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학술강좌

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2021; 38(4): 518-531

Published online November 30, 2021

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

새로운 불면증 치료제 Lemborexant

한희재, 윤현옥

경상국립대학교 약학대학 약학과, 경상국립대학교 약학연구소

Body

불면증은 수면장애의 일종으로 밤에 잠들기가 어렵거나 자주 깨는 것, 아침에 일찍 깨는 경우 그리고 숙면을 취하지 못하는 것을 의미한다. 모든 연령층에서 발생하며, 여자와 노인에게 더 흔하게 발생한다. 우리나라의 경우 약 성인의 5%가 만성불면증을 가지고 있고 약 20% 이상이 불면증을 경험한다.1)

불면증은 심각한 정신적, 육체적 질병의 위험요소가 된다. 최근 조사에 따르면 만성 불면증은 심혈관질환의 위험 증가와 관련이 있다.2)

특히, 객관적으로 짧은 수면 시간을 가진 불면증은 고혈압의 중요한 위험 요소이다.3)

최근 새로운 불면증 치료제인 lemborexant가 2019년 12월 Food and Drug Administration (FDA)의 승인을 받았다.

이 학술강좌에서는 기존의 불면증 치료제와 더불어lemborexant의 약물학적 특징을 살펴보려고 한다.

1. 원인

불면증은 단기 불면증과 만성 불면증으로 구분할 수 있다. 단기 불면증은 일반적으로 며칠 또는 몇 주 동안 지속되며 증상이 3개월 미만 동안 나타나되, 식별 가능한 스트레스 요인에 의한 반응으로 발생한다. 정의에 따라 증상은 3개월 미만 동안 나타난다. 반면에 일주일에 3회 이상 발생하고 3개월 이상 지속되는 불면증 증상은 만성 불면증으로 간주된다.4)

1) 유전적 관점

게놈 차원의 연관 연구에 따르면 불면증 증상과 유의하게 관련된 수많은 단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)이 발견되었다. 가장 중요한 SNP는 신경 가소성(예 : ROR1, PLCB1, EPHA4 및 CACNA1A), 스트레스 반응성(예 : STK39, USP25 및 MARP10), 신경 흥분성(예 : GABRB1 및 DLG2) 및 정신 건강(예 : NPAS3)으로 나타났다.5)

전반적으로 현재의 증거는 뇌 기능, 각성 조절 및 수면-각성 과정과 관련된 유전자가 가장 일관되게 불면증과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

2) 분자생물학적 관점

수많은 수면 조절 물질이 일주기 리듬 및 수면 조절과 관련이 있다. 내인성 분자 중 주로 각성 촉진과 수면 억제를 유도하는 것은 카테콜아민, 오렉신 및 히스타민이 있고, 수면 촉진과 각성 억제 물질로는 GABA (γ-aminobutyric acid), 아데노신, 세로토닌, 멜라토닌, 프로스타글란딘 D2가 있다.6)

그러나 수면 조절 분자는 복잡한 방식으로 상호작용하며, 그 효과의 대부분은 뇌 상태의 환경에 따라 달라진다. 따라서 모든 불면증의 원인이 단일 유형의 분자로 설명될 가능성은 거의 없다.7)

3) 세포학적 관점

수면-각성 조절에 관여하는 많은 분자들은 뇌 전체에 광범위하게 퍼져있는 특정 뇌 구조에 의해 생성된다. 그러나 많은 수면 조절 분자가 뉴런이 생성되는 지역에서 국소적으로 영향을 받는다는 증거가 늘어나고 있다. 국소 수면 현상은 이전의 신경 세포 사용으로 인한 수면 조절 물질(예 : TNF-α 및 IL-1β)의 축적에 의해 발생된다고 가정된다.8)

또한 불면증 동물 모델은 수면중에 수면-촉진 및 각성-촉진하는 뇌의 부분에서 동시 국부적으로 Fos 활성화를 입증했다.9)

사람의 경우, 스펙트럼 Electroencephalography (EEG) 방법을 통해 비 급속 안구 운동(Non-rapid eye movement sleep, NREM) 수면 중에 불면증 환자의 국소적 전기 뇌 활동이 증가함을 확인했다.10)

이렇게 다양한 생물학적 메커니즘이 수면을 조절하고 불면증에 기여한다.

2. 기존의 불면증 치료제

약물요법은 불면증의 1차 치료요법은 아니다. 불면증에 대한 인지 행동 치료 Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I)는 성인의 만성 불면증에 대한 1차 치료의 바람직한 형태이며 여러 학회와 지침 패널에서 1차 치료로 승인되었다.11)

약물요법을 수행시에는 적절한 수면 습관 및 CBT-I와 결합되어야 한다.12)

약물 선택은 매우 개별화되어 있으며 증상 패턴뿐만 아니라 과거 치료 반응, 약물 가용성 및 비용, 부작용 및 금기 사항, 동반 질환 및 환자 선호도 또한 고려한다.

Table 1은 한국에서의 불면증 치료를 위한 임상 지침이다.13)

Table 1 . List of recommendations for the Korean version of clinical practice guideline for the treatment of insomnia13).

권고사항권고의 강도근거의 질
1. 성인의 불면증에 대한 인지 행동 치료 (CBT-I) 우선 시행을 권장한다.강함보통
2. 임상의는 성인의 수면 시작 장애 치료제로 zolpidem 즉시 방출 (IR) 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
3. 임상의는 성인의 수면 시작 및 유지 장애 치료제로 zolpidem 제어 방출 (CR) 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
4. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 eszolpiclone 사용을 고려할 것을 권장합니다.약함낮음
5. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 zaleplon 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
6. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 triazolam 사용을 고려할 것을 권장합니다.약함보통
7. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 doxepin 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
8. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 trazodone 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
9. 임상의는 성인 불면증 치료에 멜라토닌 즉시 방출제를 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
10. 임상의는 55세 이상의 수면 유지 장애를 위해 멜라토닌 연장 방출제 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
12. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 suvorexant 사용을 고려할 것을 권장한다.강함낮음
13. 임상의는 성인 불면증 치료에 doxylamine을 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.강함낮음
14. 임상의는 성인의 불면증 치료에 diphenhydramine을 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
15. 임상의는 인지 행동 치료 중 처방된 수면 시간에 맞춰 환자에게 벤조디아제핀 또는 벤조디아제핀 수용체 작용제를 복용하도록 교육하는 것을 권장한다.약함낮음


불면증 치료에 대한 규제 승인을 받은 약물은 크게 네 가지의 범주로 나뉜다. 벤조디아제핀 수용체 작용제(벤조디아제핀 및 졸피뎀과 같은 비 벤조디아제핀 Benzodiazepine receptor agonists (NBZ-RAs)를 포함하는 BZRA, 히스타민 수용체 길항제, 멜라토닌 수용체 작용제, 이중 오렉신 수용체 길항제이다. 이 범주에 속하는 약물을 간략하게 Table 2로 정리하였다.

Table 2 . The characteristics of the existing antiinsomnia14).

약물임상적 사용용량(성인기준)반감기(시간)기타
Benzodiazepine hypnotics
Estazolam수면개시와 수면 유지1-2 mg hs10-24단기간-중등도 작용
Flurazepam수면개시와 수면 유지15-30 mg hs40-114(노인의 경우 120-160)장기간 작용 낮시간 졸음 부작용
Temazepam수면개시와 수면 유지7.5-30 mg hs8-15단기간-중등도 작용
Triazolam수면개시와 수면 유지0.125-0.25 mg hs2-5단기간 작용
Quazepam수면개시와 수면 유지7.5-15 mg hs39장기간 작용
Nonbenzodiazepine benzodiazepine recepter agonists (NBZRAs)
Cyclopyrrolones eszopiclone수면개시와 수면유지2-3 mg hs6중등도 작용 단기사용제한 없음
Pyrazolopyrimidines zaleplon수면개시10mg hs (max 20mg)1단기간 작용
Imidazopyridines zolpidem수면개시와 수면유지남성 5-10 mg, 여성 5 mg1.4-4.5단기간-중등도 작용
Histamine recepter antagonist
Doxepin수면유지3-10 mg15 (활성대사체는 31)중등도 작용
Melatonin recepter agonist
Ramelteon수면개시8 mg1-2,6 (활성대사체는 2-5)단기간 작용
Orexin receptor antagonists
Suvorexant수면유지10 mg hs12중등도 작용


1) 벤조디아제핀

벤조디아제핀(BZD)과 벤조디아제핀 수용체 작용제(BZRA 또는 비BZD)는 모두 GABA 수용체 부위에 작용하여 진정제, 완화, 근육 이완제 및 최면 효과를 발휘한다.15)

두 그룹 사이의 한 가지 중요한 차이는 GABA 알파 하위 단위의 다른 하위 유형에 대한 친화성이다. 모든 벤조디아제핀은 알파 subunit의 다양한 하위 유형과 유사한 친화력을 가지고 있지만, 비 벤조다이아제핀 GABA 수용체 작용제는 알파 subunit의 상이한 하위 유형에 대한 상이한 친화력을 가지고 있다. 예를 들어 zolpidem, zaleplon은 알파-1 하위 유닛에 더 높은 친화력을 가지며 알파-2 및 알파-3 하위 유닛에 대한 선호도가 낮다. 반면, eszopiclone은 GABA 수용체의 알파-2 및 알파-3 하위 단위에 더 높은 친화력을 가지고 있다.16)

무작위, 위약 대조 시험의 메타 분석에 따르면 벤조디아제핀은 수면 지연 시간과 각성 횟수를 줄이는 동시에 수면 시간과 수면의 질을 향상시킨다.17) 이러한 계열의 약물은 알코올, 진통 및 항불안 약물을 포함한 다른 약물과의 위험한 상호작용 가능성이 높다. 일부 환자는 주간에 ‘숙취’ 효과를 경험하며, 몽유병뿐 아니라 주간 졸음 및 낙상 위험과 관련될 수 있다. 따라서 장기간 사용이 승인되지 않았다.18)

2) 비 벤조디아제핀 GABA 수용체 작용제

Zolpidem은 GABA-A 수용체의 알파-1 아형에 선택적으로 결합한다.19) 반감기가 짧고 5 mg 및 10 mg 용량의 즉시 방출(IR, Immediate release) 제형으로 제공되어 단기 불면증 치료에 효과적이다. 제어 방출(CR, Controlled release) 형태는 수면 시작 및 수면 유지 불면증에 대해 6.25 mg 및 12.5 mg 용량으로 제공된다. 설하 형태(남성 3.5 mg 및 여성 1.75 mg)는 한밤중의 각성 및 수면 복귀의 어려움을 치료하기 위해 사용할 수 있으며 최소 4시간 이상의 의도된 수면 시간이 있는 경우 복용해야 한다. Zolpidem과 관련된 부작용은 두통, 낙상, 졸음 및 기억상실 등이 있다.20)

Eszopiclone은 수면 효율성, 주간 기능을 개선하고 수면 시작 지연 시간 및 수면 시작 후 깨어남을 줄이는 데 도움이 된다. 수면 시작 불면증에는 2 mg/day, 수면 유지에는 3 mg/day가 사용된다. GABA-A 수용체의 알파-2 및 알파-3 수용체 아형에 작용하여 각각 불안 완화 및 항우울 효과를 발휘하여 동반 우울증 또는 전신 불안 장애를 동반한 불면증 관리에 효과적이다.21) Eszopiclone과 관련된 일반적인 부작용은 불쾌한 금속맛, 두통, 현기증 및 졸음이 있다.22)

Zaleplon은 비 벤조디아제핀 작용제 중 반감기가 가장 짧으며 주로 수면 발병 증상에 사용된다. 반감기가 매우 짧아 정상적인 수면 시간 후에 숙취나 졸음의 가능성은 최소화된다.23)

3) 멜라토닌 수용체 작용제

Ramelteon은 GABA 수용체에 작용하지 않는 새로운 수면제 중 하나이다. 이는 수면-각성주기를 조절하는데 중요한 호르몬인 멜라토닌의 선택적 수용체 작용제이다.

송과선에서 합성되는 호르몬인 멜라토닌은 수면 시작 지연 시간을 단축하고 수면을 유지함으로써 수면을 돕는다.24) 멜라토닌은 시상 하부의 교차 상핵에 있는 멜라토닌 수용체 MT1과 MT2에 작용하여 수면 촉진 및 시간 생물 작용을 발휘한다.25)

Ramelteon은 선택적 MT1 및 MT2 작용제로서 멜라토닌에 비해 ramelteon은 결합력이 6배 더 높다.26) Ramelteon은 선택적 멜라토닌 수용체 작용제이기 때문에 멜라토닌과 유사한 방식으로 약리 작용을 발휘한다.27)

Ramelteon은 강력하게 작용하지 않으며 밤에 수면을 유지하는 데 도움이 되지는 않는다. 그러나 일부 일주기 리듬이 ‘야간 올빼미’ 경향이 있는 개인의 경우 ramelteon으로 충분하며 안전한 선택이 될 수 있다.28)

Ramelteon은 잠자리에 들기 30분 이내에 복용하며 고지방 식사와 함께 또는 직후에 복용을 피해야 한다.29)

4) 히스타민 수용체 길항제

H1 수용체는 깨어있는 상태를 유지하는 데 있어서 가장 중요한 생리학적 히스타민 표적이다. 동물 연구에서 H1 수용체 작용제는 각성 시간을 증가시킨다.30)

H1 수용체의 길항제는 진정 작용을 한다. Doxepin은 H1 수용체에 대해 매우 선택성이 높으며 매우 낮은 용량에서는 추가 약력학적 활성이 최소화된다.31)

Doxepine은 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하고 콜린성, 히스타민성 및 알파1-아드레날린성 수용체 차단 활성을 보유하는 삼환계 약물이다. Doxepine의 전형적인 항우울제 복용량은 하루 75 mg 이상이다. Doxepine을 10 mg 미만의 저용량으로 사용하면 히스타민 H1 수용체에 대한 친화성이 높지만 세로토닌성 또는 아드레날린성 수용체에는 거의 영향을 주지 않아 선택적 히스타민 H1 길항제가 된다.32)

약간의 수면 촉진 효과에도 불구하고, 진정 효과가 짧고 다른 부작용이 흔하기 때문에 우울증이 없는 환자의 불면증 치료에 저용량 독세핀 이외의 진정 항우울제를 일상적으로 사용하는 것은 권장되지 않는다.33)

5) 오렉신 수용체 길항제

오렉신 수용체 길항제는 불면증 치료를 위한 새로운 치료 약물 클래스이다.

Orexin (=hypocreatin)은 세로토닌, 히스타민, 아세틸콜린 및 도파민에 대한 작용을 통해 각성을 촉진하는 시상하부 신경 펩티드그룹이다.34)

Suvorexant는 불면증 치료용으로 승인된 최초의 이중 오렉신 수용체 길항제(DORA, dual orexin receptor antagonist)이다. Suvorexant는 불면증 환자의 수면 지연과 수면 유지를 모두 개선한다.35)

6) Off-label로 처방되는 약물

항우울제인 trazodone은 5-HT2A 수용체 길항제이며36) 50 mg 용량은 히스타민 H1 및 α- 아드레날린 수용체의 길항작용을 나타내며 수면제 역할을 한다.37) 불면증에 대해 연구된 trazodone의 용량은 매일 밤 50-150 mg이다.38) 일반적인 성인 복용량은 50-100 mg이며, 노인에서 권장되는 시작 복용량은 더 낮다. 밤에 150 mg 이상의 용량으로 적정하는 것은 불면증 증상에 도움이 될 가능성이 낮으며 부작용의 위험이 증가하기 때문에 권장되지 않는다. 갑작스러운 중단보다는 중단시 점진적인 감량을 권장한다.39)

항간질제인 gabapentin 또한 Off-label로 처방되며 수면 시간을 개선한다.40) 이는 알코올 사용 장애와 같은 약물 사용 장애가 있는 환자에게 적합하다.41)

Quetiapine은 불면증 증상에 처방되는 가장 흔한 항정신병 약물이다. 상대적으로 낮은 용량 (25-100 mg)은 일반적으로 동반 정신 건강 장애가 없는 환자의 수면장애를 목적으로 할 때 처방된다. 그러나 일반적으로 더 안전한 옵션의 이용 가능성에 따라 동반 정신과적 진단(예 : 조현병, 양극성 장애)이 없는 환자의 불면증에 항정신병약 사용을 권장하지 않는다.42)

7) OTC (over-the-counter) 수면제

한국 식약처는 불면증에 대한 보충 치료 목적으로 doxylamine과 diphenhydramine의 사용을 승인했다. Doxylamine의 경우 25 mg이 권장되지만, 중증 근무력증, 급성 협각 녹내장 또는 약물 중독 환자에게 투여할 때는 주의해야한다. Diphenhydramine은 일시적인 불면증을 개선하기 위해 50 mg의 용량으로 승인되었지만, 환자에 따라 25 mg으로 줄여야 할 수도 있다.43)

진정 작용은 시냅스 후 히스타민 H1 수용체 길항 작용 때문에 발생한다. 시냅스 후 무스카린 길항작용은 원치 않는 콜린 억제 효과를 유발할 수 있다.44)

이러한 수면 보조제의 이점은 쉬운 접근과 상대적인 안전성이다. 그러나 이러한 약물을 권장시 장기간 사용이나 고령자가 복용시 진정 또는 콜린 억제 특성이 있는 약물과 병용할 때 주의가 필요하다.45)

3. 새로운 불면증 치료제(Table 3)

앞선 단락에서 설명한 suvorexant는 오렉신 수용체인 orexin 1 recepter (OX1R)과 orexin 2 recepter (OX2R)에 가역적으로 결합하고 각성 시스템의 활성화를 억제한다. 따라서 수면 유도 및 유지를 촉진한다.46)

Table 3 . Existing drug vs new drug.

분류SuvorexantLemborexant
작용기전OXR 길항제OXR 길항제 (OX1R보다 OX2R에 대한 억제효과가 더 강하다)
적응증수면개시, 수면유지에 어려움을 겪는 불면증수면개시, 수면유지에 어려움을 겪는 불면증
생체 이용률82%94%
반감기12시간17–19시간
상호작용Fentanyl과 Central Nervous System(CNS) 감압제를 동시에 사용하면 중추신경계관련 우울증의 위험이 증가할 수 있다
또한 인지 기능 및 운동 기술의 저하와 호흡 우울증, 저혈압, 심오한 진정 및 동조증의 위험 증가를 초래할 수 있다
강한 또는 중간 CYP3A 유도제나 CNS 감압제 동시 사용을 피해야한다. Lemborexant의 유효성을 감소시킬수 있다
부작용대동맥경화증, 수면행동의 교란, 수면마비, 불면증 (2%~7%)수면행동장애, 수면마비(1.3%~1.6%)
임부에서 투여임산부나 임신 가능성이 있는 여성에게 사용될 때 태아의 위험을 결정하는데 불충분하다임산부나 임신 가능성이 있는 여성에게 사용될 때 태아의 위험을 결정하는데 불충분하다
신질환에서 투여용량 조절이 필요하지 않다용량 조절이 필요하지 않다

*micromedex 참고.



최근, 새로운 이중 오렉신 수용체 길항제인 lemborexant가 2019년 12월 20일 미국 FDA에 의해 성인 불면증 환자 치료를 승인을 받았다. Lemborexant는 suvorexant와 마찬가지로 OX1R과 OX2R 모두에 결합하는 가역적 경쟁 길항제이지만, lemborexant는 OX1R보다 OX2R에 대한 억제효과가 더 강하다.47)

1) 작용기전

하이포크레틴으로도 알려진 오렉신(OX)은 약 50%의 서열 상동성을 갖는 흥분성 신경펩티드 호르몬 쌍이다. OX-A 및 OX-B (하이포크레틴-1 및 –2) 이들은 시상하부 외측 영역의 뉴런 집단에 의해 독점적으로 생성된다.48)

수면/각성 조절에서 OX은 아세틸콜린, 히스타민, 노르에피네프린, 세로토닌과 같은 신경 전달 물질에 영향을 미치는 대부분의 각성 촉진 센터에 대한 직접적인 투사를 통해 각성 상태를 안정시키고, 복측 전시 핵에서 수면 촉진 시스템을 간접적으로 억제한다.49)

수면 중 OX 뉴런의 위상적 활동은 깨어날 확률을 높인다. OX 수치는 활동 단계가 끝날 때 최고치에 이르고 수면 중 최대 수치의 약 절반으로 떨어진다.50) 최근의 연구에서는 좋은 수면을 취하는 사람에 비해 불면증 환자에서 혈장 OX-A 수치가 상당히 높다는 것을 발견했다.51)

OX의 뇌에서 생리학적 효과는 오렉신 1(OX1) 및 오렉신 2(OX2) 수용체라고 하는 두 개의 G-단백질 결합 수용체의 활성화로 인해 발생한다. OX1은 OX-B보다 OX-A에 대해 1차적으로 더 높은 친화성을 갖는 반면, OX2는 유사한 친화도로 OX-A 및 OX-B에 결합한다.52) OX1R은 빠른 안구 운동(repid eye movement, REM) 수면의 시작을 억제한다. OX2R은 대부분 비 급속 안구 운동(NREM) 수면 시작을 억제하는 역할을 하며 어느 정도 REM 수면 조절에도 관여한다.53) 따라서 lemborexant는 NREM을 증가시킬 것으로 예상된다.

Lemborexant는 일반적으로 해리가 느린 다른 오렉신 수용체 길항제와 달리 오렉신 수용체에서 빠르게 결합하고 해리한다.54) 따라서 lemborexant는 수면을 촉진하고 다음날 졸음의 위험이 적을 것으로 예상된다.

2) 약동학

① 흡수

정상 상태에서 lemborexant의 중요한 약동학적 특성은 투여 후 Cmax에서 9시간 후의 혈장 농도가 대략 4배 감소한 것이다. 10 mg의 다회 투여 후 다음날의 영향과 관련된 농도인 투여 9시간 후의 노출량은 Cmax의 27%였고 AUC (0-9h)는 AUC (0-24h)의 60% 미만이었다. 이러한 특성은 낮 동안 노출이 상당히 낮으면서도 야간에는 lemborexant 노출의 많은 부분이 제거된다는 것을 의미한다. 이러한 특징은 잔여 익일 효과와 낮 동안의 다른 부작용을 최소화하는 데 바람직할 수 있다.55)

AUC, Cmax 및 말기 반감기는 중등도 간 손상이 있는 경우 증가하고 AUC는 경미한 간 손상이 있는 경우 증가한다.56)

② 분포

Lemborexant의 분포 부피는 1,970 L로 광범위한 조직 분포를 나타낸다. Lemborexant는 시험관 내에서 약 94% 단백질에 결합되어 있지만 혈장에서 결합하는 특정 단백질은 밝혀지지 않았다.56)

③ 대사

투여된 용량의 1% 미만이 소변에서 미분화체로 배설된다는 것을 감안할 때 lemborexant가 광범위하게 대사될 가능성이 높다. 이는 쥐와 원숭이 모델에서 확인되었지만57) 인간에서 그 대사는 완전히 특성화되지 않았다.

처방 정보에 따르면 주로 CYP3A4에 의해 대사되며 CYP3A5에 의한 기여도는 적다. 주요 순환 대사산물은 lemborexant의 M10 대사 산물이며,이는 약리학적 활성을 가지며 모약과 유사한 친화도로 오렉신 수용체에 결합한다. M10 대사 산물은CYP3A 및 CYP2B6 효소를 유도할 가능성이 있고CYP3A 효소를 약하게 억제하며 P-gp 수송체의 기질이다.56)

④ 배설

경구 투여 후 용량의 57.4%는 대변에서 발견되고 29.1%는 소변에서 발견된다. 소변에서 회수된 용량의 1% 미만이 변하지 않은 모 약물로 존재하여 광범위한 신진대사를 의미한다. 5 mg 및 10 mg 용량에서 반감기는 각각 17시간 및 19시간이다.56)

3) 상호작용

약물에 의한 상호작용은 다음과 같다.

첫 번째로 다른 CNS 진정제(예 : 벤조디아제핀, 오피오이드, 삼환계 항우울제, 알코올)와 병용 투여하면 주간 장애를 유발할 수 있는 중추신경계관련 우울증 위험이 증가하여 병용하지 않는 것이 좋다.

두 번째로 강, 중등도 또는 약한 CYP3A 억제제와 병용 투여하면 lemborexant의 AUC 및 최고 혈장 농도가 증가하여 이상 반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 만약 CYP3A 억제제와 병용하게 된다면 5 mg/day를 초과하지 않도록 한다. 반면에 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 유도제와 함께 사용하면 lemborexant의 농도가 감소하여 효능이 감소할 수 있다.

세 번째로 CYP2D6 효소를 유도하므로 CYP2D 6 효소의 기질약물을 복용시 약물 용량을 조절해야 한다.

알코올의 경우 조합하여 사용하면 중추 신경계 억제 또는 판단력, 사고력 및 정신 운동 능력이 손상될 수 있다.

따라서 lemborexant를 처방받는 외래 환자는 운전, 기계 작동 또는 운동 조정이 필요한 잠재적으로 위험한 활동에 참여시 조언을 받아야 하며, 정상생활을 방해하는 과도하거나 장기적인 central nervous system (CNS) 영향을 경험하는 경우 의사에게 알려야한다.58)

4) 안전성

Lemborexant의 투여가 고위험군 환자, 즉 중증 간손상환자, 소아, 임신 및 수유부에서의 안전성은 아직 확립되지 않았다. 모유수유의 경우 lemborexant가 혈장단백질에 약 94% 결합하기 때문에 모유에 함유되는 양은 적을 수 있어서 산모가 lemborexant를 요구한다면 모유수유를 중단할 이유는 없다. 하지만 더 많은 연구결과가 나올 때까지 신생아나 조산아를 수유하는 동안 대체 약물이 선호될 수 있다.59)

또한, 호흡 억제를 유발하지 않는 것으로 보이지만 중등도에서 중증의 폐쇄성 수면 무호흡증 (obstructive sleep apnea) 환자 또는 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 환자에서 안전성이 연구되지 않았다.60) 따라서 호흡 기능이 손상된 환자에게 처방하는 경우 주의해야 한다. 또한, lemborexant의 과다 복용에 대한 임상 경험은 제한적이다.

임상 연구에서 권장 최대 용량의 10배까지 용량을 투여받은 건강한 환자는 졸음과 같은 부작용의 빈도가 용량에 따라 증가했다. Lemborexant는 단백질결합이 높기 때문에 혈액 투석은 과다 복용 상황에서거의 사용되지 않는다.

Lemborexant는 위약에 비해 주의력 및 기억력 측정에서 용량 의존적 악화와 관련이 있었다. 따라서 환자는 한밤중의 자세 불안정, 주의력 및 기억력 손상 가능성에 대해 주의를 기울여야 한다.61)

운전에 미치는 영향에 관해서는 5 mg 및 10 mg 용량의 lemborexant는 성인 또는 노인 피험자(위약과 비교)에서 다음 아침 운전 성능에 통계적으로 유의한 손상을 일으키지 않았지만, 10 mg lemborexant를 복용하는 일부 피험자에서는 운전 능력에 영향을 미쳤다. 따라서 10 mg 용량을 사용하는 환자는 lemborexant에 대한 민감성에 개인차가 있으므로 다음 아침 운전 장애 가능성에 대해 주의해야 한다.62)

그 이외의 부작용으로 약 1%가 비정상적인 꿈과 악몽을 경험하며 약 0.5%가 최면과 환각을 경험했다고 한다.56)

5) 역할 및 응용

노인인구는 불면증을 겪고 있는 인구의 많은 비율을 차지하고 있다. 미국 노인학회는 인지장애, 섬망, 낙상, 골절 및 자동차 충돌 위험이 증가하기 때문에 노인인구의 불면증 치료를 위해 벤조디아제핀 최면제 사용을 피할 것을 권장했다.63) 따라서 노인환자들에게 벤조디아제핀계열 이외의 추가적인 불면증 치료가 필요하다. 오렉신 길항제는 그 대안이 될 수 있다.불면증 장애를 겪고 있는 노인 치료를 위한 lemborexant, 위약, zolpidem tartrate ER를 비교한 임상시험 결과 대부분의 노인 불면증을 겪는 참가자가 lemborexant 요법을 받은 경우 20분 이내에 잠들어 수면 개시 지연의 감소가 두드러졌다(Table 4). 대부분의 안정된 성인은 잠을 자려고 시도한 후 약 10분에서 20분 이내에 잠이 들기 때문에 양호한 결과라고 할 수 있다.65)

Table 4 . Efficacy results comparison of lemborexant with placebo and zolpidem tartrate extended release64).

Sleep onset end point by treatment group
End pointPlacebo (n=208)Zolpidem ER 6.25 mg (n=263)Lemborexant 5 mg (n=266)Lemborexant 10 mg (n=269)
Latency to persistent sleep (min)
Night 1 and 2, mean(SD)37.4(32.5)31.9(23.7)28.3(24.4)25.1(16.7)
Change from baseline, mean (SD)-6.5(32.6)-12.6(32.5)-16.6(28.7)-19.5(31.8)
Night 29 and 30, mean (SD)36.0(32.1)37.1(28.4)25.8(24.3)22.8(17.5)
Change from baseline, mean (SD)-7.9(32.0)-7.5(35.1)-19.5(33.1)-21.5(32.4)


또한, lemborexant 요법을 받은 참가자들은 치료 전보다 밤에 60분 이상 수면을 취했다. Lemborexant 5 mg, 10 mg 모두 치료 첫 2일과 마지막 2일에 효과적이었으며, 이는 lemborexant 요법의 즉각적 효과와 시간이 소요되어도 유효한 효과가 있음을 나타낸다. 이 발견은 zolpidem 요법과는 대조적이다. Zolpidem 요법은 처음에 수면 시작을 개선했지만(1일과 2일 밤) 시간이 지남에 따라 효과가 떨어지기 때문이다. 그러나 연구 기간이 1개월이었기 때문에 lemborexant 요법의 장기사용 효과는 아직 알 수 없다는 것이 한계로 남는다(Fig. 1).

Figure 1. Sleep Onset Assessed by Polysomnography by Treatment Group60)

또한, 불면증을 겪는 노인 인구뿐만 아니라 lemborexant와 같은 이중 오렉신 길항제는 화장실을 사용하기 위해 자주 깨어나는 사람들과 같이 밤에 자주 깨는 환자들에게 특히 도움이 된다. 이중 오렉신 길항제는 졸음을 증가시키는 데 초점을 맞추지 않고 깨어있는 정도를 줄이는 데에 초점을 맞추기 때문이다.66)

결론

벤조디아제핀, 비 벤조디아제핀 수면제 및 항우울제는 현재 불면증 치료에 사용되는 주요 처방약이다. 그러나 복잡한 수면 관련 행동 및 인지/정신 운동 장애와 같은 안전 문제없이 밤새 각성을 보다 효과적으로 감소시키는 약물이 필요하다.67)

GABA 수용체에 작용하는 불면증 치료에 사용되는 대부분의 약물과 달리 lemborexant는 독특한 작용 메커니즘으로 작용하기 때문에 새로운 돌파구가 될 수 있다.

Lemborexant는 미국과 일본에서 성인, 노인인구의 불면증에 승인을 받았다. 아직 장기적인 치료의 효과에 대한 불확실성과 비용 문제라는 제약이 있지만 적절하게 사용한다면 효과를 볼 수 있을 것이다.

수면은 수십 가지 이상의 신경 전달 물질과 호르몬을 포함하는 매우 복잡한 과정이다. 이렇게 신경학적으로 복잡한 수면에 대해 단 하나의 약물이 해결책이 될 가능성은 거의 없다. 그러나 이렇게 새로운 기전과 종류의 약물은 기존의 수면제에 효과를 보지 못하거나 부작용이 있는 환자에게는 올바른 방향으로 나아가는 것이 될 수 있다.

Body

불면증은 수면장애의 일종으로 밤에 잠들기가 어렵거나 자주 깨는 것, 아침에 일찍 깨는 경우 그리고 숙면을 취하지 못하는 것을 의미한다. 모든 연령층에서 발생하며, 여자와 노인에게 더 흔하게 발생한다. 우리나라의 경우 약 성인의 5%가 만성불면증을 가지고 있고 약 20% 이상이 불면증을 경험한다.1)

불면증은 심각한 정신적, 육체적 질병의 위험요소가 된다. 최근 조사에 따르면 만성 불면증은 심혈관질환의 위험 증가와 관련이 있다.2)

특히, 객관적으로 짧은 수면 시간을 가진 불면증은 고혈압의 중요한 위험 요소이다.3)

최근 새로운 불면증 치료제인 lemborexant가 2019년 12월 Food and Drug Administration (FDA)의 승인을 받았다.

이 학술강좌에서는 기존의 불면증 치료제와 더불어lemborexant의 약물학적 특징을 살펴보려고 한다.

Fig 1.

Figure 1.Sleep Onset Assessed by Polysomnography by Treatment Group60)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2021; 38: 518-531

Table 1 . List of recommendations for the Korean version of clinical practice guideline for the treatment of insomnia13).

권고사항권고의 강도근거의 질
1. 성인의 불면증에 대한 인지 행동 치료 (CBT-I) 우선 시행을 권장한다.강함보통
2. 임상의는 성인의 수면 시작 장애 치료제로 zolpidem 즉시 방출 (IR) 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
3. 임상의는 성인의 수면 시작 및 유지 장애 치료제로 zolpidem 제어 방출 (CR) 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
4. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 eszolpiclone 사용을 고려할 것을 권장합니다.약함낮음
5. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 zaleplon 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
6. 임상의는 성인의 수면 개시 장애 치료제로 triazolam 사용을 고려할 것을 권장합니다.약함보통
7. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 doxepin 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
8. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 trazodone 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
9. 임상의는 성인 불면증 치료에 멜라토닌 즉시 방출제를 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
10. 임상의는 55세 이상의 수면 유지 장애를 위해 멜라토닌 연장 방출제 사용을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
12. 임상의는 성인의 수면 유지 장애 치료제로 suvorexant 사용을 고려할 것을 권장한다.강함낮음
13. 임상의는 성인 불면증 치료에 doxylamine을 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.강함낮음
14. 임상의는 성인의 불면증 치료에 diphenhydramine을 사용하지 않는 것을 고려할 것을 권장한다.약함낮음
15. 임상의는 인지 행동 치료 중 처방된 수면 시간에 맞춰 환자에게 벤조디아제핀 또는 벤조디아제핀 수용체 작용제를 복용하도록 교육하는 것을 권장한다.약함낮음

Table 2 . The characteristics of the existing antiinsomnia14).

약물임상적 사용용량(성인기준)반감기(시간)기타
Benzodiazepine hypnotics
Estazolam수면개시와 수면 유지1-2 mg hs10-24단기간-중등도 작용
Flurazepam수면개시와 수면 유지15-30 mg hs40-114(노인의 경우 120-160)장기간 작용 낮시간 졸음 부작용
Temazepam수면개시와 수면 유지7.5-30 mg hs8-15단기간-중등도 작용
Triazolam수면개시와 수면 유지0.125-0.25 mg hs2-5단기간 작용
Quazepam수면개시와 수면 유지7.5-15 mg hs39장기간 작용
Nonbenzodiazepine benzodiazepine recepter agonists (NBZRAs)
Cyclopyrrolones eszopiclone수면개시와 수면유지2-3 mg hs6중등도 작용 단기사용제한 없음
Pyrazolopyrimidines zaleplon수면개시10mg hs (max 20mg)1단기간 작용
Imidazopyridines zolpidem수면개시와 수면유지남성 5-10 mg, 여성 5 mg1.4-4.5단기간-중등도 작용
Histamine recepter antagonist
Doxepin수면유지3-10 mg15 (활성대사체는 31)중등도 작용
Melatonin recepter agonist
Ramelteon수면개시8 mg1-2,6 (활성대사체는 2-5)단기간 작용
Orexin receptor antagonists
Suvorexant수면유지10 mg hs12중등도 작용

Table 3 . Existing drug vs new drug.

분류SuvorexantLemborexant
작용기전OXR 길항제OXR 길항제 (OX1R보다 OX2R에 대한 억제효과가 더 강하다)
적응증수면개시, 수면유지에 어려움을 겪는 불면증수면개시, 수면유지에 어려움을 겪는 불면증
생체 이용률82%94%
반감기12시간17–19시간
상호작용Fentanyl과 Central Nervous System(CNS) 감압제를 동시에 사용하면 중추신경계관련 우울증의 위험이 증가할 수 있다
또한 인지 기능 및 운동 기술의 저하와 호흡 우울증, 저혈압, 심오한 진정 및 동조증의 위험 증가를 초래할 수 있다
강한 또는 중간 CYP3A 유도제나 CNS 감압제 동시 사용을 피해야한다. Lemborexant의 유효성을 감소시킬수 있다
부작용대동맥경화증, 수면행동의 교란, 수면마비, 불면증 (2%~7%)수면행동장애, 수면마비(1.3%~1.6%)
임부에서 투여임산부나 임신 가능성이 있는 여성에게 사용될 때 태아의 위험을 결정하는데 불충분하다임산부나 임신 가능성이 있는 여성에게 사용될 때 태아의 위험을 결정하는데 불충분하다
신질환에서 투여용량 조절이 필요하지 않다용량 조절이 필요하지 않다

*micromedex 참고.


Table 4 . Efficacy results comparison of lemborexant with placebo and zolpidem tartrate extended release64).

Sleep onset end point by treatment group
End pointPlacebo (n=208)Zolpidem ER 6.25 mg (n=263)Lemborexant 5 mg (n=266)Lemborexant 10 mg (n=269)
Latency to persistent sleep (min)
Night 1 and 2, mean(SD)37.4(32.5)31.9(23.7)28.3(24.4)25.1(16.7)
Change from baseline, mean (SD)-6.5(32.6)-12.6(32.5)-16.6(28.7)-19.5(31.8)
Night 29 and 30, mean (SD)36.0(32.1)37.1(28.4)25.8(24.3)22.8(17.5)
Change from baseline, mean (SD)-7.9(32.0)-7.5(35.1)-19.5(33.1)-21.5(32.4)

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