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J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2023; 40(4): 423-432

Published online November 30, 2023 https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.003

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

SGLT2 Inhibitors Reduce Uric Acid-Related Adverse Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Youngin Shina, JungKyu Parkb, Ji Hae Kima, Young-Mi Aha and Hye Duck Choia,†

Department of Pharmacy, Yeungnam University, 280 Daehak-Ro, Gyeongsan, Gyeongbuk 38541, Republic of Koreaa Hospital pharmacy department, Yeungnam University, 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu 42415, Republic of Koreab

Correspondence to:Hye Duck Choi Tel:+82-53-810-2815 E-mail : chd80@hotmail.com

Received: October 10, 2023
Revised: October 23, 2023
Accepted: November 1, 2023

Abstract

Background : Recent studies demonstrated that sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors have beneficial effects including the uric acid lowering effect. However, further research is needed to determine whether the uric acid reduction effect actually leads to improvement in gout or hyperuricemia.
Objective : We conducted a systematic review and meta-analysis to evaluate the effect of SGLT2 inhibitors on reducing uric acid-related adverse events in patients with type 2 diabetes mellitus.
Methods : We assessed the risk of uric acid-related adverse events including gout, hyperuricemia, blood uric acid increase, and urolithiasis with SGLT2 inhibitors treatment compared to controls (placebo or other hypoglycemic agents). In addition, we conducted the risk of all and serious adverse event rates.
Results : Results of this meta-analysis, including 9 studies, showed that the risk of uric acid-related adverse events was significantly reduced in patients on SGLT2 inhibitors treatment than in controls (OR=0.692; 95% CI 0.560–0.856). Also, in patients on SGLT2 inhibitors treatment, the risk of serious adverse events decreased significantly (OR=0.674; 95% CI: 0.491–0.926). The risk of overall adverse events was not significantly different between the treatment and control groups.
Conclusion : The results of this study showed that SGLT2 inhibitors reduce uric acid-related adverse events and serious adverse events. These results provide evidence for the safe and effective use of SGLT2 inhibitors.

Keywords: SGLT2 inhibitor, Type 2 diabetes mellitus, Uric acid, Adverse events

Body

2형 당뇨병은 대표적인 대사성 질환 중 하나로 전세계적으로 유병률이 증가하고 있다. 국내 당뇨병 유병률은 2022년 기준 30세 이상 성인 6명 중 1명(16.7%)으로 보고되었고 65세 이상 노인에서는 10명 중 3명 꼴인 30.1%에 이른다.1) 2050년 당뇨병 인구는 약 600만명으로 예측하고 있으며 1형 당뇨병의 유병율은 낮지만 2형 당뇨병의 유병율은 국내에서도 증가하는 추세이다.1) 당뇨병의 발병 및 진행은 고혈압, 이상지질혈증 등의 다양한 합병증을 유발하므로 적극적인 혈당 관리를 통한 예방이 매우 중요하다. 이를 위해 여러 기전의 혈당강하제들이 사용되고 있으며 sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) 억제제의 역할도 증가할 것으로 기대되고 있다.

Dapagliflozin, empagliflozin 등의 SGLT2 억제제는 SGLT2를 선택적으로 억제하여 소변으로 포도당 배출을 증가시켜 혈당을 조절한다.2) 여러 혈당강하제들이 각각의 장단점을 가지고 있는 것과 같이 SGLT2 억제제에 대한 효과와 안전성을 평가한연구들이 지속적으로 보고되고 있다.3)-5) SGLT2 억제제 치료 중 흔하게 발생하는 부작용으로 두통, 설사, 요통, 기관지염, 인후두염, 상기도 감염 등이 보고되었으며 대체로 대조군과의 비교에서 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 평가된다.6)-8) 요로생식기 감염과 같은 이상반응은 SGLT2 억제제 치료를 받은 환자에서 유의하게 증가하는 것으로 보이므로 면밀한 모니터링이 필요한 부분이다.6)-10) 이외 방광암이나 유방암과 같은 종양 발생 증가나 골절에 대한 우려들도 있으나 명확한 결론을 내리기 위해서는 더 많은 연구가 진행되어야 한다.11)

반면에 혈당 조절 외에 SGLT2 억제제의 부가적인 임상 효과에 대한 연구들도 많이 이루어지고 있다. 요산 농도에 대한 영향도 그 중에 하나로, 고요산혈증이나 통풍은 당뇨병이나 신장질환과도 높은 연관성을가진다. 고요산혈증은 당뇨병의 합병증 중 하나이며높은 혈중 요산 농도는 통풍, 심혈관 질환의 발병 위험을 증가시킨다.12) 따라서 2형 당뇨병 환자에 있어서 혈중 요산 농도를 적정 농도로 유지하는 것은 중요한 부분이다. SGLT2 억제제의 요산 농도 감소 효과에 대해 평가한 연구 결과들을 바탕으로, 2형 당뇨병환자에서 요산 수치 변화에 긍정적인 개선 효과가 예측되기는 하나, 요산 관련 질환 발생의 실질적 감소로연결되는 것인지에 대한 부분도 반드시 평가가 필요하다.

본 연구에서는 체계적 문헌고찰(systematic re-view)과 메타분석(meta-analysis)을 통해 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제의 요산 관련 이상반응 발생 감소 효과를 평가하고자 한다.

연구방법

1. 문헌 검색 및 선택

PubMed, Embase, Cochrane Library의 데이터베이스를 사용하여 검색 가능한 기간부터 2023년 1월 3일까지의 자료를 검색하였다. 활용한 검색어는 ‘((Sodium glucose co-transporter 2 in-hibitors) OR (SGLT 2 I)) AND ((Type 2 dia-betes) OR (T2DM) OR (non-insulin-de-pendent diabetes)) OR ((empagliflozin) OR (dapagliflozin) OR (canagliflozin) OR (ip-ragliflozin) OR (luseogliflozin) OR (to-fogliflozin) OR (ertugliflozin) OR (remogli-flozin) OR (sotagliflozin)) AND ((type 2 diabetes) OR (non insulin dependent dia-betes mellitus))’ 이다.

논문의 제목과 초록을 바탕으로 선정 기준에 부합하지 않은 문헌들을 1차로 제외하였고 나머지 논문의 전문(full-text)를 검토하여 최종적으로 체계적문헌고찰 및 메타분석에 포함될 연구들을 선정하였다. 문헌 선정에는 아래의 기준을 적용하였다:

  • (1) Phase 2, 3, 4 randomized controlled trials

  • (2) 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제를 투여하여 평가함

  • (3) 결과값으로 요산 관련 이상반응의 발생 환자 수를 제시하고 있음

위 기준에 부합하지 않는 문헌은 제외하였다. 더불어, 시험군에서 SGLT2 억제제 단독요법이 아닌 경우도 제외하였다.

2. 자료 추출과 질 평가

최종적으로 선정된 문헌으로부터 두 명의 연구자가 독립적으로 자료 추출을 수행하였다. 저자명, 출판년도, 연구설계, 투여 약물의 용법·용량, 전체 환자수, 모든 이상반응(all adverse events) 발생 환자수, 심각한 이상반응(serious adverse events) 발생 환자수, 요산 관련 이상반응이 발생한 환자 수 등의 자료를 추출하였다.

연구의 질 평가는 Risk of bias를 활용하여 두명의 연구자가 독립적으로 수행하였고 의견이 불일치하는 경우 논의를 거쳐 최종적인 평가 결과를 도출하였다.13) 본 연구는 SGLT2 억제제의 주요 효과가 아니라 이상반응 중 일부인 요산 관련 보고를 비교 분석한것으로 스폰서의 재정적 지원에 따른 비뚤림은 고려하지 않았다.

3. 메타분석

SGLT2 억제제를 투여 받은 환자군에서 요산 관련 이상반응 발생 환자수와 대조군(위약 또는 다른 혈당강하제 투여)에서 요산 관련 이상반응 발생 환자수를 비교하여 대응위험도(odds ratio, OR)를 요약통계량으로 분석했다. 요산 관련 주요 이상반응은 혈중 요산 농도 증가 및 고요산혈증, 통풍, 신결석으로 정의하였다. 이외, 대조군 대비 SGLT2 억제제의 전반적인 안전성 평가를 위하여, 개별 연구에서 보고된 모든 이상반응 및 심각한 이상반응 발생에 대해서도 대응위험도를 요약통계량으로 제시하였다. 이 때, 모든 이상반응 및 심각한 이상반응에 대한 정의는 각 개별 연구에서 제시한 기준을 적용하였다.

메타분석 프로그램으로 Comprehensive Meta- Analysis software, version 2 (CMA 26526; Biostat, Englewood, NJ, USA)을 사용하였고 통계적 모델은 고정효과모형(fixed-effect model)과 무작위효과모형(random-effect model)을 각각 적용하고 비교하였다. 이질성(heterogeneity) 분석에서는 카이제곱검정(Q statistics)과 Hig-gins I2 검정을 활용해 검증하였다.14) 출판비뚤림(publication bias)을 측정하기 위해 Begg의 순위상관검정(Begg’s rank correlation me-thod)과 Egger의 선형회귀검정(Egger’s regression method)을 활용했다.15),16) p < 0.05인 경우, 통계적으로 유의한 결과로 판단하였다.

민감도 분석은 각 연구를 차례로 배제한 후 메타분석 추정치를 계산하는 방식으로 수행되었다.

연구결과

1. 연구의 특성 및 질 평가

문헌 검색 결과 PubMed 840편, Embase 408편, Cochrane Library 660편이 검색되었고 중복된 문헌을 제외한 후 1,706편에 대한 1차 검토를 실시하였다. 이 과정에서 1,543편의 문헌이 선정 기준에 부합하지 않아 배제되었고 나머지 163편의 문헌 전문을 검토하여 최종적으로 9개의 연구가 선정되었다(Fig. 1).

Figure 1. PRISMA flow diagram of the process for selection of relevant studies

메타분석에 포함된 연구들의 일반적 특성을 요약하여 Table 1에 제시하였다. 분석에 포함된 총 환자수는 SGLT2 억제제 투여군 16,140명, 대조군 8,228명이었다. Dapagliflozin을 평가한 연구가 4건으로 가장 많았고 empagliflozin을 평가한 연구는 3건, canagliflozin과 luseogliflozin을 평가한 연구는 각 1건씩이었다. 대조군으로 glipizide와 sit-agliptin를 각각 투여한 2개의 연구를 제외하고 모두 위약이 투여되었다. 연구기간은 15주부터 78주까지 연구마다 다양하였다.

Table 1 . Characteristics of included studies for meta-analysis.

StudyDesignDurationParticipants

Mean ageIntervention, NControl, N
Balasubramanian et al., 202217)Pooled data from several studies549 days60.4Empagliflozin 10/25mg, 10177Placebo, 4904
Ferreira et al., 202118)Phase III52 weeks63.1Empagliflozin 10/25mg, 4687Placebo, 2333
Mordi et al, 202019)Phase IV, cross-over15 weeks69.8Empagliflozin 25mg, 23Placebo, 23
Fuchigami et al., 202020)Phase IV24 weeks58.1Dapagliflozin 5mg, 168Sitagliptin 50mg, 163
Yang et al., 201821)Phase III24 weeks57.5Dapagliflozin 10mg, 139Placebo, 133
Yale et al., 201722)Phase III52 weeks64.8Canagliflozin 100/300mg, 146Placebo, 69
Yang et al., 201623)Phase III24 weeks53.2Dapagliflozin 5/10mg, 299Placebo, 145
Haneda et al., 201624)Phase III24 weeks68.0Luseogliflozin 2.5mg, 95Placebo, 50
Nauck et al., 201425)Phase III52 weeks58.4Dapagliflozin 2.5mg, 406Glipizide 5mg, 408


각 연구의 질 평가를 위해 실시한 Risk of bias의 결과는 Fig. 2에 제시하였다.

Figure 2. Risk of bias for included studies

2. 모든 이상반응과 심각한 이상반응의 발생 위험 비교

두 치료군 간 모든 이상반응의 발생 위험을 비교하는 메타분석에는 총 7개의 연구가 포함되었다. 모든 이상반응의 발생률(incidence rate)은 SGLT2 억제제 투여군에서는 약 57.23%, 대조군 환자에서는 약 54.45%로 나타났고 두 군간 유의한 차이는 관찰되지 않았다(OR = 0.958; 95% confidence in-terval (CI) 0.788–1.166).

심각한 이상반응의 발생 위험을 비교하는 메타분석에는 5개의 연구가 포함되었고 SGLT2 억제제 투여군에서 발생 위험이 유의하게 감소하는 것으로 관찰되었다(OR = 0.674; 95% CI 0.491–0.926). 심각한 이상반응의 발생률은 SGLT2 억제제 투여군에서는 약 6.61%, 대조군에서는 약 10.16%로 추정되었다.

3. 요산 관련 이상반응의 발생 위험 비교

요산 관련 이상반응의 발생 위험을 비교하는 메타분석에는 총 9개의 연구가 포함되었으며 SGLT2 억제제 투여군에서 요산 관련 이상반응의 발생이 유의하게 감소하는 것으로 관찰되었다(OR = 0.692; 95% CI 0.560–0.856)(Fig. 3). 요산 관련 이상반응의 발생률은 SGLT2 억제제 투여군에서는 약 2.38%, 대조군에서는 약 3.79%로 추정되었으며 이상반응의 종류별 발생률은 Table 2에 제시하였다.

Table 2 . Incidences by type of uric acid-related adverse events.

StudyDesignUric acid-related adverse events, N (%)

Increased serum urate levelsHyperuricemiaGoutUrolithiasis
Balasubramanian et al., 202217)Empagliflozin 10/25mg---104 (1.0)
Placebo---79 (1.6)
Ferreira et al., 202118)Empagliflozin 10/25mg--77 (1.6)-
Placebo--47 (2.0)-
Mordi et al, 202019)Empagliflozin 25mg--1 (4.3)-
Placebo--2 (8.7)-
Fuchigami et al., 202020)Dapagliflozin 5.0mg---0 (0)
Sitagliptin 50mg---2 (1.2)
Yang et al., 201821)Dapagliflozin 10mg-12 (8.6)-1 (0.7)
Placebo-12 (9.0)-0 (0)
Yale et al., 201722)Canagliflozin 100/300mg3 (2.0)1 (0.7)--
Placebo1 (1.4)1 (1.4)--
Yang et al., 201623)Dapagliflozin 5/10mg-9 (3.0)--
Placebo-8 (5.5)--
Haneda et al., 201624)Luseogliflozin 2.5mg0 (0)--0 (0)
Placebo1 (2.0)--1 (2.0)
Nauck et al., 201425)Dapagliflozin 2.5mg---0 (0)
Glipizide 5mg---5 (1.2)


Figure 3. Forest plot for risk of uric acid-related adverse events between SGLT2 inhibitors and control treatments

4. 이질성 및 출판 비뚤림 평가

출판 비뚤림을 평가하기 위해 Begg과 Mazum-dar의 순위상관검정법과 Egger의 선형회귀검정방법을 사용하였고 그 결과는 이질성 평가(heteroge-neity test) 결과와 함께 Table 3에 제시하였다.

Table 3 . Test of heterogeneity and publication bias.

No. of studyComparisonTest of heterogeneityPublication bias


QP valueI2P value (Begg’s)P value (Egger’s)
7All adverse events9.7310.13638.340.2740.165
5Serious adverse events3.3350.5030.0000.4030.289
9Uric acid related adverse events6.4480.5970.0000.1260.148

고찰 및 결론

본 연구는 메타분석을 통해 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제가 요산 관련 이상반응의 발생을 실질적으로 감소시키는 지를 평가하기 위해 실시하였다. 대조군과의 비교를 통해 요산 관련 이상반응 발생에 대한 유의한 감소 효과가 관찰되었으며 이는 SGLT2 억제제의 혈당 조절 외의 긍정적 효과를 보여주는 결과로써 임상적 의미를 가진다.

또한, 종류에 상관없이 모든 이상반응의 발생 위험을 분석한 결과에서는 두 군간 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 반면 심각한 이상반응의 경우 SGLT2 억제제를 투여 받은 환자에서 대조군보다 발생 위험이 유의하게 감소하였다. 심각한 이상반응에 대한 메타분석에서 추가적으로 실시한 민감도 분석 결과 Yang et al.의 연구를 제외하고 실시한 메타분석 결과는 유의한 차이가 없는 것으로 관찰되었으나 해당 연구의 특성이 연구기간, 위약 투여, 참여자 수 등에서 포함된 다른 연구들과 비슷하다는 점을 고려할 때 이 연구를 제외하는 것은 바람직하지 않은 것으로 판단하였다.21) 이 외에 다른 메타분석에서는 특정 연구의 영향에 따른 결과의 차이가 관찰되지 않았다.

SGLT2 억제제가 요산 농도에 미치는 긍정적인 영향에서 대해서는 기존 연구들에서도 보고된 바 있다. 한 메타분석 연구에서 SGLT2 억제제에 의한 요산 농도의 감소 효과를 평가하였고 이러한 효과는 당뇨병 환자 뿐만 아니라 당뇨병이 없는 경우에도 나타나는 것으로 보고하였다.26) 다만 이 연구를 통해서는 요산 수치의 감소가 통풍이나 신결석 등의 요산 관련 질환의 감소로 이어지는지는 확인할 수 없다는 한계점이 있다. 좀 더 최근에 발표된 연구에서도 5개의 연구가 포함된 메타분석을 통해 SGLT2 억제제가 위약대조군에 비해 통풍 발생 위험을 유의하게 감소시킨다고 보고하였다.27) 이는 현재 메타분석과 비슷한 결과이긴 하나 통풍을 포함한 다양한 요산 관련 이상반응의 위험성에 대해 더 많은 수의 연구를 대상으로 실시되었다는 점에서 차이를 둘 수 있다.

SGLT2 억제제는 최신 혈당강하제 중 하나로 기존의 혈당강하제들과 비교하여 효과 및 안전성에 대한 근거나 임상적 사용 경험이 여전히 부족한 편이므로 계속적인 연구가 이루어질 필요가 있다. SGLT2 억제제의 긍정적 효과와 관련하여 주목받고 있는 한가지 예로, SGLT2 억제제가 치매 위험을 줄이고 인지 기능을 개선하는 신경 보호 효과를 나타낼 수 있다는 것이다.28),29) 이러한 효과는 혈압 감소나 심장 기능 개선, 염증 반응 조절 등 다양한 기전이 복합적으로 관여하여 나타나는 것으로 예측되나 명확한 기전에 대해서는 추후 더 많은 연구가 이루어져야 한다.30)

SGLT2 억제제의 안전성과 관련하여 최근 논란이 많은 이슈 중 하나로 골대사와 관련된 것이 있다.31) 2형 당뇨병이 골다공증의 위험 인자이기도 하므로 SGLT2 억제제가 골대사에 미치는 영향으로 인해 골절의 위험이 증가할 수 있다는 우려들이 제기되고 있으나 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 최신 메타분석의 결과에서는 골절 위험의 유의한 증가는 관찰되지 않는 것으로 보고하였다.32) 그러나 이 부분 역시 장기간 관찰 등 추후 연구를 통해서 보다 명확한 규명이 필요할 것으로 판단된다.

요약하면, 2형 당뇨병 환자에서 고요산혈증, 통풍 등의 요산 관련 이상반응 발생이 대조군에 비해 SGLT2 억제제 투여군에서 유의하게 감소하는 것을 확인하였다. 모든 이상반응의 발생 위험은 두 군간 차이가 없었으나 심각한 이상반응의 발생은 SGLT2 억제제로 치료받은 환자에서 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 SGLT2 억제제의 안전하고 효과적인 사용을 위한 근거로서 임상적 의의를 가질 것이다.

Fig 1.

Figure 1.PRISMA flow diagram of the process for selection of relevant studies
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 423-432https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.003

Fig 2.

Figure 2.Risk of bias for included studies
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 423-432https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.003

Fig 3.

Figure 3.Forest plot for risk of uric acid-related adverse events between SGLT2 inhibitors and control treatments
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 423-432https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.003

Table 1 . Characteristics of included studies for meta-analysis.

StudyDesignDurationParticipants

Mean ageIntervention, NControl, N
Balasubramanian et al., 202217)Pooled data from several studies549 days60.4Empagliflozin 10/25mg, 10177Placebo, 4904
Ferreira et al., 202118)Phase III52 weeks63.1Empagliflozin 10/25mg, 4687Placebo, 2333
Mordi et al, 202019)Phase IV, cross-over15 weeks69.8Empagliflozin 25mg, 23Placebo, 23
Fuchigami et al., 202020)Phase IV24 weeks58.1Dapagliflozin 5mg, 168Sitagliptin 50mg, 163
Yang et al., 201821)Phase III24 weeks57.5Dapagliflozin 10mg, 139Placebo, 133
Yale et al., 201722)Phase III52 weeks64.8Canagliflozin 100/300mg, 146Placebo, 69
Yang et al., 201623)Phase III24 weeks53.2Dapagliflozin 5/10mg, 299Placebo, 145
Haneda et al., 201624)Phase III24 weeks68.0Luseogliflozin 2.5mg, 95Placebo, 50
Nauck et al., 201425)Phase III52 weeks58.4Dapagliflozin 2.5mg, 406Glipizide 5mg, 408

Table 2 . Incidences by type of uric acid-related adverse events.

StudyDesignUric acid-related adverse events, N (%)

Increased serum urate levelsHyperuricemiaGoutUrolithiasis
Balasubramanian et al., 202217)Empagliflozin 10/25mg---104 (1.0)
Placebo---79 (1.6)
Ferreira et al., 202118)Empagliflozin 10/25mg--77 (1.6)-
Placebo--47 (2.0)-
Mordi et al, 202019)Empagliflozin 25mg--1 (4.3)-
Placebo--2 (8.7)-
Fuchigami et al., 202020)Dapagliflozin 5.0mg---0 (0)
Sitagliptin 50mg---2 (1.2)
Yang et al., 201821)Dapagliflozin 10mg-12 (8.6)-1 (0.7)
Placebo-12 (9.0)-0 (0)
Yale et al., 201722)Canagliflozin 100/300mg3 (2.0)1 (0.7)--
Placebo1 (1.4)1 (1.4)--
Yang et al., 201623)Dapagliflozin 5/10mg-9 (3.0)--
Placebo-8 (5.5)--
Haneda et al., 201624)Luseogliflozin 2.5mg0 (0)--0 (0)
Placebo1 (2.0)--1 (2.0)
Nauck et al., 201425)Dapagliflozin 2.5mg---0 (0)
Glipizide 5mg---5 (1.2)

Table 3 . Test of heterogeneity and publication bias.

No. of studyComparisonTest of heterogeneityPublication bias


QP valueI2P value (Begg’s)P value (Egger’s)
7All adverse events9.7310.13638.340.2740.165
5Serious adverse events3.3350.5030.0000.4030.289
9Uric acid related adverse events6.4480.5970.0000.1260.148

References

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