교 연구가 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 치료효과와 심혈관계 및 신장 관련 당뇨 합병증 개선 효과 및 약제 사용에 따른 부작용 발생을 비교 평가하여 제2형 당뇨병 환자들에게 최적의 약물요법의 근거를 마련하고자 한다.

연구방법

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1. 연구대상

2018년 6월부터 2019년 5월까지 제2형 당뇨병 진단 하에 metformin과 SGLT2 억제제 또는 metformin과 DPP4 억제제를 병용하는 환자를 대상으로 하였다. SGLT2 억제제를 처방 받은 환자(SGLT 2-I군)와 DPP4 억제제를 처방 받은 환자(DPP4-I군)의 처음 투여 시부터 2019년 5월까지의 의무기록을 수집하여 분석하였다. 18세 미만의 소아와 청소년, 65세 이상 고령자, 임산부 및 수유부, 외국인,신기능 장애(estimated glomerular filtration rate<60 ml/min, end-stage renal disease또는 투석 시행중인 환자), insulin 제제를 투여 받는 환자는 연구에서 제외하였다.

본 연구는 환자의 전자의무기록 조회를 통한 후향적 관찰연구로서 환자의 정보를 이용하기 위하여 가톨릭대학교 서울성모병원 Institution Review Board (IRB)로부터 연구계획서를 승인 받은 후 연구가 진행되었다(과제번호: KC19RESI0543). IRB 승인아래 환자의 사전동의를 면제받아 기록을 조사하였고, 환자 정보는 코드화하여 보호하였다.

2.평가항목 및 평가기준

1)치료 효과 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 혈당강하효과를 비교하기 위하여 관찰기간 중 혈당 조절과 관련된 hemoglobin A1c (HbA1c)과 fasting blood sugar (FBS) 변화를 분석하였다. 각각의 변화는 SGLT 2 억제제와 DPP4 억제제를 처음 복용하기 직전 측정값을 기준으로 관찰기간 중 해당 약제 복용 후 측정된 값들을 다음과 같은 계산식을 통하여 평균 변화량을 산출하여 분석하였다.

평균 변화량=∑(각 기간에서의 측정값 - 약제 처음 복용 직전 측정값)복용 기간 중 측정 횟수

2) 체중 변화

치료효과 분석과 동일한 방법으로 SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 관찰기간 중 평균 체중 변화량을 산출하여 비교 분석하였다.

3) 당뇨 관련 합병증 개선 효과 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 당뇨 관련 합병증 개선 효과는 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증의 개선 효과로 나누어 비교 분석하였다. 심혈관계 합병증 개선 효과는 mean arterial pressure (MAP), 혈중 지질 수치인 total cholesterol (TC), tri-glyceride (TG), high-density lipoprotein (H DL), low-density lipoprotein (LDL) 변화를 분석하였다. MAP의 경우 정상 범위를 70~100 mmHg로 정의하였다.12) 신장 관련 합병증 개선 효과는 creatinine clearance (CrCl) 변화, albu-min/creatinine ratio (ACR)을 이용한 단백뇨 발생여부를 관찰하였다. 단백뇨 발생 여부의 경우 ACR이 30 mg/g 미만일 경우 정상, 30 mg/g 이상 300 mg/g 미만일 경우 미세알부민뇨, 300 mg/g 이상일 경우 현성알부민뇨로 정의하였다.13) 각 수치는 치료효과 분석과 동일한 방법으로 평균 변화량을 산출하여 비교 분석 하였다.

4) 약제 사용에 따른 부작용 발생 여부 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 저혈당 발생률과 비뇨기계 감염 발생률을 분석해 비교 평가하였다. 저혈당 발생의 기준은 측정된 FBS가 70 mg/dL 미만일 경우 발생한 것으로 정의하였고,12) 추가적으로 의무기록 상 기록된 저혈당 발생 건수도 포함하였다.

3. 통계분석

연속변수에 대해서는 independent t test와 Wil-coxon signed rank test를 사용하여 분석하였고, 범주형 변수에 대해서는 Chi-square test와 fisher’s exact test가 사용되었다. 모든 분석에는 SAS software, version 9.4 (SAS Institute Inc. Cary, NC)을 사용하였고, two-sided P <0.05일 때 통계학적으로 유의하다고 판단하였다. 또한 각연구항목 분석 시 baseline 수치에 유의한 차이가 있는 경우 이를 통계적으로 보정하여 분석하였다.

4. 투여약제

연구기간 동안에 처방된 SGLT2 억제제는 2종으로 Jardiance tab.® (empagliflozin 10, 25 mg/tab, Boehringer Ingelheim, Korea)와 Forx-iga tab.® (dapagliflozin 10 mg/tab, Astra-zeneca, Korea) 였고, DPP4 억제제 역시 2종으로 Trajenta tab.® (linagliptin 5 mg/tab, Boeh-ringer Ingelheim, Korea)와 Januvia tab.® (sitagliptin 100 mg/tab, MSD, Korea) 였다.

연구결과

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1. 환자 특성

연구 대상 환자는 총 155명이었고, 이 중 SGLT2-I군은 empagliflozin 복용 18명과 dapagliflozin 복용 28명으로 총 46명, DPP4-I군은 linagliptin 복용 57명과 sitagliptin 복용 52명으로 총 109명이었다. 두 군의 환자 특성을 비교해 보았을 때 성별, 키, 기저질환 여부에서 통계학적으로 유의한 차이가 없었으나 나이, 체중, 체질량지수(BMI), Hb A1c, MAP, LDL, CrCl, 복용기간, 병용약물에는 유의한 차이가 있었다(Table 1).


2. 효과분석

가. 치료효과

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 HbA1c의 변화는 각각 -0.4±1.7%, -0.2±1.2%였고, 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.568). 약제 처음 복용 직전의 HbA1c를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 HbA1c의 평균 변화는 SGLT2-I군에서는 -0.7±1.6%, DPP4-I군에서는 -0.2±0.9%로 모두 감소하였으나 두 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.102)(Fig. 1). SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 FBS 변화는 각각 -20.7±57 mg/dL, -23.6±62.3 mg/dL였고, 두 군간 유의한 차이를보이지 않았다(P=0.885). 약제 처음 복용 직전의FBS를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 FBS 평균 변화는 SGLT2-I군에서 -25.8±55 mg/dL, DPP4-I군에서 -24.3±62.8 mg/dL로 모두 감소하였으며, 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.512)(Fig. 2).



나. 체중 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 체중 변화는 각각 -4.8±15.2 kg, 0.3±4 kg였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P=0.012). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 체중을 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 체중의 평균 변화량을 비교한 결과 SGLT2-I군에서 8.7±17.7 kg 감소하였고, DPP4-I군에서 0.3±3.9 kg 증가하여 SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 약제 복용 후 체중이 유의하게 감소하였다(P<0.001)(Fig. 3).


다. 당뇨 관련 합병증 개선 효과

1) 심혈관 관련 합병증 개선 효과

가) Mean arterial pressure (MAP) 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 MAP 변화는 각각 -6.6±8.8 mmHg, 1.2±13.6 mmHg였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 MAP를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 MAP의 평균 변화량을 비교한 결과 SGLT2-I군에서 6.6±8 mmHg, DPP4-I군에서 0.2± 13.3 mmHg가 감소하였으며, SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 MAP가 유의하게 감소하였다(p=0.001)(Fig. 4). 약제 복용 직전 측정한 MAP가 정상수치 100 mmHg를 초과하는 환자는 SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 각각 14명(31.1%),17명(19.8%)이었고, 약제 복용 이후 측정한 평균 MAP가 정상수치 100 mm Hg을 초과하는 환자의 비율은 각각 7명(15.6 %), 14명(16.3%)로 SGLT2-I군에서 더 크게 감소되었다.


나) 혈중 지질 수치 변화

두 군에서 약제 처음 복용 직전의 혈중 지질 수치를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 혈중 지질 수치들의 평균 변화량을 비교하였을 때 TC, TG, HDL, LDL의 4가지 항목 모두 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 2).


2) 신장 관련 합병증 개선 효과

가) Creatinine clearance (CrCl) 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 CrCl의 변화는 각각 3.8±27.7 mL/min, -0.5±10.8 mL/min였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P=0.019). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 CrCl를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 CrCl의 평균 변화량을 비교한 결과 SG LT2-I군에서 5.5±24.3 mL/min이 증가하였고, DPP4-I군에서 0.4±10.3 mL/min이 감소하여 SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 CrCl가 유의하게 증가하였다(P=0.001)(Fig. 5).


나) 단백뇨 발생

두 군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 ACR을 측정한 환자는 각각 SGLT2-I군이 12명, DPP4-I군이 23명이었다. 이 중 SGLT 2-I군 12명 중 미세알부민뇨는 4명 발생하였고, 현성알부민뇨는 1명이 발생하였다. DPP4-I군은 23명 중 미세알부민뇨 6명, 현성알부민뇨 1명이 발생하여 두 군간 단백뇨 발생에 있어서 유의한 차이가 없었다(P=0.859)(Table 3).


라. 약제 사용에 따른 부작용 발생 여부

부작용 발생의 경우 두 군 간 저혈당 발생 여부와 비뇨기계 감염 발생 여부를 비교 분석하였다. 약제 복용 후 저혈당 발생률은 SGLT2-I군 46명 중 1명 발생하여 2.2%, DPP4-I군에서는 109명 중 1명 발생하여 0.9%로 두 군간 유의한 차이가 없었으며(p= 0.507), 비뇨기계 감염 발생률 역시 SGLT2-I군 46명 중 3명 발생하여 6.5%, DPP4-I군 109명 중 1명 발생하여 0.9%의 발생률을 보여 두 군간 유의한 차이가 나타나지 않았다(p=0.079)(Table 4).

고찰

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제2형 당뇨병 환자는 정상 혈당인 사람보다 동맥경화성 심혈관 질환과 같은 심혈관계 합병증과 말기 신부전(End-stage renal disease, ESRD)과 같은 신장 관련 합병증의 유병률이 높으며 각 합병증은 제2형 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이다.4),14),15) 따라서 혈당 조절뿐만 아니라 합병증 관리가 제2형 당뇨병 치료에 중요한 요소가 되고 있다.

Mishriky BM 등의 연구에서 제2형 당뇨병 환자에서 metformin과 병용하여 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제를 사용하였을 경우 HbA1c 수치개선 효과가 있었다.16) 본 연구에서도 이와 마찬가지로 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 각 약제 복용 전, 후 HbA1c와 FBS가 감소되었으나 두 군 간의 유의한 차이는 없었다.

SGLT2 억제제와 DPP4 억제제는 기존 당뇨병 치료제의 체중 증가 부작용이 개선되어 제2형 당뇨병 환자 중 과체중 환자에서 주로 사용된다.17)-19) 제2형 당뇨병 환자에서 체중 감소 효과는 SGLT2 억제제를 사용했을 경우, DPP4 억제제를 사용했을 때보다 더 크다고 알려져 있다.20) 본 연구의 경우 SGLT2 억제제 복용군에서 기저 체중과 BMI가 높았는데 이는 SGLT2 억제제의 체중 감소 효과가 이미 알려져 있어 과체중 환자에 우선적으로 선택되었기 때문인 것으로 추정된다. 본 연구 결과 관찰기간 중 체중의 평균 변화가 DPP4 억제제 복용군에서 증가한 반면 SGLT2 억제제 복용군에서는 반대로 유의하게 감소하였으므로 과체중 환자에 SGLT2 억제제를 선택하는데 이점으로 작용할 것으로 보인다. 이전 연구결과들과 본 연구결과를 바탕으로 제2형 당뇨병 환자 중 과체중인 환자의 경우 체중 증가 부작용이 발생할 가능성이 있는 기존 당뇨병 치료제를 선택하는 것보다 SGLT2 억제제를 선택하는 것이 체중 감소 효과로 인한 장점을 얻을 수 있겠다.

또한 선행 연구들에서는 DPP4 억제제를 사용할 경우 심혈관계 사건 발생이 감소하고, SGLT2 억제제를 사용할 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압(Systolic blood pressure, SBP)이 감소하여 혈압감소 효과를 보임을 보고하였다.21)-27) 본 연구에서 역시 평균동맥혈압(MAP)이 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 모두 감소하였다. 그러나 SGLT2 억제제 복용군에서 DPP4 억제제 복용군보다 더 유의한 감소를 보여 혈압 감소 효과 면에서SGLT2 억제제가 DPP4 억제제에 비해 효과적임을알 수 있었다.

Cha SA 등의 연구에 따르면 DPP4 억제제를 복용하였을 경우 total cholesterol과 LDL의 수치 개선이 나타났으며 SGLT2 억제제를 복용한 경우와 비교하였을 때 total cholesterol의 경우는 유의한 차이가 없었으나 LDL은 DPP4 억제제를 복용하였을 때 더 유의하게 감소하였다.28) 본 연구에서는 to-tal cholesterol, triglyceride, LDL, HDL의 평균 변화량이 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않아 지질 수치 개선 효과면에서 두 군 간 차이를 나타내지 않았다.

Kanozawa K 등과 Maeda H 등의 연구에서 DPP4 억제제를 복용하였을 경우 복용 직후 한 달은 serum creatinine (SCr)이 약간 증가하였지만 장기 복용 시 유의한 차이가 없음을 발표하였다.29),30) 또한 Kelly MS 등의 연구에 따르면 SGLT2 억제제를 복용하였을 경우 기저에 신장 질환이 있는 환자에게 이점이 있었으며 알부민뇨 개선 효과가 있었음을 명시하였다.31),32) 본 연구에서는 약제 복용 후 CrCl이 SGLT2 억제제 복용군에서 증가하였고, DPP4억제제 복용군에서 감소하여 유의한 차이를 보였다.따라서 SGLT2 억제제를 사용할 경우 신장 수치 개선 효과가 있음을 알 수 있었다. 하지만 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 후단백뇨 발생률에는 유의한 차이를 보이지 않았다.

SGLT2 억제제와 DPP4 억제제는 기본적으로 저혈당 부작용의 발생 위험이 적은 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 후 저혈당 발생률이 각각 2.2%, 0.9%로 나타났으며 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.507). EMPA-REG OUTCOME trial에 따르면 SGLT2 억제제를 복용한 경우 비뇨기계 감염 위험이 증가한다고 명시되어 있다. 32) 반면, 본 연구에서 비뇨기계 감염 발생은 SGLT2

억제제 복용군에서 8.3%, DPP4 억제제 복용군에서 4.4%로 SGLT2 억제제 복용군에서 발생률이 컸지만 유의한 차이를 보이지는 않았다(p=0.079). 이는 단일기관의 소규모 연구의 한계점으로 선행 논문의 결과와 차이가 있었다.

본 연구는 국내에서 다루어지지 않은 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 치료효과 및 심혈관계 합병증, 신장 관련 합병증 개선 효과와 약제 관련 부작용을 비교 분석하였다는데 의의가 있다. 또한 본 연구는 선행 논문에서 SGLT2 억제제의 종류와 DPP4 억제제의 종류를 확장하여 분석하였고, 분석 항목 측면에서도 혈당 강하 효과와 체중 감소 효과뿐만 아니라 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증 개선 효과와 약제 관련 부작용 발생을 추가적으로 비교 분석하였다는 것에 의의가 있다.

하지만 본 연구는 몇 가지 한계점을 포함하는데 첫째, SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 시작 전 기저 체중과 체질량지수, HbA1c, MAP, LDL, CrCl에 유의한 차이가 있었고, 관찰기간 중 약제 복용기간도 두 군 간 유의한 차이가 있었다. 따라서 이러한 기저 영향을 배제하기 위해 약제 처음 복용 직전 측정값을 기준으로 하여 관찰기간 중 측정값들의 변화량들을 평균내어 평균 변화량을 산출하여 비교 분석함으로써 한계점을 보정하였다. 두 번째 한계점으로는, 본 연구가 단일 연구기관에서 수행되었고, 의무기록을 통한 후향적 연구로 진행되었다는 점이다.

결론

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본 연구에서는 metformin과 병용한 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제 복용 환자에서 혈당 강하 치료 효과는 유사했으나, SGLT2 억제제 복용군이 DPP4 억제제 복용군에 비해 체중, 평균동맥혈압, CrCl 수치가 유의하게 개선되었다는 결과를 확인할 수 있었다. 또한 단백뇨, 저혈당 발생, 비뇨기계 감염 발생은 두 약물 복용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 본 연구의 결과를 바탕으로 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 metformin에 병용하는 2제 요법 치료 시 SGLT2 억제제 복용 시 DPP4 억제제에 비해 우선적으로 고려해 볼 수 있을 것으로 사료되나, SGLT2 억제제 복용 시 발생할 수 있는 비뇨생식기 감염, 정상혈당 당뇨병성 케톤산증, 탈수 등의 부작용에 대한 적극적인 모니터링이 필요하다.

Figures

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Fig. 1.The average change in hemoglobin A1c
Fig. 2.The average change in fasting blood sugar
Fig. 3.The average change in body weight
Fig. 4.The average change in mean arterial pressure
Fig. 5.The average change in creatinine clearance

Tables

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Baseline characteristics

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Age (yr)52.2 ± 10.656.8±6.70.003
Gender0.719
1. Male26(56.5)65(59.6)
2. Female20(43.5)44(40.4)
Height (cm)165.8±8.7165.2±8.10.603
Weight (kg)77.9±16.967.8±11.2<0.001
BMI* (kg/m2)28.2±524.6±3.5<0.001
HbA1c (%)7.5±1.76.8±10.039
FBS (mg/dL)155.7±59.9145.7±52.70.613
MAP (mmHg)97.1±11.692.4±10.50.02
Total cholesterol (mg/dL)159.8±34158±33.60.944
Triglyceride (mg/dL)139.9±47164.7±143.8>0.999
HDL (mg/dL)45.8±9.448.8±13.60.418
LDL (mg/dL)93.9±3081.8±27.10.041
CrCl (ml/min)117.8±5385.7±22.5<0.001
Period (Days)244.4±129.3191.9±106.90.002
Comorbidity0.198
1. No Comorbidity4(8.7)18(16.5)
2. Cardiovascular disease37(80.4)72(66.1)
3. Others5(10.9)19(17.4)
Use of medications
1. Antihypertensive agents29(63)34(31.2)<0.001
2. Lipid-loweing agents38(82.6)73(67)0.049

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation.

*BMI; Body Mass Index

The average change of blood lipid level

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Total cholesterol (mg/dL)-11.2±23.5-4.5±30.80.221
Triglyceride (mg/dL)4.8±68.2-19.6±124.10.42
High-density lipoprotein (mg/dL)-1±7.71.1±8.50.349
Low-density lipoprotein (mg/dL)-11.9±20.5-3.9±250.091

Data are as mean±standard deviation.

Occurrence of albuminuria

Albuminuria (ACR*)SGLT2-I (n=12)DPP4-I (n=23)P-value
Normal (<30 mg/g)7(58.3)16(69.6)
Microalbuminuria (30-300 mg/g)4(33.3)6(26.1)0.859
Macroalbuminuria (>300 mg/g)1(8.3)1(4.4)

Data are expressed as numbers (%) of patients.

*ACR; albumin creatinine ratio

Occurrence of adverse events

Adverse eventsSGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Hypoglycemia (glucose ≤70 mg/dL)1(2.2)1(0.9)0.507
Genitourinary infection3(6.5)1(0.9)0.079

Data are expressed as numbers (%) of patients.

References

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  1. Kang BK, An SH, Kim JY et al. Comparisons of Efficacy between Dapagliflozin and Sitagliptin in Combination with Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. Korean J Clin Pharm. 2017; 27(2):99-104.
    CrossRef
  2. 통계청. 2017년 사망원인통계 [internet]. 통계 청 보도자료; 2018 Sep 19. [cited 2019 Nov 11]; Available from: http://kostat.go.kr/portal/korea/kor_nw/1/1/index.board?bmode=read&aSeq=370710
  3. Gore MO, McGuire DK, Lingvay I et al. Predicting cardiovascular risk in type 2 diabetes: the heterogeneity challenges. Curr Cardiol Rep. 2015;17(7):1-9.
    Pubmed CrossRef
  4. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-22.
    CrossRef
  5. Zhang Y, Hong J, Chi J et al. Head-tohead comparison of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors and sulfonylureas-a meta-analysis from randomized clinical trials. Diabetes Metab Res Rev. 2014; 30(3):241-56.
    Pubmed CrossRef
  6. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:1369.
    Pubmed CrossRef
  7. 이임규. 대사성 질환 치료제 시장 동향. S&T Market Report. 2015;27:10-2.
  8. Scheen AJ. Cardiovascular Effects of New Oral Glucose-Lowering Agents: DPP-4 and SGLT-2 Inhibitors. Circulation research. 2018;122(10):1439-59.
    Pubmed PMC CrossRef
  9. Neal B, Perkovic V and Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(21):2099.
    CrossRef
  10. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
    Pubmed CrossRef
  11. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes care. 2019; 42(Suppl 1):90-102.
    Pubmed CrossRef
  12. 대한당뇨병학회.2019 당뇨병 진료지침. 제 6 판. 서울시: 서울메드쿠스. 2019:33-129.
  13. KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline on diabetes mangement in chronic kidney disease. Kidney international. 2019:1-152.
  14. Abraham TM, Pencina KM, Pencina MJ et al. Trends in diabetes incidence: the Framingham Heart Study. Diabetes care. 2015;38(3):482-7.
    Pubmed PMC CrossRef
  15. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th Edition. Brussels, Belguim : International Diabetes Federation. 2015.
  16. Mishriky BM, Tanenberg RJ, Sewell KA et al. Comparing SGLT-2 inhibitors to DPP-4 inhibitors as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & metabolism. 2018;44(2):112-20.
    Pubmed CrossRef
  17. Grams JM and Garvey WT. Weight Loss and the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes Using Lifestyle Therapy, Pharmacotherapy, and Bariatric Surgery: Mechanisms of Action. Current obesity reports. 2015;4(2):287-302.
    Pubmed CrossRef
  18. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement-executive summary. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2013;19(3): 536-57.
    Pubmed PMC CrossRef
  19. Heneghan HM, Nissen S and Schauer PR. Gastrointestinal surgery for obesity and diabetes: weight loss and control of hyperglycemia. Current atherosclerosis reports. 2012;14(6):579-87.
    Pubmed CrossRef
  20. Min SH, Yoon JH, Hahn S et al. Comparison between SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy in type 2 diabetes: a systematic review with indirect comparison meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(1):e2818.
    Pubmed CrossRef
  21. Zaccardi F, Webb DR, Htike ZZ et al. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes, obesity & metabolism. 2016;18(8):783-94.
    Pubmed CrossRef
  22. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK et al. Effect of Sodium-Glucose Cotransport-2 Inhibitors on Blood Pressure in People With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of 43 Randomized Control Trials With 22 528 Patients. Journal of the American Heart Association. 2017;6(6):e004007.
    Pubmed PMC CrossRef
  23. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I et al. Pooled analysis of Phase III trials indicate contrasting influences of renal function on blood pressure, body weight, and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney international. 2018;93 (1):231-44.
    Pubmed CrossRef
  24. Ferrannini E and DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. European heart journal. 2015;36(34):2288-96.
    Pubmed CrossRef
  25. Derosa G, Maffioli P, Salvadeo SAT et al. Effects of sitagliptin or metformin added to pioglitazone monotherapy in poorly controlled type 2 diabetes mellitus patients. Metabolism: clinical and experimental. 2010; 59(6):887-95.
    Pubmed CrossRef
  26. Matsubara J, Sugiyama S, Akiyama E et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77(5):1337-44.
    Pubmed CrossRef
  27. van Poppel PCM, Netea MG, Smits P et al. Vildagliptin improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes. Diabetes care. 2011;34(9): 2072-7.
    Pubmed PMC CrossRef
  28. Cha SA, Park YM, Yun JS et al. A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes. Lipids in health and disease. 2017;16(1):58-71.
    Pubmed PMC CrossRef
  29. Kanozawa K, Noguchi Y, Sugahara S et al. The renoprotective effect and safety of a DPP-4 inhibitor, sitagliptin, at a small dose in type 2 diabetic patients with a renal dysfunction when changed from other DPP-4 inhibitors: REAL trial. Clinical and experimental nephrology. 2018; 22(4):825-34.
    Pubmed CrossRef
  30. Maeda H, Kubota A, Kanamori A et al. Effects of sitagliptin on the serum creatinine in Japanese type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice. 2015;108(3):42-5.
    Pubmed CrossRef
  31. Kelly MS, Lewis J, Huntsberry AM et al. Efficacy and renal outcomes of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Postgraduate medicine. 2019;131(1): 31-42.
    Pubmed CrossRef
  32. Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE et al. Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial. The lancet. Diabetes & endocrinology. 2017;5(8):610-21.
    CrossRef

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020; 37(3): 341-352

Published online September 1, 2020 https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.3.007

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Comparisons of Efficacy Between Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Add-on to Metformin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

So Yeon Park†, Da Hye Ryu, Ji Eun Kwon, Jeong Yi Yoon, Eyn Young Kwon and Shin Yi Hwangbo

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

Correspondence to:박소연 Tel:02-2258-2550 E-mail:01034146087@naver.com

Received: June 17, 2020
Revised: July 7, 2020
Accepted: July 8, 2020

Abstract

Background : Type 2 diabetes has a high risk of complications such as cardiovascular and chronic kidney disease. In Korea, the combination therapy of the metformin and dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors is preferred to the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. The American Diabetes Association (ADA) has stated that the SGLT2 inhibitors can be used in combination with the metformin in parallel with the DPP4 inhibitors. But, there is a lack of direct comparative studies of the SGLT2 inhibitors and the DPP4 inhibitors in Korea. The purpose of this study was to compare the efficacy of the SGLT2 and the DPP4 inhibitors add-on to metformin therapy.
Methods : This was a retrospective study conducted June 2018-May 2019. This study investigated the medical records of patients administered with metformin and SGLT2 or DPP4 inhibitors.
Results : Of the total of 155 patients, 46 were administered with the metformin and the SGLT2 inhibitors (SGLT2-I group) and the remaining patients were administered with the DPP4 inhibitors (DPP4-I group). There was no significant difference in the average change in HbA1c and fasting blood sugar (FBS) in both groups (p=0.102, p=0.512). However, the average change in body weight decreased by 8.7±17.7 kg in the SGLT2-I group and increased by 0.3±3.9 kg in the DPP4-I group (P<0.001). The average change in the mean arterial pressure (MAP) decreased by 6.6±8.0 mmHg in the SGLT2-I group and 0.2±13.3 mmHg in the DPP4-I group (p=0.001). The average creatinine clearance (CrCl) change increased by 5.5±24.3 mL/min in the SGLT2-I group and 0.4±10.3 mL/min in the DPP4-I group (P=0.001). There was no significant difference in the incidence of hypoglycemia and urinary tract infections between the two groups (p=0.507, p=0.079, respectively).
Conclusion : In summary, the SGLT2-I group was more effective in reducing body weight and the MAP and improving the CrCl than the DPP4-I group. So, we suggest that the SGLT2 inhibitors may be considered as the first choice in combination with the metformin in patients with a high risk of diabetic complications.

Keywords: SGLT2 inhibitor, DPP4 inhibitor, Metformin, Type 2 diabetes

Body

제2형 당뇨병은 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 만성 대사성 질환이다. 2016년 기준 우리나라의 당뇨병 유병률은 14.4%로 사회 경제적인 발전에 따른 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등의 원인으로 인해 유병률이 급격히 상승하였다.1) 또한 2015년 통계청 조사에 의하면 한국인 사망원인 중 당뇨병이 차지하는 비율이 점차 증가하여 사망원인 6위에 오르기도 하였다.2) 이처럼 제2형 당뇨병 환자가 혈당 조절을 하지 않을 경우 관상동맥질환으로 인한 심근경색이나 뇌졸중 등의 합병증 발생 위험이 증가하고, 만성신장질환, 망막병증, 신경병증 등의 미세혈관합병증 유발 위험이 동반하여 상승하는 것으로 알려져 있다.3),4) 이에 당뇨병 치료제로써 혈당 조절뿐만 아니라 체중조절과 심혈관 및 신장 질환 발생의 위험을 감소시킬 수 있는 약제를 선택하여 치료하는 것이 당뇨치료에 중요한 요소로 자리잡고 있다.

대한당뇨병학회(The Korean Diabetes Association, KDA)의 제2형 당뇨병 진료지침에 의하면 혈당 조절을 위한 1차 선택 약물로 metformin을 추천하고, 단독약물 요법으로 혈당 조절이 어렵거나 추가적인 약제가 필요할 시 2차, 3차 약제를 병용하도록 권장한다.1)-4) 2006년 개발 된 dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) 억제제는 metformin과 병용 시 저혈당, 체중증가 부작용이 다른 혈당강하제에 비해 적게 발생한다고 보고되어 혈당강하 효과를 유사하게 보이는 sulfonylurea계 약물을 대체하여 사용되고 있다.5),6) 특히 DPP4 억제제는 한국 당뇨약 시장에서 점유율이 약 50%에 해당할 정도로 빈번하게 사용되는 약제이다.7)

DPP4 억제제는 위장관 호르몬인 glucagon like peptide-1 (GLP-1)을 분해하는 효소인 DPP4에 가역적, 경쟁적으로 부착하여 효소의 기능을 억제한다. 이에 따라 증가된 GLP-1는 인슐린 분비 촉진, 간의 베타(β) 세포 증식, 글루카곤 분비억제, 식욕억제 등의 효과를 나타내어 혈당강하작용을 한다. 반면, DPP4 억제제에 비하여 비교적 최근에 개발된 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제는 신장에서 포도당 재흡수에 중요한 역할을 하는 SGLT2를 차단함으로써 인슐린에 의존하지 않고 혈중의 포도당을 소변으로 배출하여 혈당강하작용을 하며, 체중감소, 혈압감소, 나트륨 뇨배설 효과도 나타내는 것으로 알려져 있다.8) 제2형 당뇨병의 경우 심혈관계 합병증을 감소시키고, 기타 혈당강하제의 부작용인 체중 증가의 위험을 감소시키기 위하여 체중 감소 효과가 있는 SGLT2 억제제가 새로운 경구용 혈당강하제로 주목 받고 있는 추세이다.3),4) 또한 최근 연구에 따르면, SGLT2 억제제가 심혈관계 질환 발생 고위험군인 제2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 질환 관련 예후를 개선시킴을 확인하였고, 심혈관계 질환의 발생률과 그로 인한 사망률을 감소시킨다는 것을 증명하였다.9),10)

2019년 미국당뇨협회(The American Diabetes Association, ADA)의 개정된 진료지침은, 제2형 당뇨병 환자가 metformin에 추가적으로 SGLT 2 억제제를 병용할 경우 심혈관계 합병증 개선에 이점이 있음을 명시하였다. 따라서 관상동맥경화에 의한 심혈관 질환을 진단받거나 heart failure 또는 chronic kidney disease를 진단받은 제2형 당뇨병 환자에게 metformin에 병용할 추가 약제로 SGLT2 억제제를 다른 계열의 경구 혈당강하제보다 우선 순위로 고려할 것을 권장하였다. 이 외의 환자에서도 역시 SGLT2 억제제를 DPP4 억제제와 동일선상에서 metformin과 병용치료에 포함시킬 수 있음을 명시하였다.11)

이처럼 SGLT2 억제제의 치료 우선 순위가 높아지는 추세임에도 불구하고, 우리나라의 경우 제2형 당뇨병 환자에게서 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 효능과 안전성에 대한 직접적 비교 연구가 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 치료효과와 심혈관계 및 신장 관련 당뇨 합병증 개선 효과 및 약제 사용에 따른 부작용 발생을 비교 평가하여 제2형 당뇨병 환자들에게 최적의 약물요법의 근거를 마련하고자 한다.

연구방법

1. 연구대상

2018년 6월부터 2019년 5월까지 제2형 당뇨병 진단 하에 metformin과 SGLT2 억제제 또는 metformin과 DPP4 억제제를 병용하는 환자를 대상으로 하였다. SGLT2 억제제를 처방 받은 환자(SGLT 2-I군)와 DPP4 억제제를 처방 받은 환자(DPP4-I군)의 처음 투여 시부터 2019년 5월까지의 의무기록을 수집하여 분석하였다. 18세 미만의 소아와 청소년, 65세 이상 고령자, 임산부 및 수유부, 외국인,신기능 장애(estimated glomerular filtration rate<60 ml/min, end-stage renal disease또는 투석 시행중인 환자), insulin 제제를 투여 받는 환자는 연구에서 제외하였다.

본 연구는 환자의 전자의무기록 조회를 통한 후향적 관찰연구로서 환자의 정보를 이용하기 위하여 가톨릭대학교 서울성모병원 Institution Review Board (IRB)로부터 연구계획서를 승인 받은 후 연구가 진행되었다(과제번호: KC19RESI0543). IRB 승인아래 환자의 사전동의를 면제받아 기록을 조사하였고, 환자 정보는 코드화하여 보호하였다.

2.평가항목 및 평가기준

1)치료 효과 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 혈당강하효과를 비교하기 위하여 관찰기간 중 혈당 조절과 관련된 hemoglobin A1c (HbA1c)과 fasting blood sugar (FBS) 변화를 분석하였다. 각각의 변화는 SGLT 2 억제제와 DPP4 억제제를 처음 복용하기 직전 측정값을 기준으로 관찰기간 중 해당 약제 복용 후 측정된 값들을 다음과 같은 계산식을 통하여 평균 변화량을 산출하여 분석하였다.

평균 변화량=∑(각 기간에서의 측정값 - 약제 처음 복용 직전 측정값)복용 기간 중 측정 횟수

2) 체중 변화

치료효과 분석과 동일한 방법으로 SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 관찰기간 중 평균 체중 변화량을 산출하여 비교 분석하였다.

3) 당뇨 관련 합병증 개선 효과 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군 간의 당뇨 관련 합병증 개선 효과는 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증의 개선 효과로 나누어 비교 분석하였다. 심혈관계 합병증 개선 효과는 mean arterial pressure (MAP), 혈중 지질 수치인 total cholesterol (TC), tri-glyceride (TG), high-density lipoprotein (H DL), low-density lipoprotein (LDL) 변화를 분석하였다. MAP의 경우 정상 범위를 70~100 mmHg로 정의하였다.12) 신장 관련 합병증 개선 효과는 creatinine clearance (CrCl) 변화, albu-min/creatinine ratio (ACR)을 이용한 단백뇨 발생여부를 관찰하였다. 단백뇨 발생 여부의 경우 ACR이 30 mg/g 미만일 경우 정상, 30 mg/g 이상 300 mg/g 미만일 경우 미세알부민뇨, 300 mg/g 이상일 경우 현성알부민뇨로 정의하였다.13) 각 수치는 치료효과 분석과 동일한 방법으로 평균 변화량을 산출하여 비교 분석 하였다.

4) 약제 사용에 따른 부작용 발생 여부 평가

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 저혈당 발생률과 비뇨기계 감염 발생률을 분석해 비교 평가하였다. 저혈당 발생의 기준은 측정된 FBS가 70 mg/dL 미만일 경우 발생한 것으로 정의하였고,12) 추가적으로 의무기록 상 기록된 저혈당 발생 건수도 포함하였다.

3. 통계분석

연속변수에 대해서는 independent t test와 Wil-coxon signed rank test를 사용하여 분석하였고, 범주형 변수에 대해서는 Chi-square test와 fisher’s exact test가 사용되었다. 모든 분석에는 SAS software, version 9.4 (SAS Institute Inc. Cary, NC)을 사용하였고, two-sided P <0.05일 때 통계학적으로 유의하다고 판단하였다. 또한 각연구항목 분석 시 baseline 수치에 유의한 차이가 있는 경우 이를 통계적으로 보정하여 분석하였다.

4. 투여약제

연구기간 동안에 처방된 SGLT2 억제제는 2종으로 Jardiance tab.® (empagliflozin 10, 25 mg/tab, Boehringer Ingelheim, Korea)와 Forx-iga tab.® (dapagliflozin 10 mg/tab, Astra-zeneca, Korea) 였고, DPP4 억제제 역시 2종으로 Trajenta tab.® (linagliptin 5 mg/tab, Boeh-ringer Ingelheim, Korea)와 Januvia tab.® (sitagliptin 100 mg/tab, MSD, Korea) 였다.

연구결과

1. 환자 특성

연구 대상 환자는 총 155명이었고, 이 중 SGLT2-I군은 empagliflozin 복용 18명과 dapagliflozin 복용 28명으로 총 46명, DPP4-I군은 linagliptin 복용 57명과 sitagliptin 복용 52명으로 총 109명이었다. 두 군의 환자 특성을 비교해 보았을 때 성별, 키, 기저질환 여부에서 통계학적으로 유의한 차이가 없었으나 나이, 체중, 체질량지수(BMI), Hb A1c, MAP, LDL, CrCl, 복용기간, 병용약물에는 유의한 차이가 있었다(Table 1).

Table 1 . Baseline characteristics.

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Age (yr)52.2 ± 10.656.8±6.70.003
Gender0.719
1. Male26(56.5)65(59.6)
2. Female20(43.5)44(40.4)
Height (cm)165.8±8.7165.2±8.10.603
Weight (kg)77.9±16.967.8±11.2<0.001
BMI* (kg/m2)28.2±524.6±3.5<0.001
HbA1c (%)7.5±1.76.8±10.039
FBS (mg/dL)155.7±59.9145.7±52.70.613
MAP (mmHg)97.1±11.692.4±10.50.02
Total cholesterol (mg/dL)159.8±34158±33.60.944
Triglyceride (mg/dL)139.9±47164.7±143.8>0.999
HDL (mg/dL)45.8±9.448.8±13.60.418
LDL (mg/dL)93.9±3081.8±27.10.041
CrCl (ml/min)117.8±5385.7±22.5<0.001
Period (Days)244.4±129.3191.9±106.90.002
Comorbidity0.198
1. No Comorbidity4(8.7)18(16.5)
2. Cardiovascular disease37(80.4)72(66.1)
3. Others5(10.9)19(17.4)
Use of medications
1. Antihypertensive agents29(63)34(31.2)<0.001
2. Lipid-loweing agents38(82.6)73(67)0.049

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation..

*BMI; Body Mass Index.

2. 효과분석

가. 치료효과

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 HbA1c의 변화는 각각 -0.4±1.7%, -0.2±1.2%였고, 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.568). 약제 처음 복용 직전의 HbA1c를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 HbA1c의 평균 변화는 SGLT2-I군에서는 -0.7±1.6%, DPP4-I군에서는 -0.2±0.9%로 모두 감소하였으나 두 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.102)(Fig. 1). SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 FBS 변화는 각각 -20.7±57 mg/dL, -23.6±62.3 mg/dL였고, 두 군간 유의한 차이를보이지 않았다(P=0.885). 약제 처음 복용 직전의FBS를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 FBS 평균 변화는 SGLT2-I군에서 -25.8±55 mg/dL, DPP4-I군에서 -24.3±62.8 mg/dL로 모두 감소하였으며, 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.512)(Fig. 2).

Figure 1. The average change in hemoglobin A1c

Figure 2. The average change in fasting blood sugar

나. 체중 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 체중 변화는 각각 -4.8±15.2 kg, 0.3±4 kg였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P=0.012). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 체중을 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 체중의 평균 변화량을 비교한 결과 SGLT2-I군에서 8.7±17.7 kg 감소하였고, DPP4-I군에서 0.3±3.9 kg 증가하여 SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 약제 복용 후 체중이 유의하게 감소하였다(P<0.001)(Fig. 3).

Figure 3. The average change in body weight

다. 당뇨 관련 합병증 개선 효과

1) 심혈관 관련 합병증 개선 효과

가) Mean arterial pressure (MAP) 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 MAP 변화는 각각 -6.6±8.8 mmHg, 1.2±13.6 mmHg였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 MAP를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 MAP의 평균 변화량을 비교한 결과 SGLT2-I군에서 6.6±8 mmHg, DPP4-I군에서 0.2± 13.3 mmHg가 감소하였으며, SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 MAP가 유의하게 감소하였다(p=0.001)(Fig. 4). 약제 복용 직전 측정한 MAP가 정상수치 100 mmHg를 초과하는 환자는 SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 각각 14명(31.1%),17명(19.8%)이었고, 약제 복용 이후 측정한 평균 MAP가 정상수치 100 mm Hg을 초과하는 환자의 비율은 각각 7명(15.6 %), 14명(16.3%)로 SGLT2-I군에서 더 크게 감소되었다.

Figure 4. The average change in mean arterial pressure

나) 혈중 지질 수치 변화

두 군에서 약제 처음 복용 직전의 혈중 지질 수치를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 혈중 지질 수치들의 평균 변화량을 비교하였을 때 TC, TG, HDL, LDL의 4가지 항목 모두 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 2).

Table 2 . The average change of blood lipid level.

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Total cholesterol (mg/dL)-11.2±23.5-4.5±30.80.221
Triglyceride (mg/dL)4.8±68.2-19.6±124.10.42
High-density lipoprotein (mg/dL)-1±7.71.1±8.50.349
Low-density lipoprotein (mg/dL)-11.9±20.5-3.9±250.091

Data are as mean±standard deviation..

2) 신장 관련 합병증 개선 효과

가) Creatinine clearance (CrCl) 변화

SGLT2-I군과 DPP4-I군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 첫 번째 측정한 CrCl의 변화는 각각 3.8±27.7 mL/min, -0.5±10.8 mL/min였고, 두 군간 유의한 차이를 보였다(P=0.019). 두 군에서 약제 처음 복용 직전의 CrCl를 기준으로 하여 관찰 기간 중 측정한 CrCl의 평균 변화량을 비교한 결과 SG LT2-I군에서 5.5±24.3 mL/min이 증가하였고, DPP4-I군에서 0.4±10.3 mL/min이 감소하여 SGLT2-I군에서 DPP4-I군에 비해 CrCl가 유의하게 증가하였다(P=0.001)(Fig. 5).

Figure 5. The average change in creatinine clearance

나) 단백뇨 발생

두 군에서 약제를 처음 복용하기 직전과 복용 후 ACR을 측정한 환자는 각각 SGLT2-I군이 12명, DPP4-I군이 23명이었다. 이 중 SGLT 2-I군 12명 중 미세알부민뇨는 4명 발생하였고, 현성알부민뇨는 1명이 발생하였다. DPP4-I군은 23명 중 미세알부민뇨 6명, 현성알부민뇨 1명이 발생하여 두 군간 단백뇨 발생에 있어서 유의한 차이가 없었다(P=0.859)(Table 3).

Table 3 . Occurrence of albuminuria.

Albuminuria (ACR*)SGLT2-I (n=12)DPP4-I (n=23)P-value
Normal (<30 mg/g)7(58.3)16(69.6)
Microalbuminuria (30-300 mg/g)4(33.3)6(26.1)0.859
Macroalbuminuria (>300 mg/g)1(8.3)1(4.4)

Data are expressed as numbers (%) of patients..

*ACR; albumin creatinine ratio.

라. 약제 사용에 따른 부작용 발생 여부

부작용 발생의 경우 두 군 간 저혈당 발생 여부와 비뇨기계 감염 발생 여부를 비교 분석하였다. 약제 복용 후 저혈당 발생률은 SGLT2-I군 46명 중 1명 발생하여 2.2%, DPP4-I군에서는 109명 중 1명 발생하여 0.9%로 두 군간 유의한 차이가 없었으며(p= 0.507), 비뇨기계 감염 발생률 역시 SGLT2-I군 46명 중 3명 발생하여 6.5%, DPP4-I군 109명 중 1명 발생하여 0.9%의 발생률을 보여 두 군간 유의한 차이가 나타나지 않았다(p=0.079)(Table 4).

Table 4 . Occurrence of adverse events.

Adverse eventsSGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Hypoglycemia (glucose ≤70 mg/dL)1(2.2)1(0.9)0.507
Genitourinary infection3(6.5)1(0.9)0.079

Data are expressed as numbers (%) of patients..

고찰

제2형 당뇨병 환자는 정상 혈당인 사람보다 동맥경화성 심혈관 질환과 같은 심혈관계 합병증과 말기 신부전(End-stage renal disease, ESRD)과 같은 신장 관련 합병증의 유병률이 높으며 각 합병증은 제2형 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이다.4),14),15) 따라서 혈당 조절뿐만 아니라 합병증 관리가 제2형 당뇨병 치료에 중요한 요소가 되고 있다.

Mishriky BM 등의 연구에서 제2형 당뇨병 환자에서 metformin과 병용하여 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제를 사용하였을 경우 HbA1c 수치개선 효과가 있었다.16) 본 연구에서도 이와 마찬가지로 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 각 약제 복용 전, 후 HbA1c와 FBS가 감소되었으나 두 군 간의 유의한 차이는 없었다.

SGLT2 억제제와 DPP4 억제제는 기존 당뇨병 치료제의 체중 증가 부작용이 개선되어 제2형 당뇨병 환자 중 과체중 환자에서 주로 사용된다.17)-19) 제2형 당뇨병 환자에서 체중 감소 효과는 SGLT2 억제제를 사용했을 경우, DPP4 억제제를 사용했을 때보다 더 크다고 알려져 있다.20) 본 연구의 경우 SGLT2 억제제 복용군에서 기저 체중과 BMI가 높았는데 이는 SGLT2 억제제의 체중 감소 효과가 이미 알려져 있어 과체중 환자에 우선적으로 선택되었기 때문인 것으로 추정된다. 본 연구 결과 관찰기간 중 체중의 평균 변화가 DPP4 억제제 복용군에서 증가한 반면 SGLT2 억제제 복용군에서는 반대로 유의하게 감소하였으므로 과체중 환자에 SGLT2 억제제를 선택하는데 이점으로 작용할 것으로 보인다. 이전 연구결과들과 본 연구결과를 바탕으로 제2형 당뇨병 환자 중 과체중인 환자의 경우 체중 증가 부작용이 발생할 가능성이 있는 기존 당뇨병 치료제를 선택하는 것보다 SGLT2 억제제를 선택하는 것이 체중 감소 효과로 인한 장점을 얻을 수 있겠다.

또한 선행 연구들에서는 DPP4 억제제를 사용할 경우 심혈관계 사건 발생이 감소하고, SGLT2 억제제를 사용할 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압(Systolic blood pressure, SBP)이 감소하여 혈압감소 효과를 보임을 보고하였다.21)-27) 본 연구에서 역시 평균동맥혈압(MAP)이 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 모두 감소하였다. 그러나 SGLT2 억제제 복용군에서 DPP4 억제제 복용군보다 더 유의한 감소를 보여 혈압 감소 효과 면에서SGLT2 억제제가 DPP4 억제제에 비해 효과적임을알 수 있었다.

Cha SA 등의 연구에 따르면 DPP4 억제제를 복용하였을 경우 total cholesterol과 LDL의 수치 개선이 나타났으며 SGLT2 억제제를 복용한 경우와 비교하였을 때 total cholesterol의 경우는 유의한 차이가 없었으나 LDL은 DPP4 억제제를 복용하였을 때 더 유의하게 감소하였다.28) 본 연구에서는 to-tal cholesterol, triglyceride, LDL, HDL의 평균 변화량이 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않아 지질 수치 개선 효과면에서 두 군 간 차이를 나타내지 않았다.

Kanozawa K 등과 Maeda H 등의 연구에서 DPP4 억제제를 복용하였을 경우 복용 직후 한 달은 serum creatinine (SCr)이 약간 증가하였지만 장기 복용 시 유의한 차이가 없음을 발표하였다.29),30) 또한 Kelly MS 등의 연구에 따르면 SGLT2 억제제를 복용하였을 경우 기저에 신장 질환이 있는 환자에게 이점이 있었으며 알부민뇨 개선 효과가 있었음을 명시하였다.31),32) 본 연구에서는 약제 복용 후 CrCl이 SGLT2 억제제 복용군에서 증가하였고, DPP4억제제 복용군에서 감소하여 유의한 차이를 보였다.따라서 SGLT2 억제제를 사용할 경우 신장 수치 개선 효과가 있음을 알 수 있었다. 하지만 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 후단백뇨 발생률에는 유의한 차이를 보이지 않았다.

SGLT2 억제제와 DPP4 억제제는 기본적으로 저혈당 부작용의 발생 위험이 적은 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 후 저혈당 발생률이 각각 2.2%, 0.9%로 나타났으며 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.507). EMPA-REG OUTCOME trial에 따르면 SGLT2 억제제를 복용한 경우 비뇨기계 감염 위험이 증가한다고 명시되어 있다. 32) 반면, 본 연구에서 비뇨기계 감염 발생은 SGLT2

억제제 복용군에서 8.3%, DPP4 억제제 복용군에서 4.4%로 SGLT2 억제제 복용군에서 발생률이 컸지만 유의한 차이를 보이지는 않았다(p=0.079). 이는 단일기관의 소규모 연구의 한계점으로 선행 논문의 결과와 차이가 있었다.

본 연구는 국내에서 다루어지지 않은 metformin과 병용한 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 치료효과 및 심혈관계 합병증, 신장 관련 합병증 개선 효과와 약제 관련 부작용을 비교 분석하였다는데 의의가 있다. 또한 본 연구는 선행 논문에서 SGLT2 억제제의 종류와 DPP4 억제제의 종류를 확장하여 분석하였고, 분석 항목 측면에서도 혈당 강하 효과와 체중 감소 효과뿐만 아니라 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증 개선 효과와 약제 관련 부작용 발생을 추가적으로 비교 분석하였다는 것에 의의가 있다.

하지만 본 연구는 몇 가지 한계점을 포함하는데 첫째, SGLT2 억제제 복용군과 DPP4 억제제 복용군에서 약제 복용 시작 전 기저 체중과 체질량지수, HbA1c, MAP, LDL, CrCl에 유의한 차이가 있었고, 관찰기간 중 약제 복용기간도 두 군 간 유의한 차이가 있었다. 따라서 이러한 기저 영향을 배제하기 위해 약제 처음 복용 직전 측정값을 기준으로 하여 관찰기간 중 측정값들의 변화량들을 평균내어 평균 변화량을 산출하여 비교 분석함으로써 한계점을 보정하였다. 두 번째 한계점으로는, 본 연구가 단일 연구기관에서 수행되었고, 의무기록을 통한 후향적 연구로 진행되었다는 점이다.

결론

본 연구에서는 metformin과 병용한 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제 복용 환자에서 혈당 강하 치료 효과는 유사했으나, SGLT2 억제제 복용군이 DPP4 억제제 복용군에 비해 체중, 평균동맥혈압, CrCl 수치가 유의하게 개선되었다는 결과를 확인할 수 있었다. 또한 단백뇨, 저혈당 발생, 비뇨기계 감염 발생은 두 약물 복용군에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 본 연구의 결과를 바탕으로 심혈관계 합병증과 신장 관련 합병증 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 metformin에 병용하는 2제 요법 치료 시 SGLT2 억제제 복용 시 DPP4 억제제에 비해 우선적으로 고려해 볼 수 있을 것으로 사료되나, SGLT2 억제제 복용 시 발생할 수 있는 비뇨생식기 감염, 정상혈당 당뇨병성 케톤산증, 탈수 등의 부작용에 대한 적극적인 모니터링이 필요하다.

Fig 1.

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Figure 1.The average change in hemoglobin A1c
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2020; 37: 341-352https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.3.007

Fig 2.

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Figure 2.The average change in fasting blood sugar
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2020; 37: 341-352https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.3.007

Fig 3.

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Figure 3.The average change in body weight
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2020; 37: 341-352https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.3.007

Fig 4.

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Figure 4.The average change in mean arterial pressure
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Fig 5.

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Figure 5.The average change in creatinine clearance
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Table 1 . Baseline characteristics.

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Age (yr)52.2 ± 10.656.8±6.70.003
Gender0.719
1. Male26(56.5)65(59.6)
2. Female20(43.5)44(40.4)
Height (cm)165.8±8.7165.2±8.10.603
Weight (kg)77.9±16.967.8±11.2<0.001
BMI* (kg/m2)28.2±524.6±3.5<0.001
HbA1c (%)7.5±1.76.8±10.039
FBS (mg/dL)155.7±59.9145.7±52.70.613
MAP (mmHg)97.1±11.692.4±10.50.02
Total cholesterol (mg/dL)159.8±34158±33.60.944
Triglyceride (mg/dL)139.9±47164.7±143.8>0.999
HDL (mg/dL)45.8±9.448.8±13.60.418
LDL (mg/dL)93.9±3081.8±27.10.041
CrCl (ml/min)117.8±5385.7±22.5<0.001
Period (Days)244.4±129.3191.9±106.90.002
Comorbidity0.198
1. No Comorbidity4(8.7)18(16.5)
2. Cardiovascular disease37(80.4)72(66.1)
3. Others5(10.9)19(17.4)
Use of medications
1. Antihypertensive agents29(63)34(31.2)<0.001
2. Lipid-loweing agents38(82.6)73(67)0.049

Data are expressed as numbers (%) of patients and as mean±standard deviation..

*BMI; Body Mass Index.

Table 2 . The average change of blood lipid level.

SGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Total cholesterol (mg/dL)-11.2±23.5-4.5±30.80.221
Triglyceride (mg/dL)4.8±68.2-19.6±124.10.42
High-density lipoprotein (mg/dL)-1±7.71.1±8.50.349
Low-density lipoprotein (mg/dL)-11.9±20.5-3.9±250.091

Data are as mean±standard deviation..

Table 3 . Occurrence of albuminuria.

Albuminuria (ACR*)SGLT2-I (n=12)DPP4-I (n=23)P-value
Normal (<30 mg/g)7(58.3)16(69.6)
Microalbuminuria (30-300 mg/g)4(33.3)6(26.1)0.859
Macroalbuminuria (>300 mg/g)1(8.3)1(4.4)

Data are expressed as numbers (%) of patients..

*ACR; albumin creatinine ratio.

Table 4 . Occurrence of adverse events.

Adverse eventsSGLT2-I (n=46)DPP4-I (n=109)P-value
Hypoglycemia (glucose ≤70 mg/dL)1(2.2)1(0.9)0.507
Genitourinary infection3(6.5)1(0.9)0.079

Data are expressed as numbers (%) of patients..

References

  1. Kang BK, An SH, Kim JY et al. Comparisons of Efficacy between Dapagliflozin and Sitagliptin in Combination with Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. Korean J Clin Pharm. 2017; 27(2):99-104.
    CrossRef
  2. 통계청. 2017년 사망원인통계 [internet]. 통계 청 보도자료; 2018 Sep 19. [cited 2019 Nov 11]; Available from: http://kostat.go.kr/portal/korea/kor_nw/1/1/index.board?bmode=read&aSeq=370710
  3. Gore MO, McGuire DK, Lingvay I et al. Predicting cardiovascular risk in type 2 diabetes: the heterogeneity challenges. Curr Cardiol Rep. 2015;17(7):1-9.
    Pubmed CrossRef
  4. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-22.
    CrossRef
  5. Zhang Y, Hong J, Chi J et al. Head-tohead comparison of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors and sulfonylureas-a meta-analysis from randomized clinical trials. Diabetes Metab Res Rev. 2014; 30(3):241-56.
    Pubmed CrossRef
  6. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:1369.
    Pubmed CrossRef
  7. 이임규. 대사성 질환 치료제 시장 동향. S&T Market Report. 2015;27:10-2.
  8. Scheen AJ. Cardiovascular Effects of New Oral Glucose-Lowering Agents: DPP-4 and SGLT-2 Inhibitors. Circulation research. 2018;122(10):1439-59.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. Neal B, Perkovic V and Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(21):2099.
    CrossRef
  10. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
    Pubmed CrossRef
  11. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes care. 2019; 42(Suppl 1):90-102.
    Pubmed CrossRef
  12. 대한당뇨병학회.2019 당뇨병 진료지침. 제 6 판. 서울시: 서울메드쿠스. 2019:33-129.
  13. KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline on diabetes mangement in chronic kidney disease. Kidney international. 2019:1-152.
  14. Abraham TM, Pencina KM, Pencina MJ et al. Trends in diabetes incidence: the Framingham Heart Study. Diabetes care. 2015;38(3):482-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th Edition. Brussels, Belguim : International Diabetes Federation. 2015.
  16. Mishriky BM, Tanenberg RJ, Sewell KA et al. Comparing SGLT-2 inhibitors to DPP-4 inhibitors as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & metabolism. 2018;44(2):112-20.
    Pubmed CrossRef
  17. Grams JM and Garvey WT. Weight Loss and the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes Using Lifestyle Therapy, Pharmacotherapy, and Bariatric Surgery: Mechanisms of Action. Current obesity reports. 2015;4(2):287-302.
    Pubmed CrossRef
  18. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement-executive summary. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2013;19(3): 536-57.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Heneghan HM, Nissen S and Schauer PR. Gastrointestinal surgery for obesity and diabetes: weight loss and control of hyperglycemia. Current atherosclerosis reports. 2012;14(6):579-87.
    Pubmed CrossRef
  20. Min SH, Yoon JH, Hahn S et al. Comparison between SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy in type 2 diabetes: a systematic review with indirect comparison meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(1):e2818.
    Pubmed CrossRef
  21. Zaccardi F, Webb DR, Htike ZZ et al. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes, obesity & metabolism. 2016;18(8):783-94.
    Pubmed CrossRef
  22. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK et al. Effect of Sodium-Glucose Cotransport-2 Inhibitors on Blood Pressure in People With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of 43 Randomized Control Trials With 22 528 Patients. Journal of the American Heart Association. 2017;6(6):e004007.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I et al. Pooled analysis of Phase III trials indicate contrasting influences of renal function on blood pressure, body weight, and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney international. 2018;93 (1):231-44.
    Pubmed CrossRef
  24. Ferrannini E and DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. European heart journal. 2015;36(34):2288-96.
    Pubmed CrossRef
  25. Derosa G, Maffioli P, Salvadeo SAT et al. Effects of sitagliptin or metformin added to pioglitazone monotherapy in poorly controlled type 2 diabetes mellitus patients. Metabolism: clinical and experimental. 2010; 59(6):887-95.
    Pubmed CrossRef
  26. Matsubara J, Sugiyama S, Akiyama E et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77(5):1337-44.
    Pubmed CrossRef
  27. van Poppel PCM, Netea MG, Smits P et al. Vildagliptin improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes. Diabetes care. 2011;34(9): 2072-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Cha SA, Park YM, Yun JS et al. A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes. Lipids in health and disease. 2017;16(1):58-71.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  29. Kanozawa K, Noguchi Y, Sugahara S et al. The renoprotective effect and safety of a DPP-4 inhibitor, sitagliptin, at a small dose in type 2 diabetic patients with a renal dysfunction when changed from other DPP-4 inhibitors: REAL trial. Clinical and experimental nephrology. 2018; 22(4):825-34.
    Pubmed CrossRef
  30. Maeda H, Kubota A, Kanamori A et al. Effects of sitagliptin on the serum creatinine in Japanese type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice. 2015;108(3):42-5.
    Pubmed CrossRef
  31. Kelly MS, Lewis J, Huntsberry AM et al. Efficacy and renal outcomes of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Postgraduate medicine. 2019;131(1): 31-42.
    Pubmed CrossRef
  32. Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE et al. Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial. The lancet. Diabetes & endocrinology. 2017;5(8):610-21.
    CrossRef