지난 10여년 동안 유전자 변이 식별 능력은 매우 향상이 되었고 이는 종양 치료에 혁명을 일으켰다. 유전자 염기서열 정보를 확인하고 이를 기반으로 특정유전자를 표적으로 하는 혁신적인 치료방안이 새롭게 소개되고 있다. 이러한 새로운 헬스케어 패러다임을 현실적으로 정의하는 것이 정밀의료이다. 유전체 염기서열 해독 비용 하락과 국민건강보험공단 지원 등의 국가적 지원, 여러 유전체 정보를 분석하는 빅데이터 분석 기술의 발전을 바탕으로 하고 있다. 이를 통해 종양치료 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)에서는 일부 유전자 변이를 동반한 환자에 적절한 표적치료제를 선택하기 위한 많은 연구가 이루어졌고, 새로운 유전자 변이들이 소개되고 이를 표적으로 하는 표적치료제들이 개발되고 있다. 치료 선택에 영향을 미치는 수많은 유전자 변이가 확인이 되었고, 이러한 유전자 변이 양상을 확인하기 위해 폐암 검체를 검사하는 것은 잠재적으로 효과적인 표적 치료법을 식별하고 임상적 이점이 없는 치료법을 피하는 데 중요하다.¹⁾ 이에 최근 소개된 표적 유전자인 EGFR Exon 20 삽입 변이와 KRAS G12C 변이를 소개하며, 이를 표적으로 한 새로운 신약을 소개하고자 한다.

EGFR은 HER 또는 erbB family라고도 불리는 티로신 키나아제(Tyrosine Kinase) 수용체 그룹의 일부로, erbB family에는 EGFR (HER1/ErbB¹⁾, HER2 (ErbB²⁾, HER3 (ErbB³⁾ 그리고 HER4 (ErbB⁴⁾가 포함된다. EGFR의 돌연변이는 비소세포폐암 중 비편평세포암, 특히 선암에서 주로 발견되고 아시아인의 경우 비편평세포암 중 약 50%, 서양인의 경우 약 20% 정도에서 발견된다.²⁾ EGFR 돌연변이는 젊은 연령, 여성, 아시아인, 선암종을 가진 비흡연자들에게서 가장 흔하게 발견된다.¹⁾ 돌연변이는 EGFR의 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 도메인에 발생하여 EGFR 키나아제의 활성을 증가시켜서 세포 신호전달 체계를 지속적으로 활성화하여 세포의 분화와 성장이 계속되도록 한다. EGFR 돌연변이는 엑손 18번부터 엑손 21번 사이에서 일어나는데, 가장 흔한 EGFR 돌연변이는 엑손 19번의 결손과 엑손 21번의 점 돌연변이(point mutation)로 발생하는 L858R 돌연변이로서 이 두 돌연변이가 전체 EGFR 돌연변이의 90% 가량을 차지하며, 1세대 및 2세대 EGFR TKI (tyrosine kinase inhibitor) 치료에 잘 반응하기 때문에 감수성 EGFR 돌연변이(sensitizing EGFR mutation)라고 부르기도 한다.³⁾ 이러한 1, 2세대 EGFR TKI에 대한 후천적 내성 기전은 codon 790번의 돌연변이인 T790M 변이로 나타나며, 3세대 EGFR TKI인 osimertinib은 T790M을 표적으로 한 EGFR TKI로서 T790M 뿐만 아니라 기존의 sensitizing EGFR 변이에도 활성을 유지하여 대부분의 EGFR 변이 양성 치료에 가장 우선되는 치료가 되었다.⁴⁾ T790M 변이 이외에도 기존 EGFR TKI에 대한 추가 내성 기전으로 여겨지고 있는 것이 HER2 증폭(amplification)과 MET 변이이다.⁵⁾

비교적 덜 흔하고 ‘non-classic‘ EGFR 변이로 분류되는 EGFR exon 20 삽입 변이(EGFR Exon 20 insertion mutation, EGFR Exon 20 ins)는 전체 비소세포폐암 중 1.5-2.5%에서 발현되며, EGFR 변이 양성 비소세포폐암 중 6%를 차치한다.⁶⁾ EGFR Exon 20 ins 변이는 TKI의 결합을 입체적으로 방해하는 변형된 활성 부위로 정의되며, 그 결과 기존 EGFR TKI와 항체제제에 대한 낮은 반응률(0~9%)을 보인다.⁷⁾ 이러한 내성은 1-3세대 EGFR TKI에 모두 내성을 보인다. 기존 감수성 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서 OS가 33개월인데 비해, EGFR Exon 20 ins 변이 양성은 16개월로 보고되고 있다.⁸⁾ 이러한 결과 EGFR Exon 20 ins 변이양성 비소세포폐암에서는 백금 기반 항암화학요법이표준치료로 사용되고 있다.

대부분의 EGFR 돌연변이는 티로신 키나아제 도메인을 암호화하는 엑손 18-21(엑손 20 삽입 포함) 내에서 확인된다. 지금까지 NSCLC에서 최소 122개의 EGFR exon 20개 삽입 변이가 확인되었으며, 역학적으로는 여성, 비흡연자 및/또는 아시아인 폐선암 환자에서 더 흔하게 발견된다.^1),9) Exon 20 삽입 변이 중 p.V769_D770insASV는 65세 이상의 환자에서 더 많이 발견되고, p.A763_Y764insFQEA와 p.H773_V774insNPH는 65세 이하에서 더 흔하다. 또한, p.V769_D770insASV, p.H773_V774insNPH, p.V774_C775insHV와 p.D770_N771insSVD는 여성과 비흡연자에서더 흔하게 관찰된다(Fig. 1).¹⁰⁾

Table 1 . Major oncogenic mutations and target drugs for NSCLC¹⁾.

Target gene mutation	Target agents	비고
EGFR mutations
EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R	Osimertinib, Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib (이상 category 1)	T790M 변이 양성인 경우 osimertinib 우선 고려
EGFR S768I, L861Q, G719X	Afatinib, Osimertinib, Erlotinib, Gefitinib, Dacomitinib
EGFR exon 20 insertion	Amivantamab, Mobocertinib	2차 이상 치료제로 사용
KRAS G12C	Sotorasib, Adagrasib	2차 이상 치료제로 사용
ALK rearrangement	Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib, Ceritinib, Crizotinib	Lorlatinib 2차 이상 치료제로 사용(국내)
ROS1 rearrangement	Crizotinib, Entrectinib, Ceritinib
BRAF V600E	Dabrafenib/trametinib, Vemurafenib	Dabrafenib 단독요법 가능
NTKT 1/2/3/ gene fusion	Larotrectinib, Entrectinib
METex14 skipping	Capmatinib, Tepotinib
RET rearrangement	Selpercatinib, Pralsetinib
ERBB2 (HER2)	Trastuzumab deruxtecan, Trastuzumab emtansine	2차 이상 치료제로 사용

Figure 1. EGFR gene and protein domain organization and summary of exon 20 insertions¹¹⁾

1.Amivantamab

1)작용기전

Amivantamab (상품명: 리브리반트 주)은 EGFR 및 MET를 표적으로 하는 완전 인간 이중 특이 IgG1 항체이다. 이러한 이중 표적 억제 작용은 두 표적의 수용체의 활성화와 분해를 유발하여 EGFR과 cMET의 하위 신호전달체계를 차단한다(Fig. 2). 또한 항체 의존성 세포독성(Antibidy-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)과 보체 의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC)을 추가로 유도한다.^12),13) 임상전단계(Preclinical) 시험에서 3세대 EGFR TKI인 osimertinib이 표적으로 하는 T790M 및 C797S 돌연변이뿐만 아니라 일반적인 EGFR 돌연변이를 가진 종양 세포에 대한 억제 활성을 보여주었고, MET 증폭 유무에 상관없이 EGFR Exon 20 ins 변이에 효과를 보였다.¹²⁾ 또한, EGFR exon 20 삽입을 사용한 NSCLC 모델에서 gefitinib, osimertinib, poziotinib 및 cetuximab보다 더 나은 항종양활성(antiproliferative activity)를 보였다.¹⁴⁾

Figure 2. Amivantamab mechanism of action¹⁵⁾

2) 관련임상연구 - CHRYSALIS 1상¹⁶⁾

Amivantamab은 CHRYSALIS 1상 연구결과를 바탕으로 승인을 받았다. CHRYSALIS 연구는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 amivantamab 단독 요법의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 대상 환자는 이전에 백금 기반 항암화학요법에 실패한 전이성 또는 절제 불가한 비소세포폐암 환자로 EGFR exon 20 ins 변이 양성인 환자를 대상으로 하였다. 첫 4주간 80kg 미만인 환자에게 1,050 mg, 80kg 이상인 환자에게 1,400 mg을 주 1회 정맥 투여했으며, 5주차부터 질병이 진행하거나 수용하기 어려운 독성이 나타나기 전까지 2주 간격으로 투여하였다. Median 추적 기간은 9.7개월이었고, 총 81명의 환자가 등록이 되었다.

연구 결과, Median 연령은 62세였으며, 59%가 여성, 49%가 동양인이었다. 25%가 이전에 EGFR TKI 치료를 받았으며, 46%는 이전에 면역관문저해제 치료를 받았다. 22%는 뇌전이 병변 치료력이 있으며, 본 연구에서는 치료되지 않은 active 뇌전이 환자는 제외되었다. 결과는 32명의 환자에서 반응이 나타났으며 전체 반응률(Overall Response Rate, ORR)은 40%(95% CI 29~51%)로 나타났다. 4%에서 완전 반응(Complete Response, CR), 36%에서 부분 반응(Partial Response, PR)을 보였다. Median 반응지속기간(Duration of Rsponse, DoR)은 11.1개월(95% CI 6.9-not reached)이었으며, SD (stable disease) 이상의 반응을 보인 clinical benefit rate은 74%(95% CI 63-83%)였다. Median PFS (Progression Free Survival)는 8.3개월(95% CI 6.5-10.9)이고, median 생존율(Overall Survival, OS)은 22.8개월(95% CI 14.6-not reached)이다. 총 81명의 환자에서 25종류의 EGFR Exon 20 insertion mutation이 확인되었다. Amivantamab의 효과는 MET와 EGFR 돌연변이를 모두 가진 환자에서도확인이 되었으며, MET 증폭 변이가 있는 1명의 환자에서는 부분반응이 나타났다.

가장 흔하게 나타난 부작용은 항-EGFR과 항-MET와 관련한 부작용이었다. 항-EGFR과 관련한 부작용은 발진(모든 등급 86%, 3등급 이상 4%), 손톱주위염증(paronychia)(모든 등급 45%, 3등급 이상 1%), 점막염(모든 등급 21%, 3등급 이상 1%), 소양감(모든 등급 17%, 3등급 이상 0%), 설사(모든 등급 12%, 3등급 이상 4%)로 나타났다. 항-MET 관련 주요 부작용은 고알부민혈증(모든 등급 27%, 3등급 이상 3%), 말초부종(모든 등급 18%, 3등급 이상 1%) 이었다. 주입 관련 부작용이 66% 발생했고, 이 중 4%가 매우 심각한 부작용으로 나타났으나 대부분 첫 번째 투여에서 나타났다. 15% 환자에서 용량감량이 이루어졌으며, 11% 환자에서 심각한 부작용으로 인한 투여 중단이 발생하였고, 대부분 발진으로인한 것이었다. 심각한 이상반응(Serious Adverse Event, SAE)은 약 30% 환자에서 보고되었으며, 폐부종, 허리통증, 주입관련 반응, 설사였다.

이러한 연구 결과, EGFR Exon 20 ins 변이 양성 비소세포폐암 대상으로 최초로 2020년 12월 미국 FDA 생물의약품 품목허가신청 후 우선 검토 대상으로 지정되어 2021년 5월 21일 미국 FDA로부터 신속 승인되었으며, 2021년 12월 9일 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)의 승인을 받았다.

2.Mobocertinib

1)작용기전

Mobocertinib(상품명 엑스키비티 정 40 mg)은 EGFR 및 HER2 엑손 20 삽입 변형을 표적으로 하는 최초의 경구용 TKI이다.¹⁷⁾ Exon 20 삽입 변이는 EGFR의 형태 변화를 유발하여 야생형(Wild type, WT-) EGFR과 매우 유사해진다. 이러한 유사성은 기존 1-3세대 EGFR TKI에 대한 선택성을 감소시키고, 종종 용량 제한 독성의 원인이 된다.¹⁸⁾

또한, 비소세포폐암에서 HER2 변이의 90%가 HER2의 exon 20 변이이다.¹⁹⁾ Mobocertinib은 2세대 및 3세대 EGFR TKI와 같이 EGFR의 cystein 797에 비가역적인 공유 결합을 통해 작용한다. Mobocertinib은 이소프로필 에스테르기를 가지고 있는데, 이는 exon 20 insertion 돌연변이에 대한 항암 활성을 높이고, 독성을 줄이기 위해 고안되었다.¹⁸⁾ Amivantamab과 유사하게, mobocertinib은 exon 20 삽입 변이 외에도 일반적인 EGFR 돌연변이 L858R 및 exon 19 deletion 변이에 대한 활성도 나타난다.

2) 관련임상연구 - 1/2상 시험(NCT02716116)²⁰⁾

Mobocertinib은 1차 이상의 치료력이 있는 국소 진행성, 전이성, EGFR exon 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 실시한 1/2상 연구 결과를 바탕으로 허가를 받았다. 용량증량, 확장, 공개 1/2상 연구로서 이전 백금항암화학요법을 받은 PPP 코호트(n=114)와 이전 치료력이 있는 확장 코호트(EXCLAIM cohort, n=96) 두 가지 코호트를 대상으로 연구가 진행되었다. EXCLAIM 코호트 중 10명의 환자는 이전 백금기반 치료를 받지 않아서 PPP 코호트에서 제외된 환자였다.

PPP 코호트에서 median 연령은 60세, 여성이 66%, 아시아계 60%, 35%가 뇌전이(stable brain metastases)가 있고, 43%에서 이전 면역관문저해제 치료력이 있었다. 추적기간 중간값은 14.2개월이었다. ORR은 28%(95% CI 20-37%), DCR 78%(95% CI 69-85%)였다. Median PFS는 7.3개월(95% CI 5.5-9.2), median OS는 24개월(95% CI 14.6-28.8)이다. 이전 면역항암제, EGFR TKI 치료 경험이 없거나 베이스라인 당시에 뇌전이가 없는 경우에 일반적으로 높은 반응률을 나타내었다. 이전 치료력이 있는 EXCLAIM 코호트군의 결과도 유사하게 나타났다. ORR은 25%, median PFS는 7.3개월이고 median OS에는 아직 도달하지 않았다.

야생형 EGFR에 대한 낮은 친화력에도 불구하고, mobocertinib은 전형적인 EGFR TKI 독성 프로파일을 가지고 있다. 상기 1/2상 시험에서 160 mg 용량으로 치료된 114명의 환자를 대상으로 한 PPP 코호트에서 설사(모든 등급 91%, 3등급 이상 21%), 발진(모든 등급 45%, 3등급 이상 30%)가 가장 빈번한 부작용이었다. 3등급 이상의 치료 관련 이상반응은 40%에서 발생했다. 용량 감량은 25% 환자에서 이루어졌으며, 17% 환자에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 이와 관련한 가장 흔한 부작용은 설사와 오심이었다.

Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) 변이는 비소세포폐암에서 가장 흔하게 관찰되는 유전자 변형(genomic driver events) 중 하나로서 비편평세포 비소세포폐암의 25~30%에서 발견된다. KRAS 변이 양성 비소세포폐암은 분자적으로 다양하고 임상적으로 이질적인 그룹을 구성하며, 표준치료에는 잘 반응하지 않는 특성이 있다. 모든 KRAS 변이 중에서 codon 12에서 glycine이 cystein으로 치환된 KRAS G12C 단일 뉴클레오타이드 변이는 비소세포폐암에서 가장 빈번한 변이이며 폐선암중 약 13%에서 관찰된다.²¹⁾ KRAS 단백질은 구아노신 삼인산가수분해효소(GTPase)로서 세포 외 자극에 의하여 활성화 상태인 guanosine GTP와 비활성화상태인 guanosine GDP 사이의 분자 스위치 역할을 한다. KRAS G12C 돌연변이는 KRAS의 활성 형태를 선호하고 비정상적으로 높은 농도의 GTP 결합 KRAS를 발현시켜 발암 경로를 과활성화 하고 결과적으로 비정상적이고 제어되지 않은 세포 성장을 초래한다.²²⁾ GTP에 대한 KRAS의 높은 친화성과 이 트리뉴클레오타이드의 높은 세포 내 농도는 GTP 결합 KRAS에 결합 포켓이 부족하게 하여 직접적인 KRAS 표적으로 하는 접근에 실패하도록 만들어내어 KRAS 변이 양성일 경우 적절한 치료제를 개발할 수 없다는 의미의 “undruggable target”이라는 개념으로 오랫동안 인식되어 왔다.²³⁾ 이러한 견해는 거의 40년 동안 지속되었으며, 여러 획기적인 연구를 바탕으로 KRAS G12C 선택적 억제제의 임상 개발을 위한 개념적 기반을 확립할 때까지 지속되었었다.

1.Sotorasib

1)작용기전

Sotorasib (상품명 루마크라스정 120 mg)은 KRAS G12C 선택적, 비가역적 억제하는 경구용 소분자(small molecule) TKI 제제이다. KRAS는 oncogene으로 비활성 GDP 결합 상태와 활성 GTP 결합 상태 사이를 교대로 전환하여 분자 스위치로 기능하는 단백질의 RAS 계열이다. RAS에 대한 GTP의 결합은 RAF/MEK/ERK 경로를 포함한 여러 경로를 통해 하위 신호전달체계의 신호를 활성화한다. 고유 GTPase 및 GDP-GTP 교환비율은 다양한 RAS 돌연변이에 따라 달라질 수 있다. KRAS G12C 돌연변이는 GAP 매개 GTP 가수분해를 감소시켜 활성 GTP 결합 KRAS의 축적을 초래한다. KRAS G12C 변이는 거의 야생에 가까운 형태의 고유 GT-Pase 활성을 나타내므로, KRAS G12C의 GDP 결합 상태에 결합하는 저해제의 개발을 가능하게 하였다. Sotorasib은 비활성 GDP 결합 구조에만 존재하는 스위치II 영역의 포켓에 비가역적으로 공유 결합하고 결과적으로 세포 증식에 영향을 주는 하위 신호전달체계의 전달을 비활성 상태로 유지시켜 세포증식 억제와 세포자멸사(apoptosis)를 유발하게 된다.²⁴⁾

Figure 3. Amivantamab mechanism of action¹⁵⁾

2) 관련임상연구 - CodeBreaK10025)

KRAS G12C 변이 양성이고 이전 치료에 실패한 고형암 환자를 대상으로 한 1상 CodeBreaK100 연구에서 sotorasib 단독요법의 안전성과 효능을 확인하였고 그 결과를 바탕으로 최초의 KRAS G12C 변이 양성 NSCLC 치료제로 승인을 받았다. Code-BreaK100 연구는 국제 다기관, 용량증량, 용량확장 1상 임상시험으로 KRAS G12C 양성 고형암 환자를 대상으로 하여 427명이 등록되었고 이중 250명이 NSCLC 환자였다. 이전 치료력이 없는 NSCLC군을 제외한 모든 환자들을 이전에 1가지 이상의 치료를 받았으며, 180, 360, 720, 960 mg/일 4단계 유효성과 안정성을 확인하였으며, 960 mg/일 군으로 연장 2상 연구를 진행하였다.

1상 연구에서는 NSCLC(n=59), Colorectal Cancer(n=42), 기타암종(n=28)으로 분류하여 분석하였으며, 이중 NSCLC 군의 효과가 제일 고무적이었다. NSCLC 군의 ORR은 32.2%(95% CI 20.62-45.64), DCR 88.1%(95%CI 77.07-95.09)로 나타났다.²³⁾ 이러한 1상 연구 결과를 바탕으로 NSCLC 환자를 대상으로 960 mg/일에 대한 연장 2상 연구를 진행하게 된다.

2상 연구 결과²⁵⁾ 총 126명 환자가 등록이 되었고, 1차 효능 분석 모집단에는 KRAS G12C 변이 양성 NSCLC 환자 124명이 포함되었다. 현재 또는 이전 흡연자가 93%였고, 이전에 면역관문저해제 치료를 받은 이력이 91%, 백금 기반 항암화학요법 이력이 있는 환자가 90%였다. 81%의 환자에서는 면역관문저해제와 백금 기반 항암화학요법 두 가지 치료력이 모두 있었다.

중앙분석 결과, CR 4명(3.2%)과 PR 42명(33.9 %)를 포함하여 46명(37.1%, 95% CI 28.6-46.2)의 환자가 객관적 반응을 보였다. Median DoR은 11.1개월(95% CI 6.9-not reached)이고, DCR (disease control rate)은 80.6%(95% CI 72.6-87.2)였다. Median PFS는 6.8개월(95% CI 5.1-8.2), median OS는 12.5개월 (95% CI 10-not reached)였다. 69.8%의 환자에서 치료 관련 부작용이 나타났으며, 3등급 19.8 %, 4등급 0.8%에서 나타났다. BICR에 의한 분석결과에서는 ORR은 36%(95% CI, 28–45)이었다. Median DoR은 10.0개월(95% CI 6.9-not reached) 이었으며 이중 58%가 6개월 이상 DoR를 나타냈다. 가장 흔한 부작용(>20%)은 설사, 근골격계 통증, 오심, 피로감, 간독성, 기침이었다. 3등급 이상의 치료관련 독성은 11.6%의 환자에서 나타났다.²⁴⁾

비소세포폐암 치료에서 사용할 수 있는 표적치료제의 종류와 치료 적용 범위는 지속적으로 늘어나고 있다. 이와 동시에, 발암과 관련된 분자 유전학적 기전 연구 및 유전자 변이를 표적으로 하는 치료제 개발이 지속적으로 이뤄지고 있고, 약제의 개발과 동시에 기존의 치료제에 대한 내성 기전 및 이를 극복하기 위한 연구가 진행되고 있다. 또한, 수많은 유전자 변이를 짧은 시간 안에 확인할 수 있는 방법, 유전자 별 가장 적절한 검사법, 실제 진료 현장에서 환자마다 최적의 치료법이 최단 시간 내에 적용될 수 있는 방법도 계속 발전하고 있다. 표적항암제는 정밀의료가 지향하는 맞춤형 치료의 효과를 극대화시킬 수 있고 이를 통해 4기 비소세포폐암의 치료는 환자 개인별로 암이 가진 분자생물학적 특성을 고려한 섬세한 맞춤 치료로서, ‘생존 기간 향상’을 넘어, ‘완치’라는 목표에 보다 빠르게 다가갈 수 있을 것이다. 이에 앞으로도 지속적으로 신약개발에 따른 치료 지침 변화와 안전성 모니터링에 관심을 기울여야 할 것이다.

1. E) 2. A) 3. C) 4. D) 5. B)