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J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2022; 39(2): 135-145

Published online May 31, 2022

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

미만성 거대 B세포 림프종에서 CAR-T세포 치료의 이해와 적용

윤상은

서론

미만성 거대 B세포 림프종은 전체 비호지킨 림프종의 40% 이상을 차지하는 가장 흔한 아형으로, 1차 표준항암치료인 리툭시맙과 싸이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포사이드, 프레드니솔론(RCHOP) 병합요법 치료받은 환자들의 60~80%는 관해율을 획득하지만, 40%는 항암치료 불응하거나 재발한다. 전체 재발환자의 50%는 자가이식이 가능하며, 자가이식을 받은 환자의 10%에서 재관해 획득하며, 자가이식이 불가능한 50%의 환자들은 구제항암치료의 대상자가 된다(Fig. 1).1) 미만성 거대 B세포 림프종에 사용되는 구제항암치료제의 종류는 세포독성항암제(cytotoxic chemotherapy), 표적치료제(targeted agent), 면역항암제(immunotherapy)의 세종류가 있다. 가장 흔하게 접하는 종양세포의 성장과 분열을 억제하는 세포독성 항암제는 암세포와 더불어 성장기의 혈구세포, 모근세포, 점막세포 및 생식세포의 성장과 분열도 저해시키므로, 치료효과와 백혈구 감소증, 빈혈, 탈모, 구내염, 불임 등의 다양한 부작용도 필수적으로 동반된다. 전통적인 세포독성 항암제의 문제점들을 극복하여, 암세포만을 공격하도록 개발된 표적항암제와 면역항암제는 1990년대 이후 어느때보다 혁진적인 진화를 하고 있다. 표적항암제는 암세포 내부에서 성장과 분화에 관여하는 신호전달체계 혹은 전달물질에 장애를 주어 암세포가 스스로 사멸하도록 돕는 약제이며, 면역항암제는 정상적인 면역체계를 회피하려는 암세포의 특징을 역으로 이용하여, 체내의 공격성을 가진 면역세포들이 암세포를 잘 인지하도록 하여, 체내의 정상적인 면역체계가 종양세포를 제거하도록 하는 새로운 접근법의 치료방법이다.2)

특히, B세포 림프종에서 연구된 면역항암제는 B세포의 표면에 많이 제시되는 CD19, CD30, CD79b를 표적으로 개발이 되어왔으며, 개발된 면역항암제의 종류는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor; pembrolizumab, nivolumab), 항체약물접합체(Antibody-drug conjugate; polatuzumab vedotin, loncastuximab), 이중특이항체(Bispecific antibody; mosunetuzumab, glofitamab, epcoritamab, blinatumomab, orronextamab), 키메릭 항원수용체 T세포 치료제 (Chimetic antigen receptor T cell therapy; axicabtagene ciloleucel; axi-cel, tisagenlecleucel; tsa-cel, lisocabtagene maraleucel; liso-cel)이 있다.3),4)

그중 CD19를 표적으로 하는 CAR-T세포 치료는 획기적인 효과를 인정받아, 2017년 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에서 재발 및 불응성 미만성 거대 B세포 림프종과 급성 B세포 림프구성 백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)의 치료제로써 승인을 받았다. 국내에서도 2022년 4월부터 노바티스의 티사젠류셀이 위의 두가지 질환에 대하여, 보험 급여가 적용되어, 활발한 적용이 기대되고 있다.

CAR-T세포 치료의 원리 및 구조 (Fig. 2)

우리 몸의 정상적인 면역기전내 T세포의 수용체는 항원제시 세포의 주조직 적합성 복합체(MHC)에 의한 항원제시를 통해 제거가 되어야 하는 감염원의 항원을 인지하고, T세포 활성을 시작한다. 그러나, 암세포는 주조직 적합성 복합체 발현이 없어, 체내의 정상 T세포 수용체의 감찰에서 벗어나 성장과 침투가 가능하다. CAR-T세포 치료제는 이러한 암세포의 맹점을 보완하여 개발된 면역항암제이다. CAR-T세포 치료제는 주조직 적합성 복합체가 없이 암세포의 항원을 인지하고, 직접적인 T세포의 활성으로 암세포를 제거한다.

CAR-T세포는 체내 내인성 T세포에 비활성화된 바이러스 매개체를 사용하여, 특정 암세포 항원 인지 및 암세포를 공격하는 기능을 탑재한 키메릭 항원 수용체(chimetic antigen receptor, CAR)가 삽입된 유전적으로 변형된 치료제이다. CAR-T세포는 세포외 항원 인식도메인은 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragemnt, scFv), 표적항원으로 최적의 접근을 위한 유연성과 안정성을 제공하는 연결부위(hinge), CAR-T세포의 세포외와 세포내를 연결하는 막관통 도메인(transmembrane domain), CAR-T세포 내부로 신호전달에 영향을 미치는 CD3ζ로 형성되는 세포내 신호전달 도메인(costimulatory domain)의 4가지 필수요소로 구성된다.5),6)

세포내 CD3ζ 신호전달체계로 구성된 1세대 CAR-T세포는 치료제로써 활성도와 지속성은 제한적이었고, 1세대 CAR-T세포 치료제의 한계를 수용하여, CAR-T세포 치료제의 활성화와 지속성을 강화하기 위한 2차 신호(co-stimulatory domain)가 한가지 혹은 두가지 이상 병합하는 2세대 및 3세대 CAR-T세포 치료가 개발되었다.6),7) 또한, 최근에는 종양미세환경(tumor microenvironememt)을 조율하는 싸이토카인을 분비하거나 리간드를 발현하도록 추가 유전자 변형을 시도한 4세대 CAR-T세포 치료제도 연구 중이다.8)

CAR-T세포 치료 단계 (Fig. 3)

CAR-T세포 치료 대상자들은 가장 먼저 외래에서 치료 과정과 기대 효과 및 예상되는 부작용에 대해서 외래면담을 치료의 의향을 결정한다. 이후, 대상자는 입원 중 혈액내 T세포 채집을 하고, 채집된 T세포는 의약품 제조 품질 관리기준(good manufacturing practice, GMP)을 만족한 CAR-T세포 제조소로 배송된다. CAR-T세포 제조소에서는 대상자의 T세포에 유전공학적 기술을 이용하여 암세포의 항원을 주도적으로 인식하는 키메릭 항원 수용체(CAR)를 비활성화된 레트로바이러스 또는 렌티바이러스로 삽입한 CAR-T세포를 생산한다. 생산된 CAR-T세포는 치료적 용량까지 도달할때까지 배양을 하게 된다. 배양이 끝난 CAR-T세포 치료제는 개발되는 회사마다 상이하지만, 평균적으로 T세포의 채집에서부터배양까지의 소요되는 시간은 대략 3~5주가 소요되므로, 대상자들은 가교항암(bridge chemotherapy)를 통해 질병상태를 관리받을 수도 있다.

충분한 세포가 생산이 되면, 대상자는 재입원 후 플루다라빈(fludarabine)과 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 림프구제거 항암요법(lymphodepletion)을 통해 치료 과정에 불필요한 싸이토카인과 백혈구을 제거하는 과정(cytokine sink)을 거치고, CAR-T세포를 투약받는다. 이후 투약 초기에 발생하는 부작용과 후기 부작용 관리 후 퇴원하며, 환자는 1~3달간 외래에서 기본혈액검사와 질병상태에 대해서 주기적으로 모니터링을 받는다.9)

구제항암요법으로써 CD19 CAR-T세포 치료제의 보고된 효과 (Table 1)

재발 혹은 치료 불응성 미만성 거대 B세포 림프종은 구제항암치 후 중앙값 6.3개월(95% 신뢰구간, 5.9 -7.0) 생존기간을 보이며, 1년 생존율 28%, 2년 생존율은 20%로 매우 열악하다.10)-12) 최근에 보고된후향연구 결과에 따르면, 재발 및 불응성 미만성 거대B세포 림프종 중, CAR-T세포 치료를 받은 환자의완전관해율은 52%로 기존의 대체요법으로 치료 받은 환자의 완전관해율(22%) 보다 우월한 결과를 보였으며, 생존기간은 19.3개월로 기존의 대체요법으로 치료받은 환자의 6.5개월 생존기간 보다 장기간관해를 보여주었다.13) 현재 CD19 표적 CAR-T세포 치료제 중, 재발 및 치료 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에서 구제치료로써 인정을 받은 CAR-T세포 치료제는 노바티스 tisa-cel, 예스카르다 axi-cel, BMS 셀젠 liso-cel이 FDA 허가를 받았으며,국내에서는 노바티스의 tisa-cel만이 사용허가를 받아 투약이 가능하다.

1) Axicabtagene ciloleucel (KTE-CD19)

Kite Pharma에서 개발된 axi-cel (YERSCA RTA®)은 2차 신호 전달체계로 CD28을 사용한 2세대 CAR-T세포 치료제이다. 다기관 2상 임상연구인 ZUMA-1은 axi-cel을 재발 및 불응성 미만성 거대 B세포 림프종, 일차 종격동 B세포 림프종, 전환된 소포림프종 환자들을 대상으로 치료의 효과와 안전성을 확인하였다. Axi-cel을 투약받은 101명 중 완전반응율 54%, 전체반응율은 82%로 보고되었으며, 중앙추적기간 15.4개월 중 중앙 무진행생존기간은5.8개월, 중앙생존기간은 도달하지 않았다.14),15) 최근 보고된 axi-cel을 투약받은 환자들의 51개월 추적결과에 따르면, 4년 생존율은 44%로 axi-cel로 치료를 받은 재발 및 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 치료반응율과 장기 생존에 효과가 있음을 증명하였다.16)

추가적으로, ZUMA-1 연구에서 65~76세 27명의 고령환자의 치료 결과의 하위분석 결과를 보고하였다. 65세 이상환자가 CAR-T치료이후 획득한 완전반응율은 75%, 전체 반응율 92%, 24개월 생존율은 54%로, 23~64세의 환자들의 완전반응율 53%, 전체 반응율 81%, 24개월 생존율 49%와 비슷한 치료효과를 보여주었다.17) 이러한 결과는 그동안 3상 임상연구에서 주된 제외대상이었던 고령의 환자들도 CAR-T세포 치료를 받을 수 있다는 가능성을 넓히는 계기가 되었다.

2) Tisagenleclucel (CTL019)

Novartis pharma에서 tisa-cel (KYMRIAH®)은 4-1BB를 2차 신호 전달 체계로 구성된 2세대 CAR-T세포 치료제이며, 2상 임상연구 JULIET을 통해 재발성 및 치료 불응성인 미만성 거대 B세포 림프종 환자에게 투약하여 효과와 안전성을 보고하였다. 투약을 받은 111명의 환자중에서 완전반응율 40%, 전체반응율 52%로 보고되었으며, 중앙추적기간 14개월 중 중앙 무진행생존기간은 중앙값에 도달하지 않았으며, 중앙생존기간은 12개월로 보고되었다.18)

최근 2020년 2월까지 tisa-cel이 투약된 미만성 거대 B세포 림프종 115명 환자들의 40.3개월 추적결과에서는 완전반응율 39%, 전체반응율 53%, 중앙 무진행생존기간 2.9개월, 중앙생존기간은 11.1개월을 보여주어, tisa-cel이 항암치료에 불응성이거나, 재발하는 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 기존 구제항암화학요법보다 효과적임을 증명하였다.19)

3) Lisocaptagene maraleucel (JAR017)

Juno therapeutics에서 개발된 liso-cel (BR EYANZI®)도 tisa-cel과 동일하게 4-1BB를 2차 신호전달체계로 도입하여 구성된 2세대 CAR-T세포 치료제이다. 이 치료제는 다른 CAR-T세포 치료제와 달리, 개발시부터 CD4 T세포와 CD8 T세포의 비율을 동일하게 구성하여, 종양을 제거하고 소실되는 세포독성 T세포와 조력자 T세포를 이용하여 CAR-T세포 치료 효과가 장기간 체내에서 유지되도록 돕는다. TRANSCEND-NHL-001 연구는 고등급 B세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 일차 종격동 B세포 림프종, 3B등급의 소포성 림프종 환자, 전환된 소포성 림프종 344명을 대상으로 liso-cel의 효과를 보여주었다. 344명 중 256명이 liso-cel의 투약이후 치료 반응 평가가 가능하였다. 중앙추적기간 18.8개월 중, 투약을 받은 269명의 환자중에서 완전반응율 53%, 전체반응율 73%, 중앙 무진행생존기간 6.8개월, 중앙생존기간 21.1개월로 보고되었다.20)

전체 환자중에서 재발 및 치료 불응 미만성 거대 B세포 림프종, 고등급 B세포 림프종, 전환된 소포성 림프종 환자 73명을 대상으로 하위분석을 하였을때, 완전반응율 55%, 전체반응율 80%의 효과를 보여, 2021년 FDA 승인을 받았다.21)

2차 치료에서 표준치료와 CAR-T세포 치료제의 입지 (Table 2)

1차 표준 항암 치료 종결 후, 24개월 이내 조기재발을 하는 미만성 거대 B세포 림프종은 중앙생존기간이 재발 이후 4.6개월이며, 5년 생존율은 11%에 불과하다.22) 기존 3차 이상 재발시 허가된 CAR-T세포 치료의 도입보다 한번 더 앞서 2차 재발시에 효과에 대한 연구결과가 기존 구제항암치료의 치료 결과와 비교 및 보고되었다.

1차 면역항암치료 이후 12개월 이내에 재발하거나 치료 불응을 경험한 미만성 거대 B세포 림프종 환자들을 대상으로 axi-cel, tisa-cel, liso-cel를 투약한 환자군과 연구자 선택에 따른 표준항암치료 및 자가이식(standard treatment of choice, SOC)을 받은 환자들의 효능과 안전성이 보고되었다. ZUMA-7은 tisa-cel을 투약받은 180명의 환자와 SOC를 받은 179명이 비교되었으며, tisa-cel을 투약받은 환자군에서 완전관해율, 전체 반응율, 무사고 생존율은 유의한 차이를 보였지만, 무진행생존율과 생존율에서는 SOC를 받은 환자군의 치료 결과와 유사함을 보였다.23) 또한, BELINDA 연구에서는 tisa-cel을 투약받은 162명의 환자와 SOC를 투약받은 160명의 환자들의 치료결과를 보고하였으나, 두군에서의 치료 효과에서 통계학적으로 유의한 차이를 보여주지는 못하였다.24) 반면에 Transform 연구에서는 liso-cel을 투약받은 92명과 SOC를 투약받은 92명의 환자중에서 liso-cel을 투약받은 92명의 환자들은 20% 이상 호전된 완전반응율과 전체반응율, 무사고 생존율과 무진행생존율에서도 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다.

12개월 이내 조기재발은 미만성 거대 B세포 림프종에서 또다른 나쁜 예후인자이다. CD19 CAR-T세포 치료제가 3번 이상 재발을 경험한 환자군에서는 효과를 보여주었지만, 최근에 보고된 연구결과에 따르면, 1차 표준항암치료 후 조기재발을 경험한 환자에서 CAR-T세포 치료제의 적용은 제한적이라고 볼 수 있으나, 이러한 연구들의 추적관찰 기간이 짧으므로 장기 추적을 통한 CD19 CAR-T세포 치료제의 선제적 포지셔닝에 대해서는 점진적인 고민이 필요하겠다.

CAR-T세포 치료시의 급성기 및 만성기 부작용

CAR-T세포 치료제는 한단계 발전한 면역치료제의 일종으로, 관련된 가장 흔한 부작용으로는 싸이토카인방출증구훈(cytokine release syndrom, CRS), 신경독성(immune effector cell-associated neurotosicity syndrome, ICANS)가 대표적이며, 더불어 B-cell aplasia, 혈구 감소증(cytopenia) 등이 동반될 수 있다. 이러한 독성을 적시에 인식하고, 조기에 대부분 적절한 지지요법을 제공한다면 증상을 완화 및 생존율 향상에 기여할 수 있다.25)-28) 해당 부분에서는 CAR-T세포 치료제의 가장 흔한 부작용인 CRS와 ICANS에 대해서 논의해보고자 한다.

1) 싸이토카인방출증후군

미국 이식 세포 치료 학회(american society of transplantation and cellular therapy; AST CT)에서는 CRS에 대하여 내인성 또는 주입된 T세포 및 기타면역 효과기 세포의 활성화, 또는 결합을 초래하는 면역항암요법 후의 초생리학적 반응으로 증상은 진행하기도 하며, 발병시 발열, 저혈압, 모세혈관 누출(저산소증) 및 말단 기관 기능 장애를 포함할 수 있음으로 정의하였다. CAR-T세포 치료제가 체내에서 활성화를 나타내게 되면, 인터페론-γ, 종양괴사인자-α 및 인터루킨-2와 같은 싸이토카인의 방출로 이어지고, 이러한 물질들은 순차적으로 단핵구와 대식세포의 활성화를 유발시켜, 다시 광범위한 전염증성 싸이토카인(인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터루킨-10, 인터페론 및 단핵구)의 생산 및 분비를 유도한다. 이전 연구결과에 따라, CRS의 발생에 가장 크게 기여하는 싸이토카인은 단핵구에서 분비되는 인터루킨-1과 인터루킨-6가 확인되었다. 따라서 CRS의 관리에서 단핵구를 고갈시키는 방법과 인터루킨-6 수용체 길항제인 토실리주맙으로 인터루킨-6 수용체를 차단함으로 예방이 가능함을 알게 되어 현재 CAR-T세포 치료 및 기타 면역항암치료 중 발생하는 CRS의 발생시 토실리주맙은 치료제로 사용한다. 그외에도 인터루킨-1 수용체 길항제인 아나킨라도 현재 임상연구를 통해 CRS와 ICANS를 예방하는 치료제로써의 가능성을 타진하고 있다.

CAR-T세포 치료제 투약 이후, CRS의 발병은 개발된 약제에 따라 조금씩의 차이는 있으나, 57~93%로 보고되며, CAR-T세포 치료제 주입 후 2~7일에 발생하며, 최대 3주까지 증상이 지속될 수 있다고 보고된다. CRS와 관련된 증상으로는 발열, 빈맥, 저산소증, 메스꺼움, 두통, 발진, 숨참, 승압제가 필요한 경증 또는 중증 저혈압, 호흡부전, 응고장애 및 다발성 장기부전이 발생하는데, 이러한 증상들은 백혈구 감소열, 감염에 의한 열과 구분이 잘 되지 않으므로 CAR-T세포 치료를 투약받은 환자들은 이러한 증상의 정확한 원인 감별을 위하여서는 주의 깊은 관찰 및 적극적인 중재가 필요하다. CRS는 ASTCT에 의하여, CRS의 증상이 심하지 않은 1-2단계에서부터, 적극적인 조치가 필요한 3~4등급으로 구분되며, 1~2등급의 CRS는 인터루킨-6 수용체 길항제인 토실리주맙이 투약 후 병동에서 모니터링을 권고하지만, CRS의 증상이 지속적이며, 토실리주맙 투약으로 해결이 되지 않는 경우, 처음부터 3~4등급의 심각한 CRS에서는 토실리주맙과 코르티코스테로이드 치료를 병합하고, 중환자실에서 환자를 모니터링 하도록 권고한다.

2) 신경독성

ICANS는 내인성 또는 주입된 T세포 및 기타면역 효과기 세포의 활성화, 결합을 초래하는 면역항암요법 후 중추신경계(central nervous system, CNS)를 포함하는 병리학적 과정을 특징으로 하는 장애로 정의된다. CAR-T세포 치료에서 ICANS는 두번째로 큰 부작용이며, 발병률은 20~70%이고, 투약 후 5-17일 사이 발생한다. ICANS의 임상증상은 비 특이적으로 발현되며, 의식 혼란과 이상 행동을 동반한 뇌병증, 실어증, 기타 언어 장애, 난독증, 구음장애, 미세운동 장애 및 떨림, 간대성 근경련 및 두통, 심하면 환자가 둔해지거나 발작을 일으킬 수 있어, 기도 보호를 위한 삽관이 필요할수도 있다. ICANS는 CRS와 동시에 발생하거나 혹은 CRS가 완화된 후 발생할 수 있으며, CAR-T세포 치료제 치료 후 최대 1개월까지 증상이 나타나기도 한다.

ICANS의 발병시간, 기간 및 중증도는 CAR-T세포 치료제 종류, 환자 기저질환, 나이, 질병상태에 따라 다를 수 있으며, CRS와 같이 ICANS의 등급도 ASTCT 가이드라인에 따라 4등급으로 구분하여 평가한다. ASTCT에서는 ICANS에 대하여 환자가 스스로 수행하는 표준화된 평가인 immune effector cell-associated encephalopathy score (ICE test)를 수행하여, 환자의 의식수준, 심한 운동기능 장애, 발작 및 두개 내압 상승 징후를 포함한 기타 신경학적 영역에 대한 객관적인 평가를 하도록 권고한다. ICANS 1등급은 ICE 점수 7-9점, 2등급은 ICE 점수 3~6점이며, 3~4등급은 ICE 점수가 2점 이하인 경우를 이른다. 그러나 이 검사 방법은 환자 스스로 자발적으로 측정하도록 설계되어 있어, 상대적으로 환자의 의식이 뚜렷한 경우 ICANS는 환자 스스로 수행 및 평가가 가능하지만, 의식의 장애가 동반된 경우는 ICE test의 수행 및 평가가 불가능하므로, 이러한 경우 의료진이 관여하여 표준화된 객관 평가방법인 GCS coma scale (glasgow coma scale)로 환자의 의식을 사정하게 된다.

증상완화를 위해서 CRS와 ICANS가 같이 발병하는 경우는 스테로이드 및 토실리주맙의 병행사용이 권고되지만, 동반되는 CRS 없이 ICANS만 나타나는 경우 토실리주맙은 오히려 증상을 악화시킬 가능성이 있어 2등급 이상 CRS 없이 ICANS만 단독으로 발생한 경우는 코르티코스테로이드가 선제적으로 투약이 된다. 24시간 이내에 증상의 개선이 없는 경우, 뇌척수액평가, 뇌 영상검사, 신경과협진을 통하여 더욱 적극적인 관리를 권고한다.

CAR-T세포 치료의 한계

CD19 표적 CAR-T세포 치료제는 림프종 치료의 혁진적인 방법중에 하나로 인정받고 있지만, 생명을 위협하는 CAR-T세포 치료 관련 독성, 제한된 치료 효능, CD19 표적 항원의 소실로 인한 CAR-T세포 치료제의 기능 손실, 내인성 T세포의 지침현상에서 기인하는 CAR-T세포의 제한된 활성, 치료 내성, 제한된 지속성, 비효과적인 림프종 내 침투 기능, 면역억제성 종양미세환경 등의 치료제의 한계등이 향후 개발될 CAR-T세포 치료제가 개선해야하는 문제점들이다. 현재 CAR-T세포 치료제가 가진 한계를 극복하기 위하여, 현재 치료제로 사용중인 CAR-T세포 치료제와 다른 표적치료제 및 면역화학치료제와 병행, 개선된 지구력 및 효과, 안정성을 위한 혁진적인 CAR의 엔지니어링 전략은 지금도 계속 진행중이다.29),30)

마무리

CAR-T세포의 채집, 생산, 배송, 입고, 투약에는 진단검사의학과, 헌혈실, 세포치료실, GMP와 유기적으로 연동되어, 효율적인 세포 채집과 배송시스템의 구축을 통해 채집된 세포의 건강한 상태 유지를 위한 도움이 절실하다. 또한, CAR-T세포 치료제는 대량생산되는 항암제와 달리, 개인 맞춤 치료제로써 약제 반입, 반출, 투약사고를 줄이기 위하여, 주치의, 세포치료실, GMP, 약사, 병동 간호사의 원활한 의사소통을 기반으로 정리된 치료 체계가 구축되어야 한다. 더불어 앞서 언급한 바와 같이 투약 이후 발생하는 치명적인 부작용인 CRS와 ICANS의 관리에서는 조기평가와 적절한 대처가 중요하므로 혈액종양내과의사, 병동 간호사 주치의, 중환의학과, 신경과, 감염내과 전문의와의 긴밀한 다학제적 협력과 접근이 필수적으로 구성되어야 치료후 발생 가능한 문제를 능동적으로 해결을 할 수 있다.

결론적으로, CAR-T세포 치료는 병원의 다양한 부서와 담당자들의 노력과 관심이 필요하다. 한명의 환자가 성공적인 CAR-T세포 치료를 받기 위해서는 혈액종양내과, 진단검사의학과, 중환자의학과, 신경과, 감염내과, 병동 주치의, 약사, 간호사, 간호조무사, GMP, 세포 치료실 등에서 수많은 담당자와 구성원들은 CAR-T세포 치료의 생산에서부터 안전한 투약 및 투약이후 부작용 관리에 관련된 필수구성원이므로, 각 단계마다 주어지는 다양한 업무의 효율적인 분담을 통해 CAR-T세포 치료 센터가 유기적인 시스템으로 구축 및 운영을 위한 조력이 반드시 필요하다.

Fig 1.

Figure 1.미만성 거대 B세포 림프종의 치료 단계
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2022; 39: 135-145

Fig 2.

Figure 2.CAR-T세포의 구조
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2022; 39: 135-145

Fig 3.

Figure 3.CAR-T세포의 치료의 8단계
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2022; 39: 135-145

Table 1 . CAR-T세포 치료의 효과.

Cell productAxi-celTisa-celLiso-cel
Name of clinical trialZUMA-1/KTE-C19JULIET/CTL019TRANSCEND/JCAR017
CompanyKite PharmaNovartis PharmaJuno Therapeutics
Product nameYERCARTAKYMRIAHBREYANZI
FDA approval2017.102017.082021.02
CO-stimulatoryCD284-1BB4-1BB
IndicationDLBCL, tFL, PMBCLDLBCLHG-DLBCL, tFL, PMBCL, FL Grade 3B
Enroll/Manufacturing/Administration (n)111/110/101165/111/111344/344/269
Prior lines3 (1-7)3 (1-8)3 (1-8)
Lymphodepletion (days)F300/C500 (D11-3)F25/C250 (D11-3)F30/C300 (D11-3)
Cell dose2×106 cells/kg2×108 cells (range 0.1-6.0×108)100×106 CAR+ T cells (50×106 CD8+ and 50×106 CD4+ CAR+ T cells)
Median follow up duration (months)15.41418.8
CR/ORR (%)54%/82%40%/52%53%/73%
median PFS (months)5.8 (3.3-NE)NR6.8 months
median OS (months)NR (12.8-NE)12.0 (7.0-NE)21.1 (13.3-NE)
CRS, all/Grade 3-4 (%)93/ 1358/2242/2
NT, all/Grade 3-4 (%)64/ 2821/1230/10
Longterm follow up data
Follow up duration (months)51.140.3 (37.8-43.8)
Number of patients who analyzed (n)101115
Median EFS or PFS (months)5.7 (24 months EFS : 38%)2.9 (2.3-5.2)
Median OS (months)25.8 (4 year OS: 44%)11.1 (6.6-23.9)

Table 2 . CAR-T세포 치료의 효과.

Cell productAxi-celTisa-celLiso-cel
TrialZUMA-7BELINDATransform
CO-stimulatoryCD284-1BB4-1BB
Enroll (n, %)180 : 179162 : 16092 : 92
Age, median58 : 6059.5 : 5860 : 58
Stage III/IV (%)139 (77%) : 146 (82%)107 (66%) : 98 (61.2%)
Early relapse 12 months47 (26%) : 48 (27%)6 months→30 (18.5%): 32 (20%)
Median follow up24.9 months10 months6.2 months
From LP to infusion29 days41 days (US), 57 days (non-US)
Bridge CTx (CAR-T)35 (36%)135 (83.3%)58 (63%)
ORR (%)83% : 50%46% : 42%86% : 48%
CR (%)65% : 32%28% : 28%66% : 36%
EFS2 year EFS → 61% : 52%P<0.0013.0 months : 3.0 monthsP=0.6110.1 months : 2.3 monthsP<0.0001
PFS2 year PFS → 46% : 27% (14.7 months : 3.7 months)P=0.73Not reported14.8 months : 5.7 monthsP<0.0001
OS2 year OS → 61% : 52%P<0.001Not reportedNot reported
CRS, all/Grade 3-492% (6%) in Axi-cel arm61.3% (5.2%) in tisa-cel49% (1 patient)
NT, all/Grade 3-460% (21%) in Axi-cel arm10.3% (1.9%) in tisa-cel12% (4%)

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