심부전은 체내 대사에 필요한 만큼의 혈액을 심실에 채울 수 없거나 펌프질할 수 없는 구조적 혹은 기능적인 이상으로 인해 나타나는 복합적인 임상 증후군이다.¹⁾ 심부전은 인구의 고령화로 꾸준히 증가하고 있으며 높은 입원율과 사망률을 보이는 심장질환이다. 대한심부전학회에서 발표한 2020년 팩트시트에 따르면, 2018년 심부전 유병률은 2.24%로 나타났으며 이는 2002년 0.77%와 비교하여 15년 사이에 3배 가까이 증가한 것이다. 이 중 여자 환자는 2.31%, 남자 환자는 2.16%를 차지하였다. 심부전 환자의 86.9%는 고혈압, 6.76%는 당뇨병, 64.1%는 허혈성 심질환을 동반 질환으로 갖고 있는 것으로 조사되었다.²⁾ 심부전은 입원 부담이 높은 질환이며, 입원 횟수가 늘어날수록 사망 위험이 증가하므로, 효과적인 약물요법으로 재입원을 줄이는 것이 중요하다.

심부전은 심박출률에 따라 종류와 이에 따른 치료법이 구분된다. 좌심실 박출률이 40% 이하인 경우를 박출률 감소 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)으로 분류하고, 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)으로 분류한다. 박출률이 41-49% 사이인 경우에는 과거에는 경계형 박출률 심부전으로 분류하여 HFpEF와 가까운 질환으로 이해하였으나, 이후 HFrEF의 약물치료에 유사한 효과를 보인 연구결과가 보고되면서 HFrEF에 좀 더 가까운, 박출률 경도 감소 심부전(heart failure with mildly reduced EF, HFmrEF)으로 명칭을 변경하게 되었다.^3)-5) 현재 대부분의 약물치료는 HFrEF 환자를 대상으로 예후 개선효과를 입증한 임상연구결과를 기반으로 하고 있으며, HFpEF에 진행된 연구결과는 대부분 부정적이었다. 그러나 당뇨병 치료제로 개발된 dapagliflozin과 empagliflozin을 포함한 SGLT2 억제제가 HFrEF와 HFpEF 모두에서 예후 개선 효과를 입증한 연구결과가 발표되면서 이에 대한 관심이 높아지고 있다.^6)-9)

심부전과 제2형 당뇨병의 연관성은 1972년 Rubler 등에 의해 처음 보고되었다. 사구체신염이 있었던 당뇨병환자의 심장비대를 흉부 사진 및 병리검사 상 섬유증 소견으로 확인한 보고를 발표하였다.¹⁰⁾ 이후 다양한 연구에서 당뇨병환자에서 심부전 위험도가 증가한다는 결과가 발표되었고 안지오텐신전환효소억제제(ACEi)나 안지오텐신수용체차단제(ARB) 사용으로 심부전에 대한 효과를 보고한 연구들도 있었다.^11)-21) 당뇨병 환자는 고혈당과 인슐린저항성에 의한 혈관병증에 의해 허혈성 심근병증이 올 수 있으며, 혈관질환이 없어도 지질독성과 advanced glycation end product의 심근 축적, 칼슘 처리의 이상에 의한 심근의 섬유화, 심근 에너지원의 변화로 인한 효율 감소로 섬유화 촉진 등의 병리기전으로 설명할 수 있다.^22)-25) 심부전도 당뇨병의 위험요인이며 인슐린 저항성과 심장의 인슐린 대사 신호의 감소 등으로 그 연관성이 보고된바 있다.^26)-29) 따라서, 당뇨병과 심부전 간의 상호작용이 있다는 점에서, 당뇨병 치료제인 SGLT2 억제제가 심부전 치료에도 효과가 있다는 것은 타당한 근거가 있다고 볼 수 있다.

대한심부전학회는 2022년 7월에 국내외 연구결과를 고려하여 진료지침을 개정하였다. HFrEF 환자에 기존의 ACEi/ARB, 베타차단제, 염류코르티코이드수용체 길항제와 함께 신규 약제인 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(ARNI)와 SGLT2 억제제를 1차 표준치료 약제로 권고하고 있다. 이러한 표준치료 약제에도 불구하고 박출률이 지속적으로 감소하는 경우, 신규 약제인 vericiguat과 함께 digoxin, ivabradine 등이 2차 치료제로 권고된다. 또한, HFmrEF와 HFpEF 환자의 울혈 증상을 완화하기 위한 이뇨제와 심부전 관련 입원 및 사망 감소를 위한 SGLT2 억제제 투여가 권고되고 있다.³⁾ 당뇨병 치료제로 국내에서 허가된 SGLT2 억제제는 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin이 있다. 이 중 canagliflozin은 국내에서 허가받은 두번째 SGLT2 억제제였으나, 보험 적용 경쟁력 부족으로 인해 2019년 6월에 국내 시장에서 자진 철수하였으며, ertugliflozin은 2023년 4월을 기준으로 당뇨약물 3제 처방의 병용 급여 불가로 인한 경쟁력 부족으로 자진 취하된 상태이다.³⁰⁾ 현재 국내에서 사용 가능한 세 가지의 SGLT2 억제제 중에서 HFrEF (NYHA class II-IV) 환자에게 허가된 약물은 empagliflozin과 dapagliflozin이다. 본 학술강좌에서는 이 두가지의 SGLT2 억제제가 어떻게 심부전의 1차 표준치료제로 등장하게 되었는지, 그 배경이 되는 임상연구에 대하여 발표연도 순으로 살펴보고자 한다.

2015년에 발표된 Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME trial은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 위약군, empagliflozin 10 mg군, 25 mg군에 무작위 배정하여 주요 심혈관사건(major adverse cardiovascular events, MACE)을 outcome으로 평가한 임상시험이다. 총 7020명의 환자가 포함되었으며 1차 평가지표인 MACE를 나타낸 환자는 empagliflozin군 4,687명 중 490명인 10.5%, 위약군 2,333명 중 282명인 12.1%로 hazard ratio (HR)는 0.86 (95% CI 0.74-0.99)이었다. 심근경색이나 뇌졸중 발생율에 있어서는 군간 차이에 있어서 통계적 유의성을 나타내지 못했다. 하지만, 위약군 대비 empagliflozin군에서 심혈관질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원, 전체 사망의 상대위험감소율(relative risk reduction, RRR)이 각각 38%, 35%, 32%로 낮게 도출되었다. 이러한 심혈관 사망의 이점은 연구 초기 6개월 이내부터 나타나기 시작하여 죽상동맥경화와 관련된 위험인자의 개선 효과 외의 다른 기전이 작용하였을 가능성이 높다.³²⁾ 나트륨이뇨작용(natriuresis)와 삼투성 이뇨작용에 의한 전부하 및 후부하의 동시감소기 가장 유력한 가설 중 하나이다.³³⁾ 이외에도 심장의 에너지원 변경으로 인한 심장 보호효과 가설도 제시된 바 있다.^34),35)

안전성 측면에서는 empagliflozin군에서 생식기 감염율이 증가하였으며(empagliflozin군 6.4%, 위약군 1.8%, p-value <0.001), 다른 부작용의 증가는 명확하게 나타나지 않았다.

EMPA-REG 연구결과에 대한 비판도 제시되었는데, 1차 평가지표에 무증상 심근경색증을 포함하면 통계적 유의성이 없어지고 심혈관 사망의 포함범위에 따라 empagliflozin의 우월성이 사라질 수 있다.³⁶⁾ 그럼에도 불구하고 본 임상시험은 당뇨병 약물의 임상시험 수행 방식을 변경하게 하는 큰 변화를 초래하였다. 예전까지의 목표는 단순히 심혈관질환 측면에서의 안전성을 보여주기 위함이었다면, 이후에는 심혈관질환 결과에 직접적인 영향을 보는 것으로 목표가 바뀌게 된 것이다. 또한, EMPA-REG 연구는 당뇨병 약물이 심부전에 어떠한 효과가 있는지 확인하는 무작위 대조시험(randomized controlled trial)을 시작하게 한 근간이 되는 임상연구의 의미를 가지고 있다.

Dapagliflozin의 HFrEF에 대한 효과와 안전성을 평가하기 위해 실시된 Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF) 임상시험은 2019년 말에 발표되었다. 이 연구에서는 좌심실박출률 40% 이하인 NYHA II-IV인 HFrEF 환자를 대상으로 당뇨병이 있거나 없는 환자가 포함되었다. 총 4,744명의 환자 중 2,373명이 dapagliflozin군으로 2,371명이 위약군으로 무작위 배정되었다. 1차 평가지표는 심혈관 사망, 심부전 악화(입원 및 응급 방문)를 포함하는 복합지표(composite outcome)로 설정되었다. Dapagliflozin군에서는 16.3%, 위약군에서는 21.2%의 이벤트가 발생하였으며, HR은 0.74 (95% CI 0.65-0.85)였다. 또한, 2차 평가 지표인 심혈관 사망의 경우, dapagliflozin군이 9.5%, 위약군이 11.5%로 HR은 0.82 (95% CI 0.69-0.98)였으며, 신기능 저하율의 경우 dapagliflozin군이 1.2%, 위약군이 1.6%로 HR 0.71(95% CI 0.44-1.16)였다. 이러한 결과로 dapagliflozin이 HFrEF 환자에서 심혈관 사망과 심부전악화를 예방하는데 효과가 있음을 보여주었다.

이상반응은 dapagliflozin군과 위약군에서 유의미한 차이를 보이지 않았으나, 심각한 콩팥 부작용은 dapagliflozin군에서 1.6%, 위약군에서 2.7%로 나타나 차이가 있었다(p=0.009).

이러한 dapagliflozin의 긍정적인 연구 결과를 토대로 미국 Food and Drug Administration(FDA)에서는 2020년 5월에 dapagliflozin을 SGLT2 억제제 중 최초로 HFrEF 환자에서 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험을 낮추는 약물로 승인하였다.³⁷⁾ 국내에서는 2021년 12월에 식품의약품안전처로부터 만성 심부전 치료 적응증이 추가로 승인되어, 만 18세 이상 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 치료에 사용할 수 있게 되었다.

EMPA-REG OUTCOME 임상시험이 당뇨병 환자를 대상으로 하여 empagliflozin의 심혈관 사망의 이점과 함께 심부전 입원율 감소를 보여준 연구라면, 당뇨병 유무와 상관없이 오로지 심부전 치료약물로 승인을 받을 수 있었던 배경에는 EMPERORReduced 임상시험(Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction)이 있다. EMPEROR-Reduced 연구에서는 제2형 당뇨병을 동반하거나 그렇지 않은 심부전(HFrEF, NYHA class II-IV) 환자를 모집하여 총 3,730명의 환자가 empagliflozin 10 mg 1일 1회 복용군(1,863명)과 위약군(1,867명)에 무작위 배정되었다. 이 연구에서는 평균 좌심실박출률이 27.7%이며 NT-proBNP 수치가 1,000 pg/mL 이상인 중증환자가 80% 이상을 차지하였다는 특징을 나타냈다. 1차 평가지표로 심혈관 사망, 심부전 악화로 인한 입원에 대한 복합지표를 설정하였다. 연구 결과, empagliflozin군의 19.4%, 위약군의 24.7%가 1차 평가지표를 충족하여 HR은 0.75 (95% CI 0.65-0.86)로 나타났다. 이러한 효과는 당뇨병의 유무와 상관없이 나타났으며, 심부전 입원 또한 empagliflozin군에서 HR이 0.70 (95% CI 0.58-0.85)로 낮게 나타나 첫 입원 및 재입원의 위험을 30% 감소시킨 것으로 나타났다. 2차 평가지표인 반복적인 심부전 입원에 대해서도 empagliflozin군의 event 발생율이 HR 0.70 (95% CI 0.58-0.85)로 낮았고, 또다른 2차 평가지표인 추정사구체여과율(eGFR)의 감소에 대해서도 empagliflozin군이 -0.55 mL/min/1.73 m²/year로 위약군의 -2.28 mL/min/1.73 m²/year 보다 현저히 낮은 신기능 감소를 보여주었다(p<0.001).

이상반응 결과는 EMPA-REG 연구결과와 유사하게, 생식기 감염 발생율이 empagliflozin군에서 1.7%, 위약군에서 0.6%로 empagliflozin군에서 높게 나타났다.

이러한 결과는 empagliflozin을 기존의 심부전 표준치료에 추가했을 때 심혈관 사건 위험이 감소한다는 것을 보여준 것으로 당뇨병의 유무와 상관없이, 또한 용량 증가 필요 없이 나타난 결과로의 의미가 있다. 이를 토대로 2021년 8월 미국 FDA에서는 empagliflozin을 HFrEF 환자에서 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험을 낮추는 약물로 사용을 허가해주었다.³⁸⁾ 국내 식약처에서는 2021년 11월에 HFrEF 환자에 대한 사용을 승인한 바 있다.

앞에서 언급한 3가지 임상시험은 HFrEF 환자에 대한 dapagliflozin과 empagliflozin의 효과 및 안전성 연구결과를 토대로 두 약물이 심부전 치료제로 승인된 배경이 되는 연구였다.

심박출률이 약간 감소되거나 보존된 심부전 환자를 대상으로하는 첫 landmark trial은 2021년에 발표된 Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction (EMPERORPreserved) 임상시험이다. 본 연구에서는 좌심실 박출률 >40%, NYHA II-IV로 좌심실비대의 구조적 이상이 확인된 환자를 대상으로 모집하였으며, 5988명 중 empagliflozin군에 2,997명, 위약군에 2,991명이 무작위 배정되었다. 1차 평가지표는 심혈관계 사망 또는 심부전 입원의 복합지표로 empagliflozin군에서 13.8%, 위약군에서 17.1%의 이벤트가 발생하여 HR는 0.79 (95% CI 0.69-0.90)를 보였다. 심혈관계 사망 단독 변수로는 유의적인 차이를 나타내지 못했다 (HR 0.91, 95% CI 0.76-1.09). 2차 평가지표인 심부전 입원은 HR 0.73 (95% CI 0.61-0.88)로 empagliflozin군에서 현저히 낮았고, 사구체여과율의 감소율도 empagliflozin군에서-1.25 mL/min/1.73 m²/year로 위약군의 -2.62 mL/min/1.73 m²/year보다 유의미하게 낮았다(p<0.001).

전반적인 안전성 결과는 이전 연구결과들과 일관되게 나타났다. 이상반응 중에서는 생식기 감염, 요로감염, 저혈압이 empagliflozin군에서 더 빈번히 발생하였다(empagliflozin군 vs 위약군: 생식기 감염 2.2% vs 0.7%, 요로감염 9.9% vs. 8.1%, 저혈압 10.4% vs. 8.6%).

EMPEROR-Preserved 임상시험은 empagliflozin이 HFrEF 환자뿐 아니라 박출률이 낮지 않은 환자(HFmrEF 또는 HFpEF)에서도 심혈관계 사망과 심부전 관련 입원을 감소시켰고, 이러한 결과는 당뇨병 유무와 상관없이 나타남으로 보여주었다. 이로써 empagliflozin은 박출률 보존 심부전 환자의 예후를 유의하게 개선시킨 최초의 치료제가 되었다. HFpEF 환자에 대한 효과적인 치료법이 부재하여 어려움이 있었으나 이 연구결과를 계기로 2022년 2월 미국 FDA는 empagliflozin의 사용가능 범위를 확대하여 승인하였다.⁴⁰⁾ 국내에서도 이러한 효과를 인정하고 좌심실 수축기능과 무관한 만성 심부전 치료제로 적응증 확대가 2022년 5월에 이루어졌다.

Dapagliflozin의 경우에도 좌심실박출률이 낮지 않은 환자를 대상으로 임상시험이 진행되었다. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction(DELIVER) 임상시험은 EMPEROR-Preserved 임상시험과 비슷한 시기에 진행된 연구로 dapagliflozin의 HFpEF 및 HFmrEF 환자에서 심혈관계 및 심부전에 대한 효과를 평가하였다. 모집대상환자는 EMPEROR-Preseved 임상시험과 유사하게 당뇨병이 있거나 없는, 좌심실박출률 >40%, 구조적 심질환이 있는 경우 대상이 되었다. 총 6,263명 중 3,131명은 dapagliflozin 10 mg, 3,132명은 위약군에 무작위 배정되었다. 포함환자의 평균 박출률은 약 54%였고, NYHA class II 환자가 약 75%에 해당되었다. 1차 평가지표는 심부전 관련 입원 또는 응급방문, 심혈관계 사망의 복합지표였으며 dapagliflozin군의 16.4%, 위약군의 9.6%가 1차 평가지표를 충족하여 HR 0.82 (95% CI 0.73-0.92)를 나타냈다. EMPEROR-Preserved 결과와 유사하게 심혈관계 사망 단독 변수로는 유의적인 차이를 나타내지 못했다(HR 0.88, 95% CI 0.74-1.05). 2차 평가지표인 심부전 악화 및 심혈관계 사망의 전체 건수는 dapagliflozin군에서 815건, 위약군에서 1,057건으로 HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89)를 보였다. 환자가 보고하는 증상 점수 또한 측정하여 약물치료 8개월째 증상 개선의 향상도 보여주었다(win ratio 1.11, 95% CI 1.03-1.21).

안전성 결과에서는 두 군의 유의미한 차이를 보이는 항목은 없었다. 이상반응으로 약물중단을 초래한 경우가 dapagliflozin군과 위약군에서 모두 5.8% 였다.

DELIVER 임상시험은 SGLT-2 억제제의 심부전 관련 연구 중 가장 광범위한 환자군을 포함한 연구이다. 입원했거나 최근 입원한 경험이 있는 환자를 포함하여 과거에 박출률이 40% 미만이었지만 회복한 환자도 포함이 되었고, 외래 및 입원 환자 모두 포함하였다. 그 결과, 당뇨병 여부, 박출률이나 입원 또는 외래에 관계없이 위약 대비 심혈관계 사망과 심부전 악화에서 이점을 보여주었다. 이러한 결과를 토대로 dapagliflozin은 2023년 2월에 유럽에서 먼저 HFpEF와 HFmrEF 환자를 대상으로하는 적응증의 확대를 승인받았다.⁴²⁾

지난 몇 년 사이에 SGLT2 억제제의 새로운 심부전 관련 임상연구 결과로 인해 만성 심부전 치료제의 선택폭이 넓어졌다. 좌심실박출률이 감소된 심부전뿐만 아니라 박출률이 감소되지 않은 심부전 환자에게 효과가 입증된 약물이 승인되었다는 것은 매우 의미있는 의약계의 발전이라고 여겨진다. SGLT2 억제제는 당뇨병 치료제로 사용될 때 생식기 감염, 요로감염과 관련된 부작용 우려가 제기되었으나, 심부전 임상시험에서 새로운 다른 이상반응에 대한 우려는 발견되지 않았다. 아직 SGLT2 억제제가 심부전 환자를 대상으로 사용되기 시작한 지 얼마 되지 않았기 때문에, 이에 대한 모니터링이 계속 필요하다. Canagliflozin은 국내에서 취하되어 본 학술강좌에서는 관련 연구를 다루지 않았지만 HFrEF와 HFpEF 환자의 심혈관 사건과 심부전 입원 감소를 보인 연구결과가 발표된 바 있다.⁴³⁾ 이러한 현재까지의 연구결과를 놓고 본다면, 약물 계열효과(class effect)로 볼 수 있는 여지가 있으며 ertugliflozin이나 sotagliflozin의 추가적인 연구결과 발표를 주목해볼 필요가 있다.