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학술강좌

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2022; 39(1): 91-99

Published online February 28, 2022

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

염증성 장질환과 생물학적 제제

최경희

Body

염증성 장질환(inflammatory disease, IBD)은 소장과 대장 및 직장을 포함하는 일련의 장기에서 발생하는 위장관질환을 통칭하는, 원인불명의 특발성 만성 염증 질환을 말한다. 흔히 대장에 한정되어 나타나는 궤양대장염(ulcerative colitis, UC)과 위장관 전체에 걸쳐 어느 부위에나 병변 발생이 가능한 크론병(crohn’s disease, CD)으로 구분되는 IBD는 그 원인이 명확하게 밝혀지지는 않았으나 유전적 소인이 가장 주요한 원인으로 여겨지고 있으며 그 외 면역기능, 심리적 요인 및 환경적 요인 등이 그 원인으로 고려되고 있다.1),2) 현재까지 질병 발생과 연관이 있다고 밝혀진 유전자는 염색체(chromosones) 16,12,6,14,5,19,1,3 위치에 존재하며 이들은 복합적으로 작용하여 질병에 영향을 주는것으로 여겨지고 있다.3),4)

과거 IBD은 주로 서구에서 주로 발생하는 질환으로 흑인과 아시아인은 상대적으로 낮을 발병률을 보이는 것으로 알려져 왔으나, 근래 생활습관 및 환경의 변화와 진단기술의 발달에 따라 국내를 포함한 아시아 국가의 발병률도 매우 빠르게 증가하였다.5)-8) 그러나, 서구지역과는 다르게 아시아의 경우 UC과 CD 모두 남자 인구에서의 발병률이 더 높은 것으로 보고되고 있다.9) 건강보험심사평가원의 자료에 따르면 2010년에서 2019년까지 국내 UC 환자수는 약 1.7배 증가하였고, 50대 환자가 많았으나, CD 환자의 경우 약 2.0배 증가하였으며, 20대 환자수가 가장 많은 것을 확인할 수 있다. 또한 이는 남자의 발생빈도가 더 높은 것으로 나타나는 아시아인의 특징과 일치한다.(Fig. 1)10)

Figure 1. Patients of inflammatory bowel disease in 2019

IBD 중 UC는 장관의 점막층에서 점막하층(submucosal layers)까지만 흔히 침범한다. 국내 환자의 경우 발생률이 높은 좌측 또는 원위부 UC와는 다르게, 비장만곡 부위이상을 침범하는 광범위 UC 환자군에서 스테로이드 제제 투여가 필요한 경우와 대장절제술이 필요한 경우가 더 많이 발생한다.11),12) UC의 가장 주요한 급성 합병증은 독성 거대결장증(toxic megacolon)이며, 이는 급성 대장염과 함께 결장의 일부 또는 전체가 6cm 이상 팽창하면서 전신 독성의 징후가 나타난다. UC 입원환자 중 독성 거대결장증은 7.9%에서 발생하지만, 이 경우 사망률은 50%에 이른다.4),13),14) CD의 경우 병변은 연속성을 보이지 않는 경우가 많으며 발생하는 궤양의 정도가 깊어 적어도 점막하층이상까지 침범하여 장관벽에 대한 손상의 정도가 광범위한 경우가 많다.3) 출혈은 UC만큼 심각하게 발생하지는 않으나 많은 환자들에게서 저색소성 빈혈(hypochromic anemia)이 발생하며, CD 환자에게 흔하게 관찰되는 합병증은 누공으로, 이 경우 외과적 수술이 요구되는 경우가 많다.3),15) 대장암을 포함한 대장 이형성(colonic dysplasia)은 대표적인 만성 합병증으로 일반인에비해 5배 이상 발생률이 증가하며, 대장암의 경우 유병기간이 1년 증가할 때마다 약 1%씩 위험율이 증가하여 30년을 기준으로 30%의 누적 발생률이 발생한다는 연구 결과가 있으나 일반적으로 유병률은 2% 정도로 예상된다.8),13),16)

염증성 장질환의 질병활성도

IBD는 환자의 병력과 증상에 대한 임상적 평가와 함께 혈액학적, 내시경적, 조직학적 그리고 영상검사 등 여러가지 검사 결과를 종합하여 진단한다.17) CD의 경우 과민성 대장증후군이나 베체트병과 같은 비감염성 질환이나 감염성 질환 등 다른 질병과의 감별 진단이 중요하다.18)

UC의 질병활성도는 임상 증상에 따라 관해상태와 경증, 중등도, 중증 및 전격성 증상으로 분류, 평가할 수 있으며 Montreal 분류에 의해 질환의 부위에 따라 직장염 및 좌측/광범위 대장염으로 구분되어 세분화된다.3),6),19),20) 미국소화기내과학회(American college of gastroenterology, AGC)에서추천하는 UC의 질병활성도는 Table 1과 같으며, 특히 관해상태는 1일 배변 횟수가 3회 이하로 감소하면서 출혈이나 배변 긴박감이 없는 경우로 증상과 염증의 호전을 의미한다. 근래 UC의 질병활성도 판단에는 내시경 중증도 점수(ulcerative colitis endoscopic index of severity, UCEIS) 또는 Mayo Score를 근거로 사용하는 경우가 많으며 국내의 경우 실제 약물요법의 효과여부를 Mayo Score 점수 변화를 기준으로 평가한다.3),6),20)

Table 1 . American college of gastroenterology ulcerative colitis activity index (2019)20).

RemissionMildModerate-SevereFulminant
Stools (no./day)Formed stools< 4> 6>10
Bloody in stoolsNoneIntermittentFrequentContinuous
UrgencyNoneMild, occasionalOftenContinuous
HemoglobinNormalNormal<75% of normalTransfusion required
ESR*<30<30>30>30
CRP (mg/L)NormalElevatedElevatedElevated
FC (mcg/g)<150-200>150-200>150-200>150-200
Endoscopy (mayo subscore)0-112-33
UCEIS§0-12-45-87-8

*ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; FC, fecal calprotectin; §UCEIS, ulcerative colitis endoscopic index of severity.



CD는 Vienna 분류법을 보완한 Montreal 분류에 따라 질병 침범 부위와 질병 행태를 구분한다. 분류시 연령, 침범 부위 및 질병 행태를 고려하는데, CD의 질병 활성도 평가는 Table 2와 같이 CD 활동 지수(crohn’s disease activity index, CDAI)를 가장 많이 사용하고 있다. 흔히 CADI 150 미만은 관해, 150 이상 220 미만은 경증에서 중등도, 220 이상 450 미만은 중등도에서 중증, 450 이상은 중증에서 적격성의 활성도로 분류한다.3),5),21) 또한, 성인의 경우 약물요법시 적절한 효과를 판단하는데 일정 치료기간 후 CDAI 점수가 70점 이상 감소 또는 25% 감소 여부를 기준으로 한다.

Table 2 . Crohn’s disease activity index.

ItemsScore
Average number of liquid or soft stools per day over 7 daysx 2
Average Abdominal Pain Rating Over 7 days ( 0=none, 1=Mild pain, 2=Moderate pain, 3=Severe pain)x 5
General Wellbeing Each Day Over 7 days (0=Well, 1=Slightly below average, 2=Poor, 3=Very Poor, 4=Terrible)x 7
Complicationsx 20
1) Arthritis or arthralgia
2) Iritis or uveitis
3) Erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, or aphthous stomatitis
4) Anal fissure, fistula, or abscess
5) Other fistula
6) Temperature over 37.8°C in the last week
Using diphenoxylate or loperamide for diarrhea (0=none, 1=use)x 30
Finding of an abdominal mass (0=No mass, 2=Possible mass, 5=Definite mass)x 10
Anemia (male: 47-hematocrit, female: 42-hematicrit)x 6
Percentage deviation from standard weight [1-(weight/standard weight)] x 100x 1

염증성 장질환의 약물 치료

IBD의 치료 목표는 급성 악화 기간 중 점막에 발생한 염증을 호전시키고 임상증상을 완화시켜 관해(remission)에 이르게 하고, 이후 증상의 재발(relapse)를 예방하여 환자의 건강을 유지시키고 삶의 질을 높이는 것이다. 이에 약물요법 뿐아니라 영양요법이나 생활관리 등 비약물요법도 고려 대상이 될 수 있다.5),6),12),19)

IBD의 약물요법은 주로 유도요법과 관해 유지요법으로 구성되며 효과를 극대화시키고 합병증을 최소화하며 환자의 삶의 질을 고려하여 개인별로 최적화하여 적용한다. 현재 사용되는 대표적인 약제에는 항생제외 aminosalicylates, corticosteroids, 면역조절제(immunomodulators)로서 thiopurines, methotrexate 및 면역억제제인 calcineurine inhibitors과 생물학적 제제로 TNF-α inhibitors, integrin monoclonal antibody, interleukin antibody가 있으며 janus kinase (JAK) inhibitors도 사용되고 있다. 현재 IBD에 사용되는 약물들은 생물학적 제제를 중심으로 빠르게 개발되고 있으며, 다양한 기전의 생물학적 제제를 포함한 다양한 약물에 대한 연구도 지속되고 있다.3)-6),11),13),14),20),22)-28)

종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)를 억제하는 TNF-α inhibitors는 단일클론항체(monoclonal antibody)인 생물학적 제제로 corticosteroids, immunomodulators를 포함한 치료에 불응성이거나, 내약성이 없는 중등도-중증의 활성 UC나 CD에 사용하는 제제이다. 1990년대 말 불응성 CD 치료에 대해 infliximab이 승인된 이후, TNF-α inhibitors가 IBD 치료에 적용되면서 증상 악화(exacerbation)의 빈도나 수술률의 감소 등 환자 치료 및 유지요법 효과에 큰 개선을 가져왔다. 국내 IBD 치료에는 infliximab, adalimumab, golimumab 등이 사용되고 있으며, 현재 바이오시밀러 제품도 개발되어 사용되고 있다. 단, UC과 CD 치료에 사용되던 cetuximab pegol은 2017년 국내허가를 철회했다. TNF-α inhibitors는 치료받지 않은 잠복 결핵, 활동성 결핵, 그 외 패혈증이나 농양 등 중증 감염상태나 기회 감염 환자, 중등도에서 중증의 심부전 환자에게는 투여 금기이며, 특히 국내의 경우 결핵이 흔하다는 점을 고려할 때 투여 전 결핵에 대한 검사의 시행이 이루어져야 한다.3),14),29) 그러나 장기간 약물 사용이 지속되면서 약 20%의 환자가 TNF-α inhibitors에 반응을 보이지 않으며 30% 이상에서 투여 중이던 약물에 내성이 발생하였고, 약물 투여에 따라 감소된 면역기능 때문에 발생할 수 있는 심각한 감염 발생의 문제 및 투여의 장기화에 따른 발암성 발현에 대한 문제가 제기었다. 이에 따라 TNF-α inhibitors 외 생물학적 제제 뿐 아니라 다양한 치료 약물 개발에 대한 필요성이 제기되었고, intergrin antagonist, JAK inhibitors, anti-IL-23/12 antidody 등의 임상시험이 성공적으로 이루어져 IBD에 치료에 사용되기 시작하였다.3),30)-32)

생물학적 제제나 JAK inhibitors 제제는 중등도 이상의 질병활성도를 보이는 환자에게 일반적으로 투여한다. 이때 기존의 보편적인 치료(특히 CD의 경우, 코르티코스테로이드제나 면역억제제 등 2가지 이상의 약제)에 적절한 반응을 보이지 않거나 내약성이 없는 경우가 투여대상이다. 제제에 따라 IBD 모두에 혹은 UC나 CD만 적응증을 받은 경우를 구분하는 것이 필요하나, 연구결과에 따라 허가사항은 추가또는 재편될 수 있으므로 지속적인 확인이 필요하다.흔히 누공형 CD의 경우, CD 치료 허가사항과는 별도로 확인해야 하며, 현재 소아 사용 적응증이 허가된제제도 infliximab과 같이 제형에 따라 확인이 필요할 경우도 있음을 주지해야 한다.33)

TNF-α inhibitors의 투여효과가 충분하지 않을 때 3차 약물로 투여를 고려했던 생물학적 제제나 JAK inhibitors 제제는 과거 치료지침과는 다르게 2019년 이후 국제적으로 새로운 치료지침의 배포가 진행되면서 미국, 유럽에 이어 국내도 생물학적 제제나 JAK inhibitors 제제는 TNF-α inhibitors와함께 2차 약제로 투여가 가능하게 되었다.

현재 사용중인 생물학적 제제와 JAK inhibitors 제제를 정리하면 Table 3과 같다.

Table 3 . Biologic agents and JAK inhibitors for IBD treatment (국내허가사항)3),14),29),32)-34).

AgentsIndicationBrand namePrepareation
Biologic agentsTNF-α inhibitorsAdalimumabUC, CD, 소아 CD휴미라®40 mg/ 0.8 mL
∙2주마다 피하투여
GolimumabUC심퍼니®50, 100 mg/0.5, 1 mL
50 mg/4 mL
∙피하주사, 0,2주째 투여 후 매 4주마다
InfliximabUC,CD, 소아 IBD레미케이드® 렘시마®powder
∙5 mg/kg 2시간 동안 정맥주사, 0,2,6주째 투여 후 매8주마다 주사
∙5 mg/kg 0주, 2주 투약 이후 4주 후 120 mg SC 2주 간격으로 피하주사투여 (파하주사제는 소아 해당사항 없음)
Intergrin antagonistsNatalizumabCD 치료(국외)타사브리주®
VedolizumabUC,CD (누공성 제외)킨델레스주®
∙300 mg 30분간 정맥주사, 0, 2, 6주째 투여후 매 8주마다
IL-23/12 antibodyUstekinumabUC,CD (누공성 제외)스텔라라®
∙유도요법 8주 후 90 mg을 매 12주마다 피하투여
JAK inhibitorsTofacitibinbUC젤잔즈®5 mg/T
∙8주 10 mg 1일 2회 복용 후 용량 조절


JAK inhibitors의 경우 궤양성대장염 치료에 허가를 받은 tofacitinib과 임상시험을 진행중인 filgotinib이 대표적인 제제로 경구복용한다.35) 중등도-중증 활동성 대장염 환자를 대상으로 진행된 임상연구인 OCTVE 연구를 통해 유효성과 안전성이 입증된 tofacitinib은 생물학적 제제를 포함한 약제에 불응성이거나 내약성이 없는 중등도-중증의 활동성 궤양성대장염에 대해 허가된 상태이다.36) 그러나 2021년 미국식품의약품안전국(FDA)에서 심장마비 등 중증 심질환 등의 위험을 증가시킬 수 있다는 경고(black box warning)를 발표함에 따라 국내 식약처에서도 처방주의에 대한 ‘의약품 안전성 서한’을 배포하였고, 유럽의약품기구인 EMA에서도 2022년 2월, JAK inhibitor의 안전성을 재평가하겠다고 발표하였다. 이에 tofacitinib을 포함한 JAK inhibitors는 UC를 포함한 전반적인 자가면역 관련 질환 치료에 주의를 요하게 되었다.37),38)

Integrin antagonists 제제는 2015년 출시되어 성인의 중등도-중증의 활동성 UC 또는 CD 유지요법에 대한 적응증에 대해 사용중인 vedolizumab이 있으며, 해외에서 CD 치료에 제한적으로 사용되는 natalizumab은 국내에서는 사용하지 않는다.또한 연구개발 중이었던 etrolizumab은 infliximab보다 우월성을 입증하지 못하였다.3),25) 그러나VARSITY 연구결과에서 vedolizumab은 adalimumab 보다 UC 치료에서 우수함을 증명함으로써TNF-α inhibitors의 대안으로 주목받고 있다. 이전 생물학적 제제 투여 경험이 있는 환자가 약 25%포함된 UC 환자 769명을 대상으로 실시된 VARSITY 연구는 다기관이중맹검 무작위 임상시험으로 52주 관해율을 주요 지표로 하였으며, 그 결과 vedolizumab의 임상 관해율(clinical remission)은31.3%로 adalimumab 관해율 22.5% 보다 통계학적으로 유의성(p=0.006)을 나타냈다. 또한, 감염을 포함한 안전성 프로파일도 adalimumab군 보다 우수한 것으로 확인되었다.39)

UC과 CD으로 대표되는 IBD는 호전과 악화가 반복되는 특징을 보이며 치료에 있어서는 완치보다는 주로 환자의 안정적인 삶의 질 유지를 목표로 한다. IBD는 세부 질환에 분류에 따라 발생 양상에 차이를 보이며 현재 5-ASA 및 corticosteroid, thiopurines 등 전통적으로 사용되어 온 치료제 외에 TNF-α inhibitors, integrin inhibitors, IL 23/12 inhibitors 등의 생물학적 제제의 투여결과가 환자에 치료효과에 매우 긍정적인 결과를 나타내고 있다. 비록 JAK inhibitors의 안전성 이슈가 대두되었으나 vedolizumab 등에서 확인되는 긍정적인 치료 결과는 지속적으로 치료제 개발이 이루어지게 하는 원동력이 되고 있다. 생물학적 제제의 성공적인 약제 사용은 수술의 빈도 감소를 포함하여 삶의질에 긍정적인 영향을 제공하고 있다. 이에 앞으로도지속적으로 신약개발에 따른 치료 지침변화와 안전성모니터링에 관심을 기울여야 할 것이다.

문제

1.다음 중 염증성 장질환의 치료에 사용되는 제제는 생물학적 제제는?

A)Aminosalicylates

B)Corticosteroids

C)Calcineurine inhibitors

D)Interleukin antibody

E)Janus kinase JAK inhibitors

2.다음 중 염증성 장질환의 발생 특징과 관련해서 맞는 설명은?

A)서구에 비해 발생율이 높다.

B)크론병의 경우 50대의 발병율이 높다

C)궤양성 대장염은 여성에게 발병률이 높다.

D)질환 유병률이 높아진 것은 진단기법의 발달과도 관련된다.

E)염증성 장질환 진단시 발생 원인을 확인하고 적절한 항생제 요법을 사용한다 .

3.궤양성 대장염의 호전여부를 확인하기 위해 사용하는 지표는?

A) CDAI B) DSV-IV score C) Mayo score

D) MBTI E) MMSE score

4. 다음 중 국내 허가사항에 크론병 치료의 적응증을 가지고 있는 제제는?

A) Cetuximab pegol B) Golimumab C) Etrolizumab

D) Tofacitinib E) Ustekinumab

5. VARSITY 연구결과에서 adalimumab과 함께 비교 연구대상이 된 약물은?

A) Infliximab B) Natalizuma C) Prednisolone

D) Sulfasalazine E) Vedolizumab

【제38권 4호 정답】

1. E) 2. E) 3. B) 4. B) 5. D)

Fig 1.

Figure 1.Patients of inflammatory bowel disease in 2019
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2022; 39: 91-99

Table 1 . American college of gastroenterology ulcerative colitis activity index (2019)20).

RemissionMildModerate-SevereFulminant
Stools (no./day)Formed stools< 4> 6>10
Bloody in stoolsNoneIntermittentFrequentContinuous
UrgencyNoneMild, occasionalOftenContinuous
HemoglobinNormalNormal<75% of normalTransfusion required
ESR*<30<30>30>30
CRP (mg/L)NormalElevatedElevatedElevated
FC (mcg/g)<150-200>150-200>150-200>150-200
Endoscopy (mayo subscore)0-112-33
UCEIS§0-12-45-87-8

*ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; FC, fecal calprotectin; §UCEIS, ulcerative colitis endoscopic index of severity.


Table 2 . Crohn’s disease activity index.

ItemsScore
Average number of liquid or soft stools per day over 7 daysx 2
Average Abdominal Pain Rating Over 7 days ( 0=none, 1=Mild pain, 2=Moderate pain, 3=Severe pain)x 5
General Wellbeing Each Day Over 7 days (0=Well, 1=Slightly below average, 2=Poor, 3=Very Poor, 4=Terrible)x 7
Complicationsx 20
1) Arthritis or arthralgia
2) Iritis or uveitis
3) Erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, or aphthous stomatitis
4) Anal fissure, fistula, or abscess
5) Other fistula
6) Temperature over 37.8°C in the last week
Using diphenoxylate or loperamide for diarrhea (0=none, 1=use)x 30
Finding of an abdominal mass (0=No mass, 2=Possible mass, 5=Definite mass)x 10
Anemia (male: 47-hematocrit, female: 42-hematicrit)x 6
Percentage deviation from standard weight [1-(weight/standard weight)] x 100x 1

Table 3 . Biologic agents and JAK inhibitors for IBD treatment (국내허가사항)3),14),29),32)-34).

AgentsIndicationBrand namePrepareation
Biologic agentsTNF-α inhibitorsAdalimumabUC, CD, 소아 CD휴미라®40 mg/ 0.8 mL
∙2주마다 피하투여
GolimumabUC심퍼니®50, 100 mg/0.5, 1 mL
50 mg/4 mL
∙피하주사, 0,2주째 투여 후 매 4주마다
InfliximabUC,CD, 소아 IBD레미케이드® 렘시마®powder
∙5 mg/kg 2시간 동안 정맥주사, 0,2,6주째 투여 후 매8주마다 주사
∙5 mg/kg 0주, 2주 투약 이후 4주 후 120 mg SC 2주 간격으로 피하주사투여 (파하주사제는 소아 해당사항 없음)
Intergrin antagonistsNatalizumabCD 치료(국외)타사브리주®
VedolizumabUC,CD (누공성 제외)킨델레스주®
∙300 mg 30분간 정맥주사, 0, 2, 6주째 투여후 매 8주마다
IL-23/12 antibodyUstekinumabUC,CD (누공성 제외)스텔라라®
∙유도요법 8주 후 90 mg을 매 12주마다 피하투여
JAK inhibitorsTofacitibinbUC젤잔즈®5 mg/T
∙8주 10 mg 1일 2회 복용 후 용량 조절

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