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학술강좌

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021; 38(2): 241-251

Published online May 31, 2021

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

CAR-T 세포를 이용한 항암요법

김승은

Body

2021년 3월, CAR-T 세포(chimeric antigen receptor-T cell) 항암제인 tisagenlecleucel이 식품의약품안전처로부터 허가받았다. 미국 식품의약국으로부터 2017년 8월 세계 최초 허가를 받았던 이 약제가 국내 제도권으로 들어온 것이다. Tisagenlecleucel은 환자로부터 채취한 T 세포에 수용체 정보와 암세포 표면의 특징적인 항원 인식 정보를 융합한 유전자를 도입하여 가공된 수용체가 표면에 발현되게 한 후, 이를 증폭시켜 다시 환자에게 주입함으로써 해당 항원을 발현하는 암세포를 공격하게 하는 방식으로 작용한다. 다른 치료제를 선택하는 것이 제한적인 재발성·불응성 혈액암 환자에게 단 한 번의 투여로 명백히 개선된 유익성을 보여 미국에서는 획기적 의약품(Breakthrough designation), 유럽에서는 우선순위의약품(PRIME, PRIority MEdicines)으로 각각 지정된 후 허가받은 바 있다.1)

CAR-T 세포 항암제는 면역항암요법 중에서도 입양세포전달(adoptive cell transfer, ACT) 방법에 해당한다. 이는 체내에서 T 세포와 같은 면역세포를 채취한 후 암세포 공격 효과가 높은 세포만을 분리해내거나 효과가 증가하도록 가공한 후 증식시켜 다시 환자에게 넣어주는 방법을 의미한다. 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor), 이중특이성 T 세포 연결체(bispecific T cell engager, BiTE)와 같은 다른 면역항암요법과 비교했을 때 이러한 방법의 이론적인 장점은 세포독성 T 세포를 보다 효과적인 형태로 의도적으로 가공할 수 있어 높은효과를 기대해 볼 수 있다는 점, 세포 주입 전에 환자의 림프구를 고갈시키기 위한 항암요법을 선행할 수 있어 조절 T 세포 등에 의한 기능 억제를 감소시킬 수 있다는 점, 세포의 체내 증식이 가능하므로 한 번의 투여로 장기간 효과를 보일 수 있다는 점 등이 있다.2) 이와 같이 이 약제는 세포치료제·유전자치료제의 특성을 지니기 때문에 그 제조·관리 방식에 있어 지금까지의 통상적인 약제와는 차이가 필요하다. 이에 tisagenlecleucel은 「첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률」(약칭: 첨단재생바이오법)에 따라 첨단바이오의약품으로 허가되었으며, 이 법률의 제 1호 대상이 되었다.1) 첨단재생바이오법은 첨단바이오의약품 특성에 맞는 차별화된 안전관리및 제품화 지원을 위해 2020년 8월 28일 시행된 법률로서, 세포치료제·유전자치료제·조직공학제제 등살아있는 세포·조직이나 유전물질 등을 함유하는 의약품을 대상으로 한다.3)

본 강좌에서는 CAR-T 세포의 구조와 작용기전, 발전 과정, 제조 및 투여 과정 등 전반적인 소개와 함께 이번에 국내 허가된 tisagenlecleucel에 대해 살펴보고자 한다.

CAR-T 세포

1. 구조와 작용기전

CAR (chimeric antigen receptor)는 세포 외부의 항원인식영역인 scFv (single-chain variable fragment), 막통과영역, 보조자극영역, T 세포 활성화영역인 CD3ξ로 구성된다(Fig. 1). CAR의 구조는 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)를 변형시킨 것인데, TCR이 종양관련항원(tumor associated antigen, TAA)을 인식하기 위해 항원제시세포 표면의 주요조직적합복합체(major histocompatibility complex, MHC)를 필요로 하는 것과는 달리, CAR의 scFv는 MHC를 통하지 않고도 TAA를 직접 인식할 수 있다. 이러한 직접적인 항원 인식 방식은 암세포의 면역 회피 기전 중 하나인, MHC를 통한 항원 제시 기전의 무력화를 일부 극복할 수 있게 한다. 또한 일반적인 세포독성 T 세포의 경우 TAA를 인식하였더라도 활성화되기 위해서는 B7 등 주변의 보조 단백질이나 자극들을 필요로 하는 반면 CAR-T 세포는 자신의 보조자극영역에 의해 스스로 충분히 활성화될 수 있다는 이점을 가지고 있다.4),5)

Figure 1. Structure of CAR and T cell receptor5)

scFv가 항원을 인식하면, TCR과 마찬가지로 CD3ξ에 위치한 ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs)가 인산화되면서 ZAP70 (zeta-associated protein of 70 kDa)를 통한 세포 내 신호전달이 시작된다. 보조자극영역으로 사용되는 CD28은 PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)를, 4-1BB (CD137)는 TRAFs (tumor necrosis factor receptor-associated factors)와 NF-κB를 통해 보조자극 신호를 보낸다. 보조자극영역으로는 OX40, CD27, ICOS (inducible T cell costimulator) 등이 사용되기도 한다. 이러한 일련의 과정을 거쳐 CAR-T 세포는 최종적으로 granzyme, perforin을 분비함으로써 표적이 되는 암세포를 파괴한다(Fig. 2).6)

Figure 2. Schematic of a basic second-generation CAR-T cell6)

Figure 3. Generations of CAR16)

2. 발전 과정

1980년대 말, 이스라엘의 면역학자인 Zelig Eshhar와 Gideon Gross는 CAR를 T 세포에 도입하는데 성공하였다.7),8) 그러나 1세대 CAR-T 세포는 20여년이 지나도록 임상적으로는 충분한 효과를 보이지 못했다. 1세대 CAR는 scFv에 CD3ξ만을 결합한 형태였는데 세포가 충분히 증식하지 않았고 지속성도 좋지 않았다. 이에 여러 연구진들은 보조자극영역을 도입하여 1세대가 가지고 있던 한계를 극복하고자 하였고, 이렇게 만들어진 2세대 CAR-T 세포는 체내 증식력이 크게 개선되었다. 2011년, Pennsylvania 대학교 Abramson Cancer Center의 David Porter와 Carl June은 한 불응성 만성림프구증식성백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 성인 환자에게 이 2세대 CAR-T 세포를 투여하여 완전관해를 얻은 결과를 발표한다.9) CAR-T 임상연구는 2012년에 7세의 재발성·불응성 소아 급성림프모구성백혈병(acute lympho-blastic leukemia, ALL) 환아에게서 또다시 완전관해를 이끌어내며 탄력을 받게 된다.10) 2017년 8월, FDA는 25세 이하의 재발성·불응성 B 세포 ALL에 tisagenlecleucel을 첫 CAR-T 세포 의약품으로서 허가하였다. 같은 해 10월에는 성인의 재발성· 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)에 axicabtagene ciloleucel이 허가되었다. 2021년 4월 현재 FDA로부터 허가받은 CAR-T 세포 의약품은 tisagen-lecleucel, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, lisocabtagene maraleucel, idecabtagene vicleucel, 총 5 품목이며 앞의 4 품목은 CD19을 표적으로, 마지막 1 품목은 BCMA (B-cell maturation antigen)를 표적으로 하는 자가 유래 세포 기반 유전자치료제이다(Table 1).

Table 1 . FDA approved CAR-T cells17)-21).

성분명(상품명)tisagenlecleucel (Kymriah®)axicabtagene ciloleucel (Yescarta®)brexucabtagene autoleucel (Tecartus®)lisocabtagene maraleucel (Breyanzi®)idecabtagene vicleucel (Abecma®)
제약사NorvatisGilead/Kite PharmaGilead/Kite PharmaBristol-Myers Squibb/Juno TherapeuticsBristol-Myers Squibb, Celgene/Bluebird Bio.
FDA 허가 적응증- Patients up to 25 years of age with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory or in second or later relapse.
- Adult patients with relapsed or refractory (r/r) large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, high grade B-cell lymphoma and DLBCL arising from follicular lymphoma.
- Limitation of Use: Not indicated for treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, primary mediastinal large B-cell lymphoma, high grade B-cell lymphoma, and DLBCL arising from follicular lymphoma.
- Limitation of Use: Not indicated for the treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). [accelerated approval]- Adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified (including DLBCL arising from indolent lymphoma), high-grade B-cell lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma grade 3B.
- Limitation of Use: Not indicated for treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma after four or more prior lines of therapy, including an immunomodulatory agent, a proteasome inhibitor, and an anti-CD38 monoclonal antibody.
Pivotal trialsELIANA JULIETZUMA-1ZUMA-2TRANSCENDNHL-001KarMMa
FDA 승인2017.08.2017.10.2020.07.2021.02.2021.03.
EMA 승인2018.06.2018.06.2020.12.--
식약처 승인2021.03.05.----


현재 시판되는 CAR-T 세포 의약품들은 2세대이다. 세포의 증식 능력, 지속성 및 암세포 인식 능력의 정밀성을 높이고 보조적으로 cytokine을 분비함으로써 효과와 안전성을 높이는 방향으로 3세대, 4세대 CAR-T 세포 연구가 진행되고 있다.11)-13)

한편, 백혈병·림프종·다발성골수종 등 혈액암에서는 성공적인 임상연구 결과들이 보고되는 가운데 고형암은 그렇지 못했는데, 그 이유로는 고형암의 경우 혈액암과는 달리 표적으로 삼을만한 높고 균일하게 발현되는 항원을 찾기 어려운 점, 표적으로 삼으려는 항원이 정상 세포에서도 높게 발현하는 경우 심각한 부작용이 예상되는데 이의 해결책이 미비한 점, 적대적 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)으로 인해 말초혈액에서 종양 조직으로의 CAR-T 세포의 침투 및 기능 유지가 어려운 점 등이 거론되고 있다.4),14),15) 이와 같이 CAR-T 세포의 발전은 현재 진행형으로 앞서 말한 여러 한계점들의 극복, CAR-NK 등 다른 종류의 면역세포에 확대 적용, 동종 유래 CAR, 다른 항암제와의 조합 가능성 등의 주제로 연구가 활발히 진행되고 있다.6),15),16)

3. 제조 및 투여 과정

CAR-T 세포를 제조하여 투여하기까지 다음과 같은 과정을 거치게 된다(Fig. 4).

Figure 4. Process of CAR-T cell therapy

1) 백혈구 성분채집술(leukapheresis)

환자의 혈액으로부터 T 세포를 분리반출한다. 채집한 T 세포는 동결하여 CAR-T 세포 제조 시설로 보낸다.

2) CAR-T 세포 제조

유전자 재조합을 통해 CAR 유전자를 만들어 낸다. 이 CAR 유전자가 포함된 벡터를 제조한 후 환자 T세포에 형질도입(transduction)하면 세포 표면에CAR가 발현하게 된다. 이 때 벡터로는 렌티바이러스(lentivirus)나 레트로바이러스(retrovirus) 벡터를 주로 사용한다. 이후 CAR-T 세포를 충분히 증식시킨다. 시설에서 제조하여 출하하는 데에는 보통3~4주 정도가 소요된다.

3) CAR-T 세포 주입

CAR-T 세포를 환자에게 주입한다. CAR-T 세포가 효과적으로 작용할 수 있게 하기 위해 환자는 세포주입 전 림프구 제거 화학요법(lymphodepleting chemotherapy)을 받는다.

Tisagenlecleucel

1.주요 임상연구결과

1)ELIANA

재발성 또는 불응성 B 세포 ALL이 있는 소아 및 젊은 성인 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, 공개 라벨, 제 2상 시험에서, 일차 평가 변수인 3개월 내 전체 관해 비율(overall remission rate, ORR)은 81%였으며 반응을 보인 환자 모두는 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)이 검출되지 않았다. 무사건생존(event-free survival, EFS) 비율은 6개월 73% (95%CI, 60 to 82), 12개월 50% (95%CI, 35 to 64)였다. Tisagenlecleucel은 말초혈액에서 20개월까지 검출되었다. 이 약과 연관성이 있는 것으로 여겨지는 NCI-CTCAE (common terminology criteria for adverse events) 3 또는 4등급의 중대한 이상반응은 73%에서 나타났다. 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)은 77%에서 나타났으며 이 중48%는 tocilizumab을 투여받았다. 신경학적 증상은 40%에서 나타났다. 이 연구에서 tisagenlecleucel은 한 번의 투여로 지속적인 관해 상태를 나타냈으며 이상반응의 발생율과 등급이 높았지만 기전 상 예상 가능하고 가역적이었다. 활동성 중추신경계 백혈병이 있는 환자는 포함되지 않았다.(Funded by Novartis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT02435849.)22)

2) JULIET

재발성 또는 불응성 DLBCL이 있는 성인 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, 공개 라벨, 제 2상 시험에서, 일차 평가 변수인 최고 전체 반응 비율(best overall response rate, ORR)은 52% (95%CI, 41 to 62)였으며 반응을 보인 환자의 경우 초기 반응 후 12개월 무재발생존(relapse-free survival, RFS) 비율은 65%였다(주입으로부터 data cutoff까지의 기간: 중앙값 14개월, 0.1 to 26). 3 또는 4등급의 이상반응은 CRS 22%, 신경학적 증상 12%, 28일 이상 지속되는 혈구감소증 32% 등으로 나타났다. 활동성 중추신경계 백혈병이 있는 환자는 포함되지 않았다.(Funded by Novartis; ClinicalTrials.gov number, NCT02445248.)23)

2.사용방법 및 주의사항24)

1)적응증

Tisagenlecleucel은 위 연구결과들을 토대로, 25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B 세포 급성 림프성 백혈병(B-cell acute lymph-blastic leukemia, ALL)의 치료, 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 성인 환자의 치료에 허가받았다.

2) 림프구 제거 화학요법 및 주입 전 주의사항

주입 전 1주일 이내에 백혈구 수가 ≤1,000 cells/µL가 아닌 경우 림프구 제거 화학요법을 실시하고, 완료 2~14일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다. 이 때 화학요법으로는 B 세포 ALL의 경우 fludarabine (30 mg/m2, day1~4) 및 cyclo-phosphamide (500 mg/m2, day1~2) 요법이 권장되며 cyclophosphamide 투여가 불가한 환자에게는 cytarabine (500 mg/m2, day1~2) 및 etoposide (150 mg/m2, day1~3) 요법으로 대체할 수 있다. DLBCL의 경우 fludarabine (25 mg/m2, day1~3) 및 cyclophosphamide (250 mg/m2, day1~3) 요법 또는 cyclophospha-mide 투여 불가 환자에게는 bendamustine (250 mg/m2, day1~2) 요법을 사용한다. 조절되지 않은 활동성 감염이나 활동성 만성 이식편대 숙주 질환(GVHD)이 있는 경우 이 약을 투여했을 때 환자 상태가 더욱 악화될 수 있으므로, 회복될 때까지 투여를 보류해야 한다. 동종 조혈모세포이식의 경우 GVHD 위험이 있기 때문에 이 약 치료 전 4개월 이내에 이식을 받는 것은 권장되지 않으며 이식을 받았다면 이 약 제조를 위한 백혈구 성분채집술은 적어도 12주가 경과한 후에 실시되어야 한다.

B 세포를 표적으로 하므로 바이러스 재활성화의 위험이 있다. 세포 채집 전 HBV, HCV 및 HIV 스크리닝을 수행하여 결과가 음성일 경우 채집한다.

3) 주입 과정

전 처치로 주입 30~60분 이내에 acetaminophen 및 histamine H1 antagonist 투여가 권장되며, 전신 corticosteroid는 약의 활성을 간섭할 수 있어 예방 목적으로 사용하지 않도록 한다. 이 약은 영하 120℃ 이하에서 보관되므로 주입 전에는 수조 또는 건식 해동 방법을 이용하여 37°C에서 해동한다. 해동이 완료된 후에는 37°C에 보관해서는 안 되고 상온(20~25°C)에 두는데, 세포의 생존율(viability) 유지를 위해 30분 이내에 주입을 완료해야 한다. 백혈구 제거 필터가 없는 라텍스-불포함 튜브를 통해 분당 10~20 mL의 속도로 정맥 내 주입한다. 부피가 20 mL 이하로 작은 경우 정맥 내 일시 주입이 가능하다.25)

4) 부작용

사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하는 경우에 대비하여, 환자당 최소 2회 용량의 tocilizumab 및 응급 장비가 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 하고 추가 용량을 적시에 구비할 수 있어야 한다. 최소 첫 일주일 동안 2~3회 모니터링이 필요하며 환자는 주입 후 최소 4주 동안은 치료 센터 인근(2시간 거리)에 머무를 것을 안내받도록 한다.

CRS 발생 시기 및 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 소아 및 젊은 성인 B 세포 ALL 환자에서 각각 3일(1~10일)과 8일이었고 성인 DLBCL 환자에서 각각 3일(1~9일)과 7일이었다. Tisagenlecleucel 주입 후 나타난 CRS는 알고리즘에 따라 관리한다(Table 2). 알고리즘에 따른 tocilizumab 및 corticosteroid 투여는 CAR-T 세포의 확장 및 지속성에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 이 약 주입 후 나타난 CRS의 관리에는 tocilizumab과 같은 항 IL-6 약제를 투여하며 항 TNF 약제는 권장되지 않는다. 생명을 위협하는 응급상황에서는 corticosteroid를 투여할 수 있다. 골수 성장 인자, 특히 과립구 대식세포 집락 자극인자(GM-CSF)는 CRS 증상을 악화시킬 가능성이 있어 주입 후 첫 3주 동안과 CRS 해소 전까지는 투여하지 않도록 한다.

Table 2 . 사이토카인 방출 증후군(CRS) 관리 알고리즘.

사이토카인 방출 증후군 중증도관리
전구 증후군: 낮은 등급의 발열, 피로, 식욕부진직접 관찰한다; 감염을 배제한다; 호중구 감소증이 있는 경우 현지 가이드라인에 따라 항생제를 투여한다; 대증 치료를 제공한다.
경도의 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 – 다음 중 하나 이상:
- 고열
- 저산소증
- 경증 저혈압
해열제, 산소, 정맥내 수액및/또는 저용량 혈압상승제를 필요에 따라 투여한다.
중등도 내지 공격적 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 –다음 중 하나 이상:
- 정맥내 수액 및 혈압상승제 보조에도 불구한 혈역학적 불안정성
- 호흡 곤란 악화(폐 침윤 포함), 산소 요구량 증가(고유량 산소 요법 포함), 및/또는 인공호흡 필요성
- 급격한 임상적 악화
• 고용량 또는 여러 혈압상승제, 산소, 인공호흡, 및/또는 기타 보조 치료를 필요에 따라 투여한다.
•토실리주맙을 투여한다.
- 체중 30kg 미만 환자: 1시간에 걸쳐 12 mg/kg 정맥내 투여.
- 체중 ≥30kg 환자: 1시간에 걸쳐 8 mg/kg 정맥내 투여 (최대 용량 800 mg).
임상적 개선이 없는 경우, 최소 8시간 간격으로 필요에 따라 토실리주맙을 반복 투여한다.
토실리주맙 2차 투여에도 반응이 없으면 토실리주맙 3차 투여를 고려하거나 사이토카인 방출 증후군 치료를 위한 다른 조치를 취한다.
토실리주맙은 총 4회 용량으로 제한한다.
• 토실리주맙 1차 투여 후 12-18시간 이내에 임상적 개선이 없거나 언제든 악화되는 경우, 먼저 메틸프레드니솔론 2 mg/kg을 투여하고, 혈압상승제 및 고유량 산소가 더 이상 필요하지 않을때까지 2 mg/kg/day를 투여한 후, 점감한다.


또 다른 주요 부작용으로는 신경계 독성(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)이 있으며 뇌병증의 징후 및 증상, 혼돈 상태, 섬망, 발작 등의 증상이 나타날 수 있다. 발생 시기 및 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 소아 및 젊은 성인 B 세포 ALL 환자에서 각각 7일과 7일이었고 성인 DLBCL 환자에서 각각 9일과 13일이었으며, 대부분은 8주 이내에 발생하였다. 따라서 주입 후 초기 기간에는 운전이나 위험한 활동을 피하도록 해야 한다.

맺음말

CAR-T 세포 항암제는 치료 옵션이 제한된 재발성·불응성 혈액암 환자에게 투여 시 다른 요법들에 비해 반응률이 높고 단회 투여로도 장기간 관해가 유지되며, 완치를 이끌어 낼 수도 있다는 점에서 주목을 받고 있다. 그러나 $475,000에 달하는 약가와 부대 비용, 제조에 소요되는 한 달여 기간에 대한 부담, 치료 센터의 제한, 제조 방식 상 재고 보유가 불가하여 공급 및 취급이 까다로운 점 등이 제한점이다. 효능, 부작용에 대해서도 앞으로 더 많은 실제 임상자료(real-world data)의 분석과 장기간 추적 조사가 필요하며 중대한 부작용을 감소시킬 방법에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다.

암 치료 약제는 전통적인 세포독성항암제에서 표적항암제 및 면역항암제로 다변화하고 있으며 새로운 기전을 가진 약물과 요법들이 빠르게 늘어나고 있다. CAR-T 세포 항암제는 유전자치료제로서 기존 의약품들과는 작용기전부터 제조, 취급 등 관리 방법과 제도까지 다방면에 차이가 있다. 약사들은 이러한 새로운 치료제가 적절하고 안전하게 사용될 수 있도록 새로운 지식을 끊임없이 습득하여 현장에서 적용해 나가야 하겠다.

문제

1. 다음 중 최초 승인된 CAR-T 항암제의 성분은?

A) Tisagenlecleucel B) Axicabtagene ciloleucel

C) Brexucabtagene autoleucel D) Lisocabtagene maraleucel E) Idecabtagene vicleucel

2. 다음 중 2021년 4월 현재, CAR-T 세포에 해당하는 설명으로 옳은 것은?

A) 항원제시세포의 주요조직적합복합체(MHC)를 통하지 않고도 항원을 인식할 수 있다.

B) 자가 유래 CAR-T 세포의 경우, 제조에 3~4일 정도가 소요된다.

C) FDA 최초 허가받은 적응증은 재발성 또는 불응성 다발성골수종이다.

D) 수술 불가능하거나 전이성인 MSI-H 또는 dMMR을 나타내는 고형암 환자의 치료에도 허가받았다.

(MSI-H microsatellite instability high; dMMR mismatch repair deficient)

E) 반감기가 짧아 24시간 연속 정맥주입이 필요하다.

3. Tisagenlecleucel이 표적으로 하는 항원은?

A) CD3 B) CD19

C) CD20 D) 4-1BB E) BCMA

4. Tisagenlecleucel에 대한 설명 중 옳은 것은?

A) 림프구 제거 화학요법 완료 후 적어도 4주 이상 지난 후에 이 약을 주입할 수 있다.

B) 동종 조혈모세포이식을 받은 후 이 약 제조를 위한 백혈구 성분채집술은 적어도 12주가 경과한 후에 실시되어야 한다.

C) 급성주입반응을 최소화하기 위해 전신 corticosteroid를 예방적 사용해야 한다.

D) 해동이 완료된 후에는 주입 전까지 37°C를 유지해야 한다.

E) 정맥 내 일시 주입은 절대로 피해야 한다.

5. 다음 중 tisagenlecleucel 주입 후 나타날 수 있는 사이토카인 방출 증후군의 관리 방법으로 틀린 것은?

A) Tocilizumab과 같은 항 IL-6 약제를 투여한다.

B) 관리 알고리즘에 따른 tocilizumab 및 corticosteroid 투여는 CAR-T 세포의 확장 및 지속성에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다.

C) Tocilizumab은 임상적 개선이 있을 때까지 최소 8시간 간격으로 반복 투여한다.

D) Tocilizumab은 체중 30kg 이상 환자의 경우 8 mg/kg (최대 800 mg)을 정맥내 투여한다.

E) 항 TNF 약제는 권장되지 않는다.

【제38권 1호 정답】

1. C) 2. C) 3. C) 4. D) 5. C)

Fig 1.

Figure 1.Structure of CAR and T cell receptor5)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2021; 38: 241-251

Fig 2.

Figure 2.Schematic of a basic second-generation CAR-T cell6)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2021; 38: 241-251

Fig 3.

Figure 3.Generations of CAR16)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2021; 38: 241-251

Fig 4.

Figure 4.Process of CAR-T cell therapy
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2021; 38: 241-251

Table 1 . FDA approved CAR-T cells17)-21).

성분명(상품명)tisagenlecleucel (Kymriah®)axicabtagene ciloleucel (Yescarta®)brexucabtagene autoleucel (Tecartus®)lisocabtagene maraleucel (Breyanzi®)idecabtagene vicleucel (Abecma®)
제약사NorvatisGilead/Kite PharmaGilead/Kite PharmaBristol-Myers Squibb/Juno TherapeuticsBristol-Myers Squibb, Celgene/Bluebird Bio.
FDA 허가 적응증- Patients up to 25 years of age with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory or in second or later relapse.
- Adult patients with relapsed or refractory (r/r) large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, high grade B-cell lymphoma and DLBCL arising from follicular lymphoma.
- Limitation of Use: Not indicated for treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, primary mediastinal large B-cell lymphoma, high grade B-cell lymphoma, and DLBCL arising from follicular lymphoma.
- Limitation of Use: Not indicated for the treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). [accelerated approval]- Adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified (including DLBCL arising from indolent lymphoma), high-grade B-cell lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma grade 3B.
- Limitation of Use: Not indicated for treatment of patients with primary central nervous system lymphoma.
- Adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma after four or more prior lines of therapy, including an immunomodulatory agent, a proteasome inhibitor, and an anti-CD38 monoclonal antibody.
Pivotal trialsELIANA JULIETZUMA-1ZUMA-2TRANSCENDNHL-001KarMMa
FDA 승인2017.08.2017.10.2020.07.2021.02.2021.03.
EMA 승인2018.06.2018.06.2020.12.--
식약처 승인2021.03.05.----

Table 2 . 사이토카인 방출 증후군(CRS) 관리 알고리즘.

사이토카인 방출 증후군 중증도관리
전구 증후군: 낮은 등급의 발열, 피로, 식욕부진직접 관찰한다; 감염을 배제한다; 호중구 감소증이 있는 경우 현지 가이드라인에 따라 항생제를 투여한다; 대증 치료를 제공한다.
경도의 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 – 다음 중 하나 이상:
- 고열
- 저산소증
- 경증 저혈압
해열제, 산소, 정맥내 수액및/또는 저용량 혈압상승제를 필요에 따라 투여한다.
중등도 내지 공격적 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 –다음 중 하나 이상:
- 정맥내 수액 및 혈압상승제 보조에도 불구한 혈역학적 불안정성
- 호흡 곤란 악화(폐 침윤 포함), 산소 요구량 증가(고유량 산소 요법 포함), 및/또는 인공호흡 필요성
- 급격한 임상적 악화
• 고용량 또는 여러 혈압상승제, 산소, 인공호흡, 및/또는 기타 보조 치료를 필요에 따라 투여한다.
•토실리주맙을 투여한다.
- 체중 30kg 미만 환자: 1시간에 걸쳐 12 mg/kg 정맥내 투여.
- 체중 ≥30kg 환자: 1시간에 걸쳐 8 mg/kg 정맥내 투여 (최대 용량 800 mg).
임상적 개선이 없는 경우, 최소 8시간 간격으로 필요에 따라 토실리주맙을 반복 투여한다.
토실리주맙 2차 투여에도 반응이 없으면 토실리주맙 3차 투여를 고려하거나 사이토카인 방출 증후군 치료를 위한 다른 조치를 취한다.
토실리주맙은 총 4회 용량으로 제한한다.
• 토실리주맙 1차 투여 후 12-18시간 이내에 임상적 개선이 없거나 언제든 악화되는 경우, 먼저 메틸프레드니솔론 2 mg/kg을 투여하고, 혈압상승제 및 고유량 산소가 더 이상 필요하지 않을때까지 2 mg/kg/day를 투여한 후, 점감한다.

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