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Lacosamide 정맥 주사 후 발생한 심박동 및 심전도 이상 발생 분석

Analysis of Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities Associated with Intravenous Lacosamide Administration

김민경a, 김건희a, 조정원a, 최경숙a, 이정화a, 이주연b, 김은경b,†

분당서울대학교병원 약제부a, 서울대학교 약학대학b

Minkyoung Kima, Keonhee Kima, Jungwon Choa, Kyungsook Choia, Junghwa Leea, Ju-Yeun Leeb and Eunkyung Euni Leeb,†

Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital 82, Gumi-ro 173 Beon-gil, Bundang-gu, Seoungnam-si, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Koreaa College of Pharmacy & Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Seoul National University 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul, 08826, Republic of Koreab

Correspondence to:†Euni Lee Tel:+82-2-740-8588 E-mail : eunilee@snu.ac.kr

Received: October 2, 2023
Revised: October 27, 2023
Accepted: November 1, 2023

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2023; 40(4): 433-448

Published November 30, 2023
https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.004

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Cardiac rhythm and conduction abnormalities related to lacosamide are described in the approved package insert. However, reports of the safety issues related to intravenous lacosamide are scarce in clinical practice. Therefore, this study aimed to describe the prevalence of cardiac rhythm and conduction abnormalities and evaluate factors associated with safety outcomes after intravenous lacosamide administration.
Methods : We reviewed the electronic medical records of all prescriptions for patients over the age of 16 years old who received intravenous lacosamide at the Seoul National University Bundang Hospital from June 2019 and May 2022. Demographic characteristics and information related to dosage, purpose, and concomitant medications were collected. Heart rates, electrocardiography (ECG) findings, and PR intervals were compared before and after lacosamide administration to evaluate cardiac rhythm and conduction abnormalities.
Results : A total of 317 prescriptions were identified. The average age of the patients was 56.3 years (SD 18.1) and 50.2% were male. The prevalence of bradycardia and ECG abnormalities was 5.6% and 6.3%, respectively. Of the 70 prescriptions having records of PR intervals before and after lacosamide administration, the rate of PR prolongation was 12.9%. Heart rate was significantly decreased (from 76.3 beats/min to 62.8 beats/min) and PR intervals were increased (from 162.5 ms to 171.8 ms) after lacosamide administration. Findings from the multivariate logistic regression analysis showed that underlying heart disease (adjusted odds ratio [ORadj]=3.22, 95% CI 1.11-9.23), concomitant prescription for lorazepam (ORadj= 3.25, 95% CI 1.44-7.56), and concomitant prescription for valproate (ORadj=3.11, 95% CI 1.35-7.20) were predictive factors of cardiac rhythm and conduction abnormalities.
Conclusion : Cardiac rhythm and conduction abnormalities were observed after intravenous lacosamide administration. Underlying heart disease and concomitant medications were associated with safety outcomes. A larger scale study is needed to confirm the cardiac rhythm and conduction abnormalities found in this study.

Keywords

Lacosamide, Cardiac safety, PR interval, Sinus bradycardia, Atrial fibrillation

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Lacosamide는 전압 의존성 나트륨 채널을 억제하는 기전을 가진 항경련제로,1)-3) 기존의 1, 2세대 약제인 carbamazepine, phenytoin, lamo-trigine, oxcarbazepine 등이 나트륨 채널의 빠른 불활성화에 작용하는 것과는 달리 나트륨 채널의 느린 비활성화를 선택적으로 유도하여 과흥분된 신경막의 안정화와 반복적인 신경 흥분 촉진을 억제하는 새로운 세대의 항경련제이다.4),5) Lacosamide는 16세 이상의 뇌전증 환자에서 2차성 전신 발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분 발작 치료의 부가요법으로 2008년 미국 Food and Drug Administra-tion (FDA)의 허가를 받았으며, 국내에서는 2010년 식품의약품안전처의 허가를 받아 사용되고 있다. 허가사항에 부분 발작 치료의 부가요법에 효능효과를 가지고 있음이 명기되어 있으나, lacosamide는 경구 뿐만 아니라 정맥주사로도 투여가 가능하고 이전세대의 항경련제에 비해 약물상호작용이나 약동학적, 약력학적 측면에서 유리하다고 보고되어 최근 임상 현장에서는 뇌 수술 후 발작 예방이나 뇌전증 지속상태 치료 등의 목적으로도 그 사용이 증가하고 있다.6)-8)

Lacosamide로 인한 심박동 및 심전도 이상 가능성은 lacosamide의 기전과 관련이 있다고 알려져 있다. 심장에서의 나트륨 채널과 부정맥에 관한 연구결과에 따르면,9) 심장에서 전압 개폐 나트륨 채널을 통한 나트륨 이온의 유입은 심장 활동 전위의 조기 빠른 상승을 담당하므로 심근 허혈 및 심부전과 같은 병리학적 상태에서 나트륨 채널의 변화는 전도 장애 및 심실 부정맥을 유발할 수 있다고 보고하였다. 이에 나트륨 채널 차단제 사용과 심박동 및 심전도계 이상반응의 연관성이 보고되었고,10)-12) 유사한 기전을 가진 lacosamide 역시 약물의 기전 상 심박동 및 심전도계 이상이 발생할 수 있으므로 lacosamide의 해당 이상반응과의 관련성에 대한 추가적인 연구가 필요한 상황이다.

Lacosamide의 임상시험 및 효능 및 안정성 평가 연구에 따르면, 드물지만 중대한 부작용으로 심박동 및 심전도 이상 등이 보고되었다.13)-17) 임상시험에서는 임상적으로 의미 있거나, 심전도 이상소견이 확인된 환자는 배제하였음에도 불구하고 일부 환자에서 PR 간격의 연장과 서맥이 보고되었으며,13) lacosamide의 국내외 허가사항에 약물과 관련한 심박동 심전도 이상으로 PR 간격의 연장, 방실차단(atrioventricular block, AV Block), 심실빈맥(ventricular tachyarrhythmia), 심방세동(atrial fibrillation), 심방조동(atrial flutter)을 명시하고 있다. 임상시험에서 보고된 정맥 주사 관련 이상반응은 경구투여 시 반응과 대체로 유사하였으며, 최근 여러 증례에서도 lacosamide 정맥 주사 후 서맥과 PR 간격의 연장 등의 발생을 보고하고 있다.18)-21)

Lacosamide의 최근 사용량이 증가함에 따라 정맥 주사와 관련한 안전성 보고도 이어지고는 있으나, 실제 임상현장에서의 이상반응 발생 현황에 대한 확인과 구체적인 연구 결과는 부족한 실정이다. 또한, 임상시험 및 시판 전 안전성 및 유효성을 평가한 연구에서 보고된 이상반응들의 대부분이 용량 의존적이었으며 이후의 다수 연구물들은 발작의 치료 목적으로 투여된 고용량 및 부하 용량에 초점을 맞춰 진행되었지만,13)-21) 실제 임상 현장에서는 발작의 예방 목적으로 저용량이 투여되는 경우가 빈번하기에 이에 대한 연구가 추가적으로 필요하다. 따라서 본 연구에서는 입원환자를 대상으로 발작의 치료 또는 예방의 목적으로 lacosamide 정맥 주사 시에 나타날 수 있는 심박동 및 심전도 이상 발생 현황을 파악하고 이상반응 발생의 관련 인자들을 분석함으로써 lacosamide 정맥 주사에 대한 안전성 정보를 제공하는 것을 목적으로 하였다.

연구 대상 및 방법

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1. 연구 대상 및 자료 수집

본 연구는 전자의무기록 검토를 통한 후향적 연구로, 2019년 6월 1일부터 2022년 5월 31일까지 분당서울대학교병원에서 lacosamide 정맥 주사를 투여 받은 만 16세 이상의 입원 환자를 대상으로 하였다. 이 때, lacosamide 투여 전 심박수가 50회/분 미만이거나 심전도 이상 소견이 확인된 환자와 la-cosamide 투여 전후 24시간 이내 심박수 또는 심전도 결과 기록을 확인할 수 없는 환자는 제외하였다.

대상 환자의 나이, 성별, 체중, 신장, 기저 질환, 주 진단명 등의 인구학적 특성과, 수술 정보, lacosamide 투여 용량 및 사용목적, 다른 항경련제 병용 여부, 심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물의 병용 개수를 수집하였다. 체중 및 신장은 lacosamide 첫 투여와 가장 가까운 체중 및 신장 측정값을 수집하였으며, 나이, 성별, 주 진단명, 기저 질환은 해당 수진 기간의 의무기록의 입원 초진 및 초기간호정보에 등록된 정보를 수집하였다. 수술 정보, lacosamide 투여 용량은 의무기록 상의 수술 및 투여 기록을 수집하였다. 사용 목적은 수술 정보 및 의무기록 상의 기록을 참고하여 판단하였다. 또한, la-cosamide의 약동학적 특성 및 선행연구에서의 심박동 및 심전도계 이상 발현 시간을 고려하여 대상 환자의 lacosamide 정맥 주사 투여 24시간 전후의 심박수와 심전도 결과, PR 간격 값을 전자의무기록 상 임상관찰기록 및 심전도 검사결과를 활용하여 수집하였다.13)-21) 이 때 동일한 환자라도 입원기간이 다른 경우 독립적 케이스 자료로 간주하여 수집하였고, 동일한 입원기간에 대한 lacosamide 처방 건수는 중복으로 처리하여 첫 번째 lacosamide 처방을 기준으로 하였다.

본 연구에서는 PR 간격이 200 ms 초과인 경우 PR 간격 연장이라 정의하였으며,22) 분당 심박수 50회 미만을 서맥으로 정의하였다.23) 방실차단, 심실빈맥, 심방세동, 심방조동은 의무기록 상 심전도 상세 판독 자료에 표기된 임상 용어로 수집하였다. 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 가능성이 있는 약물 정보 수집은 동성서맥과 방실차단, 심실빈맥, 심방세동과 심방조동을 각각 일으킬 수 있는 약물로 정의하여 문헌조사를 수행하였으며, 해당 약물의 목록은 Appendix 1에 제시하였다.24),25) 약물의 병용은 반감기를 고려하여 lacosamide 투여 전 3일부터 lacosamide 투여 중의 기간에 투여된 경우, 병용하였다고 정의하였다.

2. 분석방법

1) 연구 대상의 인구학적 특성 분석

본 연구의 분석단위는 lacosamide 처방 건수로 진행되었다. 즉, 동일한 환자가 입원 기간이 다른 경우에 각각 독립적인 입원 케이스로 판단하여 자료를 수집하였고, 동일한 입원 기간 동안 연속 처방이 있는 경우 첫번째 lacosamide 처방을 기준으로 분석을 진행하였다. 불변성을 가진 요인인 성별과 심박동 및 심전도계 이상반응 유무에 따른 분석이 필요한 경우 환자 명수를 기준으로 제시하였으며, 다른 가변성을 가진 요인들은 처방 건수를 기준으로 분석하였다.

2) 통계 분석

연속 변수는 평균과 표준편차를 이용하여 기술하였으며, 명목 변수는 비율을 통해 나타내었다. Lacosamide 투여 전후 24시간 이내 측정된 심박수, PR 간격을 비교 분석하기 위하여 대응표본 t 검정을 사용하였고, 심박동 및 심전도계 이상 발생과 관련 인자의 연관성을 확인하기 위하여 로지스틱 회귀분석을 사용하였다. 단변수 로지스틱 회귀분석에 의해 선별된 독립변수들을 대상으로 다변수 로지스틱 회귀분석모형을 구축하였다. 관련 인자에 대한 심박수 평균 비교 분석시에는 독립표본 t 검정과 일원분산분석을 시행하였다. 모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics 28.0 (SPSS Corp., Armonk, NY)을 이용하였으며, 유의 확률 P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

3) 인과성 평가

심박동 및 심전도계 이상이 발생한 처방에 대해서는 한국형 인과성 평가 알고리즘(version 2.0)을 사용하여 이상반응에 대한 인과성을 평가하였다.26) 한국형 인과성 평가 알고리즘(ver 2.0)의 평가항목은 시간적 선후관계, 감량 또는 중단, 이상 사례의 과거력, 병용 약물, 비약물요인, 약물에 대해 알려진 정보, 재투약, 특이적인 검사가 포함되며, 구체적인 평가 기준은 Appendix 2에 기술하였다.

3. 피험자보호

본 연구는 분당서울대학교병원 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB) 승인 하에 시행되었으며, 의무기록 검토를 통한 후향적 연구로 연구 대상자의 동의 거부를 추정할 만한 사유가 없고 동의를 면제하여도 연구 대상자에게 미치는 위험이 극히 낮아 동의서가 면제되었다(IRB No. B-2208-772-106).

연구결과

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1. 환자 특성

2019년 6월 1일부터 2022년 5월 31일까지 분당서울대학교병원에서 만 16세 이상의 입원환자에게 처방된 lacosamide 정맥 주사 건수는 총 6,690건이었다. 전체 6,690건에서 제외 대상 및 중복 처방을 제외한 최종 연구 대상 처방은 317건이었다. 이 때, 한 환자가 다른 기간 동안 입원한 경우는 독립적인 건으로 포함하였기에 연구에 포함된 환자 수는 299명이었다. 연구 대상 중 24시간 전 후의 PR 간격 값을 확인할 수 있는 처방 건수는 317건 중 70건이었다(Fig. 1).


연구 대상에 포함된 환자 299명 중 50.2%는 남성이었으며, 연구 대상 처방 317건의 평균 나이는 56.3±18.1세였다. 전체 연구 대상 중 229건(72.2 %)이 200 mg/day 이하 용량의 lacosamide를 사용하였으며, 196건(61.8%)이 발작의 예방 목적으로 사용하였다. 기저질환으로는 고혈압이 112건(35.3%)으로 가장 많았으며, 뇌혈관질환 104건(32.8%), 당뇨 70건(22.1%), 심장질환 23건(7.2 %), 뇌전증 19건(5.9%), 투석 4건(1.3%) 순으로 뒤를 이었다(Table 1).


Lacosamide와 병용한 다른 항경련제는 levetiracetam이 68건(21.5%)으로 가장 많았으며, lorazepam이 57건(18.0%), valproate 52건(16.4%), non-sodium channel blocker (Non-SCB) 24건(7.6%), sodium channel blocker (SCB) 4건(1.3%) 순이었다. 심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물의 병용 개수를 파악하였을 때 유발 약물을 병용하지 않은 경우는 64건(20.2%)이었으며, 1개 병용은 80건(25.2%), 2개 이상 병용은 173건(54.6%)이었다(Table 2).


2. Lacosamide 투여와 심박동 및 심전도 이상 발생

Lacosamide 투여 후 24시간 이내에 심박동 및 심전도 이상의 발생 현황으로, 연구에 포함된 317건의 처방에서 서맥 18건, 심방세동 15건, 방실차단 4건, 심실빈맥 2건이 확인되었으며, 심방조동은 확인되지 않았다. 두 건의 처방에서 각각 서맥, 심방세동과 서맥, 방실차단이 중복되었고, 1건의 처방에서 서맥, 방실차단, 심방세동이 중복되어 전체 317건의 처방 건수 중 이상이 관찰된 처방 건수는 총 35건이었으며 전체 처방의 11.0%에 해당하였다. Lacosamide 투여 전후의 PR 간격 값을 확인할 수 있는 70건 중 9건에서 PR 간격 연장이 관찰되었으며, 이는 12.9%에 해당하였다(Table 3). PR 간격 연장이 관찰된 9건의 처방 중, 5건은 PR 간격 연장만 단독으로 발생하였으나, 3건은 서맥이 동반되었고, 1건은 서맥, 방실차단, 심방세동이 동반되었다. 심박동 및 심전도 이상이 관찰된 연구대상에서 해당 이상으로 인한 사망은 없었다.


Lacosamide 용량 및 목적에 따른 심박동 및 심전도 이상 발생을 분석한 결과, 치료적 목적 121건 중 28건의 부하 용량 투여가 있었으며, 6건의 처방에서 이상이 관찰되었고 이 중 부하 용량 투여 후 이상이 발생한 경우는 1건이었다. 예방적 목적의 경우 196건 중에서 102건의 부하 용량 투여가 있었으며, 20건의 처방에서 이상이 관찰되었고 이 중 부하 용량 투여 후 이상이 발생한 경우는 1건이었다.

Lacosamide의 심전도 및 심박동 영향을 구체적으로 평가하기 위해 연속성 변수인 최저 심박수와 PR 간격 정보를 활용하여 투여 전후의 변화를 비교하였다. 최저 심박수의 평균은 투여 전 76.3회/분에 비해 투여 후 62.8회/분으로 유의하게 감소하였다(p<0.001). Lacosamide 투여 전후 PR 간격 값이 있는 70건을 대상으로 투여 전후 PR 간격의 평균을 비교해보았을 때, 투여 전 162.5 ms에 비해 투여후 171.8 ms로 유의하게 증가하였다(p=0.017).

3. 관련 인자 분석

1) 심박동 및 심전도 이상 발생의 관련 인자

Table 4는 관련 인자 분석을 위해 심박동 및 심전도 이상 발생에 대한 로지스틱 회귀분석의 결과이다. 단변수 로지스틱 회귀분석의 결과로 고용량(200 mg/day 초과 400 mg/day 이하), 기저 심장 질환, 투석, 다른 항경련제의 병용(lorazepam, levetiracetam, valproate, sodium channel blocker (SCB), non-sodium channel blocker (Non-SCB), 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능한 약물 2개 이상 병용의 경우 심박동 및 심전도계 이상과 유의한 연관성을 보였다. 그 외 나이, body mass index (BMI), 성별, 사용 목적, 심장 질환 제외 다른 기저 질환에서는 통계적으로 유의한 연관성을 나타내지 않았다.


단변수 분석에 의해 선별된 독립변수들을 대상으로 다중 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 기저에 심장 질환을 가지고 있는 경우는 기저 심장 질환이 없을 때에 비해 lacosamide 정맥 주사 후 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 유의하게 높았다(adjusted odds ratio[ORadj]=3.22, 95% confidence in-terval (CI 1.11-9.33). 투석 여부 및 용량에 따른 유의성은 나타나지 않았다. 병용 약물에 대해서는 lorazepam을 병용한 경우, lacosamide 단독 사용에 비해 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 높았으며(ORadj=3.25, 95% CI 1.44-7.56), val-proate를 병용한 경우도 유의하게 높았다(ORadj =3.11, 95% CI 1.35-7.20). 그 외의 항경련제는 유의한 차이가 없었다. Lacosamide와 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물을 2개 이상 병용한 경우는 병용하지 않을 때에 비해 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 유의하게 높았다(ORadj=4.57, 95% CI 1.02-20.52).

2) 관련 인자에 따른 심박수 변화

Table 5는 로지스틱 회귀 분석 결과, 유의한 차이를 보인 기저 심장 질환, lorazepam의 병용, val-proate의 병용에 따른 lacosamide 투여 후 24시간 이내의 최저 심박수를 비교한 결과이다. 기저 심장질환이 있을 때(N=23) 최저 심박수는 56.1회/분으로 기저 심장질환이 없을 때(N=294)인 63.3회/분에 비해 유의하게 더 낮았다(p=0.024). 다른 항경련제와의 병용과 관련하여서 lorazepam의 병용 유무(p=0.122)와 valproate의 병용 유무(p=0.923)에는 최저 심박수의 차이가 유의하지 않았다.


심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물 병용이 최저 심박수에 주는 영향을 비교해보았을 때(Table 5), lacosamide 단독 복용(N=64)은 최저 심박수가 72.9회/분이고, 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물 1개 병용 시(N=80) 최저 심박수는63.0회/분이었다. 2개 이상 병용 시(N=173) 최저심박수는 58.9 회/분이었다(p<0.001).

4. 인과성 평가

PR 간격 연장, 서맥, 심전도 검사 이상 등 심박동 및 심전도 이상이 적어도 하나 발생한 40건을 대상으로 인과성 평가를 진행한 결과, 확실함(certain)이 0건, 가능성 높음(probable)이 5건, 가능성 있음 (possible)이 27건, 가능성 낮음(unlikely)가 8건이었다(Fig. 2). 가능성 낮음을 제외하고 전체 32건이 인과성이 있다고 평가되었으며 이는 80%에 해당하였다. 인과성이 있다고 평가된 처방 32건과 인과성의 가능성이 낮은 처방 8건에 대해서 관련 인자를 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석을 하였을 때, 인구학적 특성, lacosamide 용량, 수술 여부, 기저 질환,다른 항경련제의 병용, 심박동 및 심전도 이상 유발가능한 약물 병용의 개수 등 모든 인자에 대해서 유의한 연관성을 나타내지 않았다.

고찰

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본 연구에서는 lacosamide 정맥 주사 시 전체 317건의 처방에서 서맥 18건, 심방세동 15건, 방실차단 4건, 심실빈맥 2건의 심박동 및 심전도계 이상이 관찰되었다. 투여 전후의 PR 간격 값이 있는 70건을 대상으로는 9건에서 PR 간격 연장이 관찰되었다. 전체 317건 중, 4건의 처방에서 2개의 이상이 중복 관찰되었고, 1건의 처방에서 4개의 이상이 중복 관찰되어 전체에서 심박동 및 심전도 이상이 하나라도 발생한 건수는 40건으로 전체의 12.6%에 해당했다. Lacosamide 정맥 주사 전후를 비교하였을 때, 심박수의 저하, PR 간격 연장을 보였다.

심박동 및 심전도 이상 발생과 관련된 요인을 분석하였을 때, lacosamide의 사용목적, 연령, 성별 등은 유의미한 요인이 아니었으나, 기저 심장 질환이 있거나 해당 이상을 유발 가능한 병용 약물 개수가 2개 이상인 경우는 유의하게 lacosamide 투여 후 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성을 높이는 것으로 확인되었다. 또한 다른 항경련제로 lorazepam 혹은 valproate를 병용한 경우가 심박동 및 심전도 이상 발생과 관련성을 보였는데, 병용요법으로 많이 사용되는 또 다른 약제인 levetiracetam과의 병용 시에는 유의한 관련성이 확인되지 않았다. 이는 다수의 항경련제를 병용하는 적응증보다는 특정 약물과의 병용이 이상반응 발생과 관련성이 있을 수 있음을 시사한다. 본 연구에서 기저 심장질환의 여부와 병용 약물의개수와 같은 심박수 변화와의 관련 인자에 대한 분석결과, lacosamide 투여 후 24시간 이내의 최저 심박수는 기저 심장질환이 있을 때와 병용 약물의 개수가 증가할 때 심박수가 더 유의하게 감소하는 것을 확인하였으므로, 기저 심장질환을 가졌거나 다른 항경련제와 lacosamide가 병용투여되는 임상상황에서심박동 및 심전도의 면밀한 모니터링이 필요할 것으로 사료된다.

본 연구에서는 전체 연구 대상에서 PR 간격 결측 치가 많아 PR 간격 연장의 이상만 보인 5건에 대해서는관련 요인 분석 시에 배제되었다. 이에 대해 보완하기위해 인과성평가를 진행하였으며, 인과성 평가에서심박동 및 심전도계 이상이 나타난 40건을 대상으로32건에서 인과성이 있다고 평가되었다. 인과성에 대해 관련 요인 분석 시에는 모든 요인에 대해 유의한 차이가 나타나지는 않았다. 이 역시 관련 요인을 분석하기에 이상이 발생한 처방의 수 자체가 적었기 때문으로 생각되며 더 대규모의 연구가 필요할 것으로 생각된다.

선행 논문에서는 주로 lacosamide의 부하 용량 투여 시 심박동 및 심전도 관련 이상을 연구하였다. 한 단일 기관의 후향적 연구에서 lacosamide 400 mg 부하 용량을 투여한 85명에게서 주입 전 후의 심박수를 비교하였을 때, 유의하게 감소하는 결과가 나왔으며, 본 연구 역시 유사한 결과를 확인하였다.27) 그러나 다른 다기관 이중 맹검 연구에서는 71명을 대상으로 비교 시 심박수가 증가하는 결과가 나왔다.28) 해당연구들은 서로 상이한 결과를 제시하였지만, 허가사항 상 관련 이상반응으로 서맥과 심실빈맥을 모두 명시하고 있으므로 이해가 가지 않는 결과는 아니었으며, 이를 통해 lacosamide 정맥 주사가 심박동에영향을 미칠 수 있음을 확인할 수 있다.

PR 간격은 선행 연구들과 본 연구에서 공통적으로 lacosamide 투여 전에 비해 투여 후 유의한 증가가 있었다. PR 간격의 평균 차이로 관련 인자를 비교하였을 때, 심장질환이 있는 경우에는 심박동 및 심전도 이상을 더 유의하게 관찰해야 한다는 공통 결과가 있었다. 그러나 다른 결과로는 선행논문에서는 연령이 많을수록 더 PR 간격이 더 연장되었으나,27) 본 연구에서는 연령에 따른 유의미한 결과의 차이가 없었다. 또 다른 결과로 선행논문에서는 고용량을 사용했을 때, 더 빈번한 이상이 발생하였으나,28) 본 연구에서는 용량에 따른 유의미한 결과의 차이가 없었다. 이는 본 연구에서 예방적 목적으로의 사용이 많았으며 저용량 사용의 비율이 높았기에 유의미한 결과가 도출되지 않았을 수도 있다.

본 연구의 차별점으로는 lacosamide의 부하 용량 및 고용량 투여 뿐만 아닌 예방적 목적으로 상용량을 사용하는 연구로 확장시켰으며, 이에 경련의 치료적 목적 뿐만 아니라 수술 전 후의 예방적 목적으로 사용하는 경우도 포함하였다는 것이다. 또한, 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물을 병용했을 때의 이상 여부 및 관련 인자를 파악하였다는 점이다. 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물에 부신피질 스테로이드(dexametasone, pred-nisolone) 등이 포함되어 있다는 점을 주목할 필요가 있다. ECG를 측정하는 연구 특성 상, 연구 대상에서 중환자의 비율이 매우 컸으며 중환자의 경우critical illness-related corticosteroid in-sufficiency (CIRCI), 패혈쇼크(septic shock),급성호흡곤란증후군(acute respiratory dis-tress syndrome), 기도부종 등의 다양한 이유로부신피질 스테로이드를 사용한다.29)-32) 또한, la-cosamide를 개두술 등 수술 이후에 예방적 목적으로 사용하는 경우, 뇌 부종의 예방을 위해 부신피질스테로이드를 사용하고 있으므로32) 본 연구에서도병용 비율이 높았다. 스테로이드가 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물에 포함됨에 따라 중환자 및 수술 이후 예방적 목적으로 lacosamide 사용 시, 병용 약제 평가에 더 주의를 기울일 필요가 있음을 시사한다.

이 연구의 한계점으로는 전자의무기록 검토를 통한 단일기관의 후향적 연구로 모든 연구 결과가 기록에 의존하였다는 점이다. ECG 결과가 있는 환자들을 연구 대상으로 선정하였으나, 응급실 등으로 내원할 경우 ECG를 측정하지 않고 먼저 lacosamide를 사용하는 경우도 많았으며, ECG 결과는 있으나 PR 간격을 측정하지 않은 경우가 빈번하여 많은 결측값이 존재하였다. 또한, 심박동 및 ECG 결과에 영향을 미칠 수 있는 중환자실 재실, 수술, 전해질 이상 등의요인을 배제하지는 못하였으며, 이로 인해 허가 사항및 선행 논문에 알려진 이상에 비해 본 연구의 이상 빈도가 높았을 수 있으리라고 사료된다.33-35) 전자의무기록 검토 시 동일한 환자라도 입원 기간이 다른 경우독립적인 케이스로 간주하였다. 연구 대상에 따라 이전 입원 시의 lacosamide 투여가 후속 입원 시 la-cosamide 투여 후의 심박수 및 심전도 이상에 영향을 미칠 가능성을 고려할 수 있으나, 이를 배제하기 위해 lacosamide 투여 전 심박수 또는 심전도 이상이 확인된 케이스는 분석에서 제외하였다. 또한, 총317건 중 동일 환자가 서로 다른 수진일을 가지는 경우는 14건이었는데, 해당 대상의 수진일 간 차이는최소 13일 이상이었므로 lacosamide의 소실 반감기가 약 10~13시간임을 감안할 때 이전 입원 기간중의 IV lacosamide 투여가 영향을 미칠 가능성은매우 낮을 것으로 판단된다. 다만 후향적 연구의 특성상 관찰기록의 완전성에 대한 제약점이 있으므로 보다 검증력이 높은 연구설계를 활용한 후속 연구가 필요하다.

관련 요인 분석 시 연구 대상 처방이 분석 요인에 고르게 분포되어 있지 않았기에 이를 감안하여 해석할 필요가 있다. 예를 들어, 전체 317건의 처방에서 72.2%가 하루 200 mg 이하 투여로 많은 비율을 차지하였기에 심박동 및 심전도 이상 발생 역시 저용량을 투약한 경우 더 많았다. 다른 항경련제 병용의 경우에도 뇌전증 지속상태 등에서 일차적으로 주로 선택되는 lorazepam36),37)와 빠른 정맥 투여가 가능하고 비교적 이상반응이 적어 병용요법 시 주로 선택되는 levetiracetam, valproate38),39)를 병용하는 비율이 높았다. 반면 lacosamide와 동일한 기전을 가진 sodium channel blocker와 non-sodium channel blocker는 본 연구가 시행된 기관에서 최근 처방이 빈번하지 않은 약제들로 이들 약물과의 병용에 따른 영향을 분석하기에 처방 수가 매우 부족하였다. 이에 심박동 및 심전도 이상 발생의 관련요인으로써 lacosamide의 투여 용량과 다른 항경련제의 병용이 미치는 영향을 확인하기 위해서는 보다 큰 규모의 연구를 통한 추가 분석이 필요할 것으로 사료된다.

Lacosamide와 병용 약제의 영향을 평가 시에는 기존 선행연구 등을 참고하여 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물을 목록화하여 병용 여부 및 개수 정보를 수집하였다. 이는 약물상호작용이 심박수나 심전도 결과에 영향을 미치는 경우라면, 본래 심박동 및 심전도 이상을 유발할 수 있는 약물의 영향이 다른 약물과의 상호작용으로 인해 더욱 증대되어 나타날 것이며, 이로 인해 잠재적인 약물상호작용을 포함할 수 있을 것이라 판단하였다. 다만, 연구 대상의 특성상 중환자실 재실 등 많은 약물을 병용하는 경우가 많았지만 모든 약제에 대한 약물상호작용의 가능성을 모두 감안한 결과를 제시하지 못하였기에 후속연구에서는 보다 체계적으로 약물상호작용에 대한 영향을 분석하는 것이 필요하리라 사료된다.

그럼에도 불구하고 본 연구는 실제 임상에서의 예방적 목적의 사용이 증가함에 반해 구체적인 연구가부족한 상용량의 lacosamide 정맥 투여가 심박동 및 심전도계에 미치는 영향을 확인하였고, 유의한 관련 인자를 분석하였다는 의의가 있다. 기존 선행 연구에서는 대부분 lacosamide의 경구투여나 부하용량 정맥투여에 따른 반응을 확인하는 것에 국한되어 있었다면, 본 연구에서는 lacosamide 정맥주사를 유지용량으로 투여한 경우까지 포함하여 약물 투여 후 심박동 및 심전도 이상 발생을 파악하였고, 병용약물 등을 포함한 관련 인자를 분석하였다. 이를 통해 보다 안전한 lacosamide 정맥 투여를 위한 정보를 제공할 수 있겠으며, 본 연구 결과를 바탕으로 관련 후속 연구들을 진행함으로써 임상에서 lacosamide 정맥 주사 사용에 따른 심박수 및 심전도 관련 안전성에 대한 유용한 자료로 활용할 수 있을 것으로 기대한다.

결론

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임상 현장에서 lacosamide 정맥 주사한 317건의 처방을 분석한 결과, 12.6%에서 심박동 및 심전도 이상이 관찰되었다. Lacosamide 정맥 주사 후, 심박수의 저하, PR 간격 연장의 경향을 보였으나 임상적으로 정의된 서맥, PR 간격 연장의 수준은 아니었다. 유의미한 관련 요인으로 기저 심장질환, loraz-epam 혹은 valproate의 병용, 해당 이상을 유발 가능한 약물을 병용하는 개수의 증가가 있었다. 따라서 발작의 치료 및 예방적 목적으로 lacosamide 정맥 주사 투여 시에 심박동 및 심전도 이상에 주의를 기울일 필요가 있다. 약사는 약력 및 처방 검토 과정을 통해 lacosamide 정맥 주사를 투여 받는 환자가 기저 심장 질환을 동반하고 있거나 심박동 및 심전도 이상을 유발할 수 있는 약물 병용 여부를 확인함으로써 lacosamide 사용과 관련한 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성에 대해 사전에 의료진에게 알리고 선제적인 심전도 모니터링 등을 제안하는 등의 역할을 할 수 있다. 특히 약물상호작용 등 병용 약물에 대한 심도 있는 평가를 통해 이상반응 발생과 관련한 약물의 조정 등에도 약사의 역할이 중요할 것으로 사료된다. 본 연구는 단일 기관의 의무기록을 후향적으로 관찰한 연구였으므로, lacosamide 정맥투여가 심박동 및 심전도 안전성에 미치는 영향을 좀 더 명확히 규명하기 위해 추후 타당성이 높은 연구디자인을 사용한 더 큰 규모의 임상 연구가 필요하다.

Figures

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Fig. 1.Selection of the study population
Fig. 2.The causality assessment of the cases with one or more cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=40) using the Korean algorithm for ADR causality assessment version 2.0

Tables

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Basic characteristics of the study population (N=317)*

CharacteristicsMean (SD) or N (%)
Gender, (N=299)*
Male150 (50.2)
Female149 (49.8)
Age, year56.3 (18.1)
Weight, kg64.8 (14.5)
Height, cm163.6 (9.8)
Underlying disease
Hypertension112 (35.3)
Cerebrovascular disease104 (32.8)
Diabetes mellitus70 (22.1)
Heart disease23 (7.2)
Epilepsy19 (5.9)
Dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis)4 (1.3)
Lacosamide dose
200 mg/day ≤ dose229 (72.2)
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day88 (27.8)
Purpose
Seizure prevention196 (61.8)
Seizure treatment121 (38.2)

*In this study, a total of 299 patients has made 317 hospital admissions with at least one lacosamide prescription.

Type and number of concomitant medications prescribed with lacosamide in the study population (N=317)

Concomitant medicationsN (%)
Type of concomitant antiepileptic medications with lacosamide
Levetiracetam68 (21.5)
Lorazepam57 (18.0)
Valproate52 (16.4)
Non-SCB*24 (7.6)
SCB†4 (1.3)
Number of concomitant medications known to cause cardiac rhythm and conduction abnormalities‡
064 (20.2)
180 (25.2)
2 or more173 (54.6)

* Non- sodium channel blocker (Non-SCB): topiramate, perampanel

† Sodium channel blocker (SCB): carbarmazepine, phenytoin, fosphenytoin, lamotrigine, phenobarbital

‡ Appendix 1

Frequency and type of cardiac rhythm and conduction abnormalities after intravenous lacosamide administration (N=317)

Cardiac rhythm and conduction abnormalities*N (%)
Sinus bradycardia18 (5.6%)
Atrial fibrillation15 (4.7%)
Atrioventricular block4 (1.3%)
Ventricular tachycardia2 (0.6%)
Atrial flutter0 (0%)
PR interval prolongation†9 (12.9%)

* Some cases were confirmed in the same patients

† Total number of the records with PR interval data was 70 prescriptions

Logistic regression on cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=299)

VariableORunadj *95% CI†ORadj95% CI
Age
>60 years11
≤60 years1.890.92 – 3.851.690.71 – 4.03
Body mass index
>25 kg/m211
≤25 kg/m20.900.44 – 2.270.840.37 – 1.93
Gender
Female11
Male0.570.28 – 1.190.820.35 – 1.96
Dose
Dose ≤ 200 mg/day11
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day2.381.18 – 5.001.190.45 – 3.13
Purpose
Treatment11
Prevention1.250.61 – 2.541.800.67 – 4.83
Underlying disease
None11
Hypertension1.430.70 – 2.921.410.56 – 3.51
Diabetes mellitus1.250.56 – 2.820.620.22 – 1.71
Heart disease4.161.58 – 10.963.221.11 – 9.33
Cerebrovascular disease0.480.20 – 1.130.650.24 – 1.76
Epilepsy2.300.72 – 7.361.730.3 – 7.76
Dialysis8.491.16 – 62.252.530.21 – 30.73
Antiepileptic drug combined with lacosamide
Only lacosamide11
Lorazepam4.952.36 – 10.413.251.44 – 7.56
Levetiracetam3.241.56 – 6.751.490.56 – 4.02
Valproate4.972.34 – 10.553.111.35 – 7.20
SCB8.491.16 – 62.254.590.30 – 70.23
Non-SCB3.031.12 – 8.250.310.07 – 1.39
Number of concomitant medications that can cause cardiac rhythm and conduction abnormalities
Only lacosamide11
One2.070.39 – 11.021.890.34 – 10.54
More than two5.991.38 – 25.914.571.02 – 20.52

*OR=odds ratio, †CI=confidence interval

Averaged minimum heart rates by underlying heart disease and concomitant medications (N=317)

NMinimum heart rate average (beats/min) (SD)P-value / F-value*
Underlying heart disease
Yes2356.1 (18.6)0.024
No29463.3 (14.3)
Concomitant with lorazepam
Yes5760.0 (13.3)0.122
No26063.4 (15.0)
Concomitant with valproate
Yes5262.6 (14.1)0.923
No26562.8 (14.8)
Number of concomitant medications*
06472.9 (16.5)<0.001 / 24.0*, bc<a†
18063.0 (12.9)
2 or more17358.9 (13.1)

*One-way analysis of variance, †Post hoc test: Tukey test

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2023; 40(4): 433-448

Published online November 30, 2023 https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.004

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Analysis of Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities Associated with Intravenous Lacosamide Administration

Minkyoung Kima, Keonhee Kima, Jungwon Choa, Kyungsook Choia, Junghwa Leea, Ju-Yeun Leeb and Eunkyung Euni Leeb,†

Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital 82, Gumi-ro 173 Beon-gil, Bundang-gu, Seoungnam-si, Gyeonggi-do, 13620, Republic of Koreaa College of Pharmacy & Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Seoul National University 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul, 08826, Republic of Koreab

Correspondence to:†Euni Lee Tel:+82-2-740-8588 E-mail : eunilee@snu.ac.kr

Received: October 2, 2023
Revised: October 27, 2023
Accepted: November 1, 2023

Abstract

Background : Cardiac rhythm and conduction abnormalities related to lacosamide are described in the approved package insert. However, reports of the safety issues related to intravenous lacosamide are scarce in clinical practice. Therefore, this study aimed to describe the prevalence of cardiac rhythm and conduction abnormalities and evaluate factors associated with safety outcomes after intravenous lacosamide administration.
Methods : We reviewed the electronic medical records of all prescriptions for patients over the age of 16 years old who received intravenous lacosamide at the Seoul National University Bundang Hospital from June 2019 and May 2022. Demographic characteristics and information related to dosage, purpose, and concomitant medications were collected. Heart rates, electrocardiography (ECG) findings, and PR intervals were compared before and after lacosamide administration to evaluate cardiac rhythm and conduction abnormalities.
Results : A total of 317 prescriptions were identified. The average age of the patients was 56.3 years (SD 18.1) and 50.2% were male. The prevalence of bradycardia and ECG abnormalities was 5.6% and 6.3%, respectively. Of the 70 prescriptions having records of PR intervals before and after lacosamide administration, the rate of PR prolongation was 12.9%. Heart rate was significantly decreased (from 76.3 beats/min to 62.8 beats/min) and PR intervals were increased (from 162.5 ms to 171.8 ms) after lacosamide administration. Findings from the multivariate logistic regression analysis showed that underlying heart disease (adjusted odds ratio [ORadj]=3.22, 95% CI 1.11-9.23), concomitant prescription for lorazepam (ORadj= 3.25, 95% CI 1.44-7.56), and concomitant prescription for valproate (ORadj=3.11, 95% CI 1.35-7.20) were predictive factors of cardiac rhythm and conduction abnormalities.
Conclusion : Cardiac rhythm and conduction abnormalities were observed after intravenous lacosamide administration. Underlying heart disease and concomitant medications were associated with safety outcomes. A larger scale study is needed to confirm the cardiac rhythm and conduction abnormalities found in this study.

Keywords: Lacosamide, Cardiac safety, PR interval, Sinus bradycardia, Atrial fibrillation

Body

Lacosamide는 전압 의존성 나트륨 채널을 억제하는 기전을 가진 항경련제로,1)-3) 기존의 1, 2세대 약제인 carbamazepine, phenytoin, lamo-trigine, oxcarbazepine 등이 나트륨 채널의 빠른 불활성화에 작용하는 것과는 달리 나트륨 채널의 느린 비활성화를 선택적으로 유도하여 과흥분된 신경막의 안정화와 반복적인 신경 흥분 촉진을 억제하는 새로운 세대의 항경련제이다.4),5) Lacosamide는 16세 이상의 뇌전증 환자에서 2차성 전신 발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분 발작 치료의 부가요법으로 2008년 미국 Food and Drug Administra-tion (FDA)의 허가를 받았으며, 국내에서는 2010년 식품의약품안전처의 허가를 받아 사용되고 있다. 허가사항에 부분 발작 치료의 부가요법에 효능효과를 가지고 있음이 명기되어 있으나, lacosamide는 경구 뿐만 아니라 정맥주사로도 투여가 가능하고 이전세대의 항경련제에 비해 약물상호작용이나 약동학적, 약력학적 측면에서 유리하다고 보고되어 최근 임상 현장에서는 뇌 수술 후 발작 예방이나 뇌전증 지속상태 치료 등의 목적으로도 그 사용이 증가하고 있다.6)-8)

Lacosamide로 인한 심박동 및 심전도 이상 가능성은 lacosamide의 기전과 관련이 있다고 알려져 있다. 심장에서의 나트륨 채널과 부정맥에 관한 연구결과에 따르면,9) 심장에서 전압 개폐 나트륨 채널을 통한 나트륨 이온의 유입은 심장 활동 전위의 조기 빠른 상승을 담당하므로 심근 허혈 및 심부전과 같은 병리학적 상태에서 나트륨 채널의 변화는 전도 장애 및 심실 부정맥을 유발할 수 있다고 보고하였다. 이에 나트륨 채널 차단제 사용과 심박동 및 심전도계 이상반응의 연관성이 보고되었고,10)-12) 유사한 기전을 가진 lacosamide 역시 약물의 기전 상 심박동 및 심전도계 이상이 발생할 수 있으므로 lacosamide의 해당 이상반응과의 관련성에 대한 추가적인 연구가 필요한 상황이다.

Lacosamide의 임상시험 및 효능 및 안정성 평가 연구에 따르면, 드물지만 중대한 부작용으로 심박동 및 심전도 이상 등이 보고되었다.13)-17) 임상시험에서는 임상적으로 의미 있거나, 심전도 이상소견이 확인된 환자는 배제하였음에도 불구하고 일부 환자에서 PR 간격의 연장과 서맥이 보고되었으며,13) lacosamide의 국내외 허가사항에 약물과 관련한 심박동 심전도 이상으로 PR 간격의 연장, 방실차단(atrioventricular block, AV Block), 심실빈맥(ventricular tachyarrhythmia), 심방세동(atrial fibrillation), 심방조동(atrial flutter)을 명시하고 있다. 임상시험에서 보고된 정맥 주사 관련 이상반응은 경구투여 시 반응과 대체로 유사하였으며, 최근 여러 증례에서도 lacosamide 정맥 주사 후 서맥과 PR 간격의 연장 등의 발생을 보고하고 있다.18)-21)

Lacosamide의 최근 사용량이 증가함에 따라 정맥 주사와 관련한 안전성 보고도 이어지고는 있으나, 실제 임상현장에서의 이상반응 발생 현황에 대한 확인과 구체적인 연구 결과는 부족한 실정이다. 또한, 임상시험 및 시판 전 안전성 및 유효성을 평가한 연구에서 보고된 이상반응들의 대부분이 용량 의존적이었으며 이후의 다수 연구물들은 발작의 치료 목적으로 투여된 고용량 및 부하 용량에 초점을 맞춰 진행되었지만,13)-21) 실제 임상 현장에서는 발작의 예방 목적으로 저용량이 투여되는 경우가 빈번하기에 이에 대한 연구가 추가적으로 필요하다. 따라서 본 연구에서는 입원환자를 대상으로 발작의 치료 또는 예방의 목적으로 lacosamide 정맥 주사 시에 나타날 수 있는 심박동 및 심전도 이상 발생 현황을 파악하고 이상반응 발생의 관련 인자들을 분석함으로써 lacosamide 정맥 주사에 대한 안전성 정보를 제공하는 것을 목적으로 하였다.

연구 대상 및 방법

1. 연구 대상 및 자료 수집

본 연구는 전자의무기록 검토를 통한 후향적 연구로, 2019년 6월 1일부터 2022년 5월 31일까지 분당서울대학교병원에서 lacosamide 정맥 주사를 투여 받은 만 16세 이상의 입원 환자를 대상으로 하였다. 이 때, lacosamide 투여 전 심박수가 50회/분 미만이거나 심전도 이상 소견이 확인된 환자와 la-cosamide 투여 전후 24시간 이내 심박수 또는 심전도 결과 기록을 확인할 수 없는 환자는 제외하였다.

대상 환자의 나이, 성별, 체중, 신장, 기저 질환, 주 진단명 등의 인구학적 특성과, 수술 정보, lacosamide 투여 용량 및 사용목적, 다른 항경련제 병용 여부, 심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물의 병용 개수를 수집하였다. 체중 및 신장은 lacosamide 첫 투여와 가장 가까운 체중 및 신장 측정값을 수집하였으며, 나이, 성별, 주 진단명, 기저 질환은 해당 수진 기간의 의무기록의 입원 초진 및 초기간호정보에 등록된 정보를 수집하였다. 수술 정보, lacosamide 투여 용량은 의무기록 상의 수술 및 투여 기록을 수집하였다. 사용 목적은 수술 정보 및 의무기록 상의 기록을 참고하여 판단하였다. 또한, la-cosamide의 약동학적 특성 및 선행연구에서의 심박동 및 심전도계 이상 발현 시간을 고려하여 대상 환자의 lacosamide 정맥 주사 투여 24시간 전후의 심박수와 심전도 결과, PR 간격 값을 전자의무기록 상 임상관찰기록 및 심전도 검사결과를 활용하여 수집하였다.13)-21) 이 때 동일한 환자라도 입원기간이 다른 경우 독립적 케이스 자료로 간주하여 수집하였고, 동일한 입원기간에 대한 lacosamide 처방 건수는 중복으로 처리하여 첫 번째 lacosamide 처방을 기준으로 하였다.

본 연구에서는 PR 간격이 200 ms 초과인 경우 PR 간격 연장이라 정의하였으며,22) 분당 심박수 50회 미만을 서맥으로 정의하였다.23) 방실차단, 심실빈맥, 심방세동, 심방조동은 의무기록 상 심전도 상세 판독 자료에 표기된 임상 용어로 수집하였다. 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 가능성이 있는 약물 정보 수집은 동성서맥과 방실차단, 심실빈맥, 심방세동과 심방조동을 각각 일으킬 수 있는 약물로 정의하여 문헌조사를 수행하였으며, 해당 약물의 목록은 Appendix 1에 제시하였다.24),25) 약물의 병용은 반감기를 고려하여 lacosamide 투여 전 3일부터 lacosamide 투여 중의 기간에 투여된 경우, 병용하였다고 정의하였다.

2. 분석방법

1) 연구 대상의 인구학적 특성 분석

본 연구의 분석단위는 lacosamide 처방 건수로 진행되었다. 즉, 동일한 환자가 입원 기간이 다른 경우에 각각 독립적인 입원 케이스로 판단하여 자료를 수집하였고, 동일한 입원 기간 동안 연속 처방이 있는 경우 첫번째 lacosamide 처방을 기준으로 분석을 진행하였다. 불변성을 가진 요인인 성별과 심박동 및 심전도계 이상반응 유무에 따른 분석이 필요한 경우 환자 명수를 기준으로 제시하였으며, 다른 가변성을 가진 요인들은 처방 건수를 기준으로 분석하였다.

2) 통계 분석

연속 변수는 평균과 표준편차를 이용하여 기술하였으며, 명목 변수는 비율을 통해 나타내었다. Lacosamide 투여 전후 24시간 이내 측정된 심박수, PR 간격을 비교 분석하기 위하여 대응표본 t 검정을 사용하였고, 심박동 및 심전도계 이상 발생과 관련 인자의 연관성을 확인하기 위하여 로지스틱 회귀분석을 사용하였다. 단변수 로지스틱 회귀분석에 의해 선별된 독립변수들을 대상으로 다변수 로지스틱 회귀분석모형을 구축하였다. 관련 인자에 대한 심박수 평균 비교 분석시에는 독립표본 t 검정과 일원분산분석을 시행하였다. 모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics 28.0 (SPSS Corp., Armonk, NY)을 이용하였으며, 유의 확률 P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

3) 인과성 평가

심박동 및 심전도계 이상이 발생한 처방에 대해서는 한국형 인과성 평가 알고리즘(version 2.0)을 사용하여 이상반응에 대한 인과성을 평가하였다.26) 한국형 인과성 평가 알고리즘(ver 2.0)의 평가항목은 시간적 선후관계, 감량 또는 중단, 이상 사례의 과거력, 병용 약물, 비약물요인, 약물에 대해 알려진 정보, 재투약, 특이적인 검사가 포함되며, 구체적인 평가 기준은 Appendix 2에 기술하였다.

3. 피험자보호

본 연구는 분당서울대학교병원 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB) 승인 하에 시행되었으며, 의무기록 검토를 통한 후향적 연구로 연구 대상자의 동의 거부를 추정할 만한 사유가 없고 동의를 면제하여도 연구 대상자에게 미치는 위험이 극히 낮아 동의서가 면제되었다(IRB No. B-2208-772-106).

연구결과

1. 환자 특성

2019년 6월 1일부터 2022년 5월 31일까지 분당서울대학교병원에서 만 16세 이상의 입원환자에게 처방된 lacosamide 정맥 주사 건수는 총 6,690건이었다. 전체 6,690건에서 제외 대상 및 중복 처방을 제외한 최종 연구 대상 처방은 317건이었다. 이 때, 한 환자가 다른 기간 동안 입원한 경우는 독립적인 건으로 포함하였기에 연구에 포함된 환자 수는 299명이었다. 연구 대상 중 24시간 전 후의 PR 간격 값을 확인할 수 있는 처방 건수는 317건 중 70건이었다(Fig. 1).

Figure 1. Selection of the study population

연구 대상에 포함된 환자 299명 중 50.2%는 남성이었으며, 연구 대상 처방 317건의 평균 나이는 56.3±18.1세였다. 전체 연구 대상 중 229건(72.2 %)이 200 mg/day 이하 용량의 lacosamide를 사용하였으며, 196건(61.8%)이 발작의 예방 목적으로 사용하였다. 기저질환으로는 고혈압이 112건(35.3%)으로 가장 많았으며, 뇌혈관질환 104건(32.8%), 당뇨 70건(22.1%), 심장질환 23건(7.2 %), 뇌전증 19건(5.9%), 투석 4건(1.3%) 순으로 뒤를 이었다(Table 1).

Table 1 . Basic characteristics of the study population (N=317)*.

CharacteristicsMean (SD) or N (%)
Gender, (N=299)*
Male150 (50.2)
Female149 (49.8)
Age, year56.3 (18.1)
Weight, kg64.8 (14.5)
Height, cm163.6 (9.8)
Underlying disease
Hypertension112 (35.3)
Cerebrovascular disease104 (32.8)
Diabetes mellitus70 (22.1)
Heart disease23 (7.2)
Epilepsy19 (5.9)
Dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis)4 (1.3)
Lacosamide dose
200 mg/day ≤ dose229 (72.2)
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day88 (27.8)
Purpose
Seizure prevention196 (61.8)
Seizure treatment121 (38.2)

*In this study, a total of 299 patients has made 317 hospital admissions with at least one lacosamide prescription..

Lacosamide와 병용한 다른 항경련제는 levetiracetam이 68건(21.5%)으로 가장 많았으며, lorazepam이 57건(18.0%), valproate 52건(16.4%), non-sodium channel blocker (Non-SCB) 24건(7.6%), sodium channel blocker (SCB) 4건(1.3%) 순이었다. 심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물의 병용 개수를 파악하였을 때 유발 약물을 병용하지 않은 경우는 64건(20.2%)이었으며, 1개 병용은 80건(25.2%), 2개 이상 병용은 173건(54.6%)이었다(Table 2).

Table 2 . Type and number of concomitant medications prescribed with lacosamide in the study population (N=317).

Concomitant medicationsN (%)
Type of concomitant antiepileptic medications with lacosamide
Levetiracetam68 (21.5)
Lorazepam57 (18.0)
Valproate52 (16.4)
Non-SCB*24 (7.6)
SCB†4 (1.3)
Number of concomitant medications known to cause cardiac rhythm and conduction abnormalities‡
064 (20.2)
180 (25.2)
2 or more173 (54.6)

* Non- sodium channel blocker (Non-SCB): topiramate, perampanel.

† Sodium channel blocker (SCB): carbarmazepine, phenytoin, fosphenytoin, lamotrigine, phenobarbital.

‡ Appendix 1.

2. Lacosamide 투여와 심박동 및 심전도 이상 발생

Lacosamide 투여 후 24시간 이내에 심박동 및 심전도 이상의 발생 현황으로, 연구에 포함된 317건의 처방에서 서맥 18건, 심방세동 15건, 방실차단 4건, 심실빈맥 2건이 확인되었으며, 심방조동은 확인되지 않았다. 두 건의 처방에서 각각 서맥, 심방세동과 서맥, 방실차단이 중복되었고, 1건의 처방에서 서맥, 방실차단, 심방세동이 중복되어 전체 317건의 처방 건수 중 이상이 관찰된 처방 건수는 총 35건이었으며 전체 처방의 11.0%에 해당하였다. Lacosamide 투여 전후의 PR 간격 값을 확인할 수 있는 70건 중 9건에서 PR 간격 연장이 관찰되었으며, 이는 12.9%에 해당하였다(Table 3). PR 간격 연장이 관찰된 9건의 처방 중, 5건은 PR 간격 연장만 단독으로 발생하였으나, 3건은 서맥이 동반되었고, 1건은 서맥, 방실차단, 심방세동이 동반되었다. 심박동 및 심전도 이상이 관찰된 연구대상에서 해당 이상으로 인한 사망은 없었다.

Table 3 . Frequency and type of cardiac rhythm and conduction abnormalities after intravenous lacosamide administration (N=317).

Cardiac rhythm and conduction abnormalities*N (%)
Sinus bradycardia18 (5.6%)
Atrial fibrillation15 (4.7%)
Atrioventricular block4 (1.3%)
Ventricular tachycardia2 (0.6%)
Atrial flutter0 (0%)
PR interval prolongation†9 (12.9%)

* Some cases were confirmed in the same patients.

† Total number of the records with PR interval data was 70 prescriptions.

Lacosamide 용량 및 목적에 따른 심박동 및 심전도 이상 발생을 분석한 결과, 치료적 목적 121건 중 28건의 부하 용량 투여가 있었으며, 6건의 처방에서 이상이 관찰되었고 이 중 부하 용량 투여 후 이상이 발생한 경우는 1건이었다. 예방적 목적의 경우 196건 중에서 102건의 부하 용량 투여가 있었으며, 20건의 처방에서 이상이 관찰되었고 이 중 부하 용량 투여 후 이상이 발생한 경우는 1건이었다.

Lacosamide의 심전도 및 심박동 영향을 구체적으로 평가하기 위해 연속성 변수인 최저 심박수와 PR 간격 정보를 활용하여 투여 전후의 변화를 비교하였다. 최저 심박수의 평균은 투여 전 76.3회/분에 비해 투여 후 62.8회/분으로 유의하게 감소하였다(p<0.001). Lacosamide 투여 전후 PR 간격 값이 있는 70건을 대상으로 투여 전후 PR 간격의 평균을 비교해보았을 때, 투여 전 162.5 ms에 비해 투여후 171.8 ms로 유의하게 증가하였다(p=0.017).

3. 관련 인자 분석

1) 심박동 및 심전도 이상 발생의 관련 인자

Table 4는 관련 인자 분석을 위해 심박동 및 심전도 이상 발생에 대한 로지스틱 회귀분석의 결과이다. 단변수 로지스틱 회귀분석의 결과로 고용량(200 mg/day 초과 400 mg/day 이하), 기저 심장 질환, 투석, 다른 항경련제의 병용(lorazepam, levetiracetam, valproate, sodium channel blocker (SCB), non-sodium channel blocker (Non-SCB), 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능한 약물 2개 이상 병용의 경우 심박동 및 심전도계 이상과 유의한 연관성을 보였다. 그 외 나이, body mass index (BMI), 성별, 사용 목적, 심장 질환 제외 다른 기저 질환에서는 통계적으로 유의한 연관성을 나타내지 않았다.

Table 4 . Logistic regression on cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=299).

VariableORunadj *95% CI†ORadj95% CI
Age
>60 years11
≤60 years1.890.92 – 3.851.690.71 – 4.03
Body mass index
>25 kg/m211
≤25 kg/m20.900.44 – 2.270.840.37 – 1.93
Gender
Female11
Male0.570.28 – 1.190.820.35 – 1.96
Dose
Dose ≤ 200 mg/day11
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day2.381.18 – 5.001.190.45 – 3.13
Purpose
Treatment11
Prevention1.250.61 – 2.541.800.67 – 4.83
Underlying disease
None11
Hypertension1.430.70 – 2.921.410.56 – 3.51
Diabetes mellitus1.250.56 – 2.820.620.22 – 1.71
Heart disease4.161.58 – 10.963.221.11 – 9.33
Cerebrovascular disease0.480.20 – 1.130.650.24 – 1.76
Epilepsy2.300.72 – 7.361.730.3 – 7.76
Dialysis8.491.16 – 62.252.530.21 – 30.73
Antiepileptic drug combined with lacosamide
Only lacosamide11
Lorazepam4.952.36 – 10.413.251.44 – 7.56
Levetiracetam3.241.56 – 6.751.490.56 – 4.02
Valproate4.972.34 – 10.553.111.35 – 7.20
SCB8.491.16 – 62.254.590.30 – 70.23
Non-SCB3.031.12 – 8.250.310.07 – 1.39
Number of concomitant medications that can cause cardiac rhythm and conduction abnormalities
Only lacosamide11
One2.070.39 – 11.021.890.34 – 10.54
More than two5.991.38 – 25.914.571.02 – 20.52

*OR=odds ratio, †CI=confidence interval.

단변수 분석에 의해 선별된 독립변수들을 대상으로 다중 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 기저에 심장 질환을 가지고 있는 경우는 기저 심장 질환이 없을 때에 비해 lacosamide 정맥 주사 후 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 유의하게 높았다(adjusted odds ratio[ORadj]=3.22, 95% confidence in-terval (CI 1.11-9.33). 투석 여부 및 용량에 따른 유의성은 나타나지 않았다. 병용 약물에 대해서는 lorazepam을 병용한 경우, lacosamide 단독 사용에 비해 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 높았으며(ORadj=3.25, 95% CI 1.44-7.56), val-proate를 병용한 경우도 유의하게 높았다(ORadj =3.11, 95% CI 1.35-7.20). 그 외의 항경련제는 유의한 차이가 없었다. Lacosamide와 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물을 2개 이상 병용한 경우는 병용하지 않을 때에 비해 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성이 유의하게 높았다(ORadj=4.57, 95% CI 1.02-20.52).

2) 관련 인자에 따른 심박수 변화

Table 5는 로지스틱 회귀 분석 결과, 유의한 차이를 보인 기저 심장 질환, lorazepam의 병용, val-proate의 병용에 따른 lacosamide 투여 후 24시간 이내의 최저 심박수를 비교한 결과이다. 기저 심장질환이 있을 때(N=23) 최저 심박수는 56.1회/분으로 기저 심장질환이 없을 때(N=294)인 63.3회/분에 비해 유의하게 더 낮았다(p=0.024). 다른 항경련제와의 병용과 관련하여서 lorazepam의 병용 유무(p=0.122)와 valproate의 병용 유무(p=0.923)에는 최저 심박수의 차이가 유의하지 않았다.

Table 5 . Averaged minimum heart rates by underlying heart disease and concomitant medications (N=317).

NMinimum heart rate average (beats/min) (SD)P-value / F-value*
Underlying heart disease
Yes2356.1 (18.6)0.024
No29463.3 (14.3)
Concomitant with lorazepam
Yes5760.0 (13.3)0.122
No26063.4 (15.0)
Concomitant with valproate
Yes5262.6 (14.1)0.923
No26562.8 (14.8)
Number of concomitant medications*
06472.9 (16.5)<0.001 / 24.0*, bc<a†
18063.0 (12.9)
2 or more17358.9 (13.1)

*One-way analysis of variance, †Post hoc test: Tukey test.

심박동 및 심전도계 이상을 유발 가능한 약물 병용이 최저 심박수에 주는 영향을 비교해보았을 때(Table 5), lacosamide 단독 복용(N=64)은 최저 심박수가 72.9회/분이고, 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물 1개 병용 시(N=80) 최저 심박수는63.0회/분이었다. 2개 이상 병용 시(N=173) 최저심박수는 58.9 회/분이었다(p<0.001).

4. 인과성 평가

PR 간격 연장, 서맥, 심전도 검사 이상 등 심박동 및 심전도 이상이 적어도 하나 발생한 40건을 대상으로 인과성 평가를 진행한 결과, 확실함(certain)이 0건, 가능성 높음(probable)이 5건, 가능성 있음 (possible)이 27건, 가능성 낮음(unlikely)가 8건이었다(Fig. 2). 가능성 낮음을 제외하고 전체 32건이 인과성이 있다고 평가되었으며 이는 80%에 해당하였다. 인과성이 있다고 평가된 처방 32건과 인과성의 가능성이 낮은 처방 8건에 대해서 관련 인자를 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석을 하였을 때, 인구학적 특성, lacosamide 용량, 수술 여부, 기저 질환,다른 항경련제의 병용, 심박동 및 심전도 이상 유발가능한 약물 병용의 개수 등 모든 인자에 대해서 유의한 연관성을 나타내지 않았다.

Figure 2. The causality assessment of the cases with one or more cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=40) using the Korean algorithm for ADR causality assessment version 2.0

고찰

본 연구에서는 lacosamide 정맥 주사 시 전체 317건의 처방에서 서맥 18건, 심방세동 15건, 방실차단 4건, 심실빈맥 2건의 심박동 및 심전도계 이상이 관찰되었다. 투여 전후의 PR 간격 값이 있는 70건을 대상으로는 9건에서 PR 간격 연장이 관찰되었다. 전체 317건 중, 4건의 처방에서 2개의 이상이 중복 관찰되었고, 1건의 처방에서 4개의 이상이 중복 관찰되어 전체에서 심박동 및 심전도 이상이 하나라도 발생한 건수는 40건으로 전체의 12.6%에 해당했다. Lacosamide 정맥 주사 전후를 비교하였을 때, 심박수의 저하, PR 간격 연장을 보였다.

심박동 및 심전도 이상 발생과 관련된 요인을 분석하였을 때, lacosamide의 사용목적, 연령, 성별 등은 유의미한 요인이 아니었으나, 기저 심장 질환이 있거나 해당 이상을 유발 가능한 병용 약물 개수가 2개 이상인 경우는 유의하게 lacosamide 투여 후 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성을 높이는 것으로 확인되었다. 또한 다른 항경련제로 lorazepam 혹은 valproate를 병용한 경우가 심박동 및 심전도 이상 발생과 관련성을 보였는데, 병용요법으로 많이 사용되는 또 다른 약제인 levetiracetam과의 병용 시에는 유의한 관련성이 확인되지 않았다. 이는 다수의 항경련제를 병용하는 적응증보다는 특정 약물과의 병용이 이상반응 발생과 관련성이 있을 수 있음을 시사한다. 본 연구에서 기저 심장질환의 여부와 병용 약물의개수와 같은 심박수 변화와의 관련 인자에 대한 분석결과, lacosamide 투여 후 24시간 이내의 최저 심박수는 기저 심장질환이 있을 때와 병용 약물의 개수가 증가할 때 심박수가 더 유의하게 감소하는 것을 확인하였으므로, 기저 심장질환을 가졌거나 다른 항경련제와 lacosamide가 병용투여되는 임상상황에서심박동 및 심전도의 면밀한 모니터링이 필요할 것으로 사료된다.

본 연구에서는 전체 연구 대상에서 PR 간격 결측 치가 많아 PR 간격 연장의 이상만 보인 5건에 대해서는관련 요인 분석 시에 배제되었다. 이에 대해 보완하기위해 인과성평가를 진행하였으며, 인과성 평가에서심박동 및 심전도계 이상이 나타난 40건을 대상으로32건에서 인과성이 있다고 평가되었다. 인과성에 대해 관련 요인 분석 시에는 모든 요인에 대해 유의한 차이가 나타나지는 않았다. 이 역시 관련 요인을 분석하기에 이상이 발생한 처방의 수 자체가 적었기 때문으로 생각되며 더 대규모의 연구가 필요할 것으로 생각된다.

선행 논문에서는 주로 lacosamide의 부하 용량 투여 시 심박동 및 심전도 관련 이상을 연구하였다. 한 단일 기관의 후향적 연구에서 lacosamide 400 mg 부하 용량을 투여한 85명에게서 주입 전 후의 심박수를 비교하였을 때, 유의하게 감소하는 결과가 나왔으며, 본 연구 역시 유사한 결과를 확인하였다.27) 그러나 다른 다기관 이중 맹검 연구에서는 71명을 대상으로 비교 시 심박수가 증가하는 결과가 나왔다.28) 해당연구들은 서로 상이한 결과를 제시하였지만, 허가사항 상 관련 이상반응으로 서맥과 심실빈맥을 모두 명시하고 있으므로 이해가 가지 않는 결과는 아니었으며, 이를 통해 lacosamide 정맥 주사가 심박동에영향을 미칠 수 있음을 확인할 수 있다.

PR 간격은 선행 연구들과 본 연구에서 공통적으로 lacosamide 투여 전에 비해 투여 후 유의한 증가가 있었다. PR 간격의 평균 차이로 관련 인자를 비교하였을 때, 심장질환이 있는 경우에는 심박동 및 심전도 이상을 더 유의하게 관찰해야 한다는 공통 결과가 있었다. 그러나 다른 결과로는 선행논문에서는 연령이 많을수록 더 PR 간격이 더 연장되었으나,27) 본 연구에서는 연령에 따른 유의미한 결과의 차이가 없었다. 또 다른 결과로 선행논문에서는 고용량을 사용했을 때, 더 빈번한 이상이 발생하였으나,28) 본 연구에서는 용량에 따른 유의미한 결과의 차이가 없었다. 이는 본 연구에서 예방적 목적으로의 사용이 많았으며 저용량 사용의 비율이 높았기에 유의미한 결과가 도출되지 않았을 수도 있다.

본 연구의 차별점으로는 lacosamide의 부하 용량 및 고용량 투여 뿐만 아닌 예방적 목적으로 상용량을 사용하는 연구로 확장시켰으며, 이에 경련의 치료적 목적 뿐만 아니라 수술 전 후의 예방적 목적으로 사용하는 경우도 포함하였다는 것이다. 또한, 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물을 병용했을 때의 이상 여부 및 관련 인자를 파악하였다는 점이다. 심박동 및 심전도계 이상 유발 가능 약물에 부신피질 스테로이드(dexametasone, pred-nisolone) 등이 포함되어 있다는 점을 주목할 필요가 있다. ECG를 측정하는 연구 특성 상, 연구 대상에서 중환자의 비율이 매우 컸으며 중환자의 경우critical illness-related corticosteroid in-sufficiency (CIRCI), 패혈쇼크(septic shock),급성호흡곤란증후군(acute respiratory dis-tress syndrome), 기도부종 등의 다양한 이유로부신피질 스테로이드를 사용한다.29)-32) 또한, la-cosamide를 개두술 등 수술 이후에 예방적 목적으로 사용하는 경우, 뇌 부종의 예방을 위해 부신피질스테로이드를 사용하고 있으므로32) 본 연구에서도병용 비율이 높았다. 스테로이드가 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물에 포함됨에 따라 중환자 및 수술 이후 예방적 목적으로 lacosamide 사용 시, 병용 약제 평가에 더 주의를 기울일 필요가 있음을 시사한다.

이 연구의 한계점으로는 전자의무기록 검토를 통한 단일기관의 후향적 연구로 모든 연구 결과가 기록에 의존하였다는 점이다. ECG 결과가 있는 환자들을 연구 대상으로 선정하였으나, 응급실 등으로 내원할 경우 ECG를 측정하지 않고 먼저 lacosamide를 사용하는 경우도 많았으며, ECG 결과는 있으나 PR 간격을 측정하지 않은 경우가 빈번하여 많은 결측값이 존재하였다. 또한, 심박동 및 ECG 결과에 영향을 미칠 수 있는 중환자실 재실, 수술, 전해질 이상 등의요인을 배제하지는 못하였으며, 이로 인해 허가 사항및 선행 논문에 알려진 이상에 비해 본 연구의 이상 빈도가 높았을 수 있으리라고 사료된다.33-35) 전자의무기록 검토 시 동일한 환자라도 입원 기간이 다른 경우독립적인 케이스로 간주하였다. 연구 대상에 따라 이전 입원 시의 lacosamide 투여가 후속 입원 시 la-cosamide 투여 후의 심박수 및 심전도 이상에 영향을 미칠 가능성을 고려할 수 있으나, 이를 배제하기 위해 lacosamide 투여 전 심박수 또는 심전도 이상이 확인된 케이스는 분석에서 제외하였다. 또한, 총317건 중 동일 환자가 서로 다른 수진일을 가지는 경우는 14건이었는데, 해당 대상의 수진일 간 차이는최소 13일 이상이었므로 lacosamide의 소실 반감기가 약 10~13시간임을 감안할 때 이전 입원 기간중의 IV lacosamide 투여가 영향을 미칠 가능성은매우 낮을 것으로 판단된다. 다만 후향적 연구의 특성상 관찰기록의 완전성에 대한 제약점이 있으므로 보다 검증력이 높은 연구설계를 활용한 후속 연구가 필요하다.

관련 요인 분석 시 연구 대상 처방이 분석 요인에 고르게 분포되어 있지 않았기에 이를 감안하여 해석할 필요가 있다. 예를 들어, 전체 317건의 처방에서 72.2%가 하루 200 mg 이하 투여로 많은 비율을 차지하였기에 심박동 및 심전도 이상 발생 역시 저용량을 투약한 경우 더 많았다. 다른 항경련제 병용의 경우에도 뇌전증 지속상태 등에서 일차적으로 주로 선택되는 lorazepam36),37)와 빠른 정맥 투여가 가능하고 비교적 이상반응이 적어 병용요법 시 주로 선택되는 levetiracetam, valproate38),39)를 병용하는 비율이 높았다. 반면 lacosamide와 동일한 기전을 가진 sodium channel blocker와 non-sodium channel blocker는 본 연구가 시행된 기관에서 최근 처방이 빈번하지 않은 약제들로 이들 약물과의 병용에 따른 영향을 분석하기에 처방 수가 매우 부족하였다. 이에 심박동 및 심전도 이상 발생의 관련요인으로써 lacosamide의 투여 용량과 다른 항경련제의 병용이 미치는 영향을 확인하기 위해서는 보다 큰 규모의 연구를 통한 추가 분석이 필요할 것으로 사료된다.

Lacosamide와 병용 약제의 영향을 평가 시에는 기존 선행연구 등을 참고하여 심박동 및 심전도계 이상을 유발할 수 있는 약물을 목록화하여 병용 여부 및 개수 정보를 수집하였다. 이는 약물상호작용이 심박수나 심전도 결과에 영향을 미치는 경우라면, 본래 심박동 및 심전도 이상을 유발할 수 있는 약물의 영향이 다른 약물과의 상호작용으로 인해 더욱 증대되어 나타날 것이며, 이로 인해 잠재적인 약물상호작용을 포함할 수 있을 것이라 판단하였다. 다만, 연구 대상의 특성상 중환자실 재실 등 많은 약물을 병용하는 경우가 많았지만 모든 약제에 대한 약물상호작용의 가능성을 모두 감안한 결과를 제시하지 못하였기에 후속연구에서는 보다 체계적으로 약물상호작용에 대한 영향을 분석하는 것이 필요하리라 사료된다.

그럼에도 불구하고 본 연구는 실제 임상에서의 예방적 목적의 사용이 증가함에 반해 구체적인 연구가부족한 상용량의 lacosamide 정맥 투여가 심박동 및 심전도계에 미치는 영향을 확인하였고, 유의한 관련 인자를 분석하였다는 의의가 있다. 기존 선행 연구에서는 대부분 lacosamide의 경구투여나 부하용량 정맥투여에 따른 반응을 확인하는 것에 국한되어 있었다면, 본 연구에서는 lacosamide 정맥주사를 유지용량으로 투여한 경우까지 포함하여 약물 투여 후 심박동 및 심전도 이상 발생을 파악하였고, 병용약물 등을 포함한 관련 인자를 분석하였다. 이를 통해 보다 안전한 lacosamide 정맥 투여를 위한 정보를 제공할 수 있겠으며, 본 연구 결과를 바탕으로 관련 후속 연구들을 진행함으로써 임상에서 lacosamide 정맥 주사 사용에 따른 심박수 및 심전도 관련 안전성에 대한 유용한 자료로 활용할 수 있을 것으로 기대한다.

결론

임상 현장에서 lacosamide 정맥 주사한 317건의 처방을 분석한 결과, 12.6%에서 심박동 및 심전도 이상이 관찰되었다. Lacosamide 정맥 주사 후, 심박수의 저하, PR 간격 연장의 경향을 보였으나 임상적으로 정의된 서맥, PR 간격 연장의 수준은 아니었다. 유의미한 관련 요인으로 기저 심장질환, loraz-epam 혹은 valproate의 병용, 해당 이상을 유발 가능한 약물을 병용하는 개수의 증가가 있었다. 따라서 발작의 치료 및 예방적 목적으로 lacosamide 정맥 주사 투여 시에 심박동 및 심전도 이상에 주의를 기울일 필요가 있다. 약사는 약력 및 처방 검토 과정을 통해 lacosamide 정맥 주사를 투여 받는 환자가 기저 심장 질환을 동반하고 있거나 심박동 및 심전도 이상을 유발할 수 있는 약물 병용 여부를 확인함으로써 lacosamide 사용과 관련한 심박동 및 심전도 이상 발생 가능성에 대해 사전에 의료진에게 알리고 선제적인 심전도 모니터링 등을 제안하는 등의 역할을 할 수 있다. 특히 약물상호작용 등 병용 약물에 대한 심도 있는 평가를 통해 이상반응 발생과 관련한 약물의 조정 등에도 약사의 역할이 중요할 것으로 사료된다. 본 연구는 단일 기관의 의무기록을 후향적으로 관찰한 연구였으므로, lacosamide 정맥투여가 심박동 및 심전도 안전성에 미치는 영향을 좀 더 명확히 규명하기 위해 추후 타당성이 높은 연구디자인을 사용한 더 큰 규모의 임상 연구가 필요하다.

Fig 1.

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Figure 1.Selection of the study population
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 433-448https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.004

Fig 2.

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Figure 2.The causality assessment of the cases with one or more cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=40) using the Korean algorithm for ADR causality assessment version 2.0
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2023; 40: 433-448https://doi.org/10.32429/jkshp.2023.40.4.004

Table 1 . Basic characteristics of the study population (N=317)*.

CharacteristicsMean (SD) or N (%)
Gender, (N=299)*
Male150 (50.2)
Female149 (49.8)
Age, year56.3 (18.1)
Weight, kg64.8 (14.5)
Height, cm163.6 (9.8)
Underlying disease
Hypertension112 (35.3)
Cerebrovascular disease104 (32.8)
Diabetes mellitus70 (22.1)
Heart disease23 (7.2)
Epilepsy19 (5.9)
Dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis)4 (1.3)
Lacosamide dose
200 mg/day ≤ dose229 (72.2)
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day88 (27.8)
Purpose
Seizure prevention196 (61.8)
Seizure treatment121 (38.2)

*In this study, a total of 299 patients has made 317 hospital admissions with at least one lacosamide prescription..

Table 2 . Type and number of concomitant medications prescribed with lacosamide in the study population (N=317).

Concomitant medicationsN (%)
Type of concomitant antiepileptic medications with lacosamide
Levetiracetam68 (21.5)
Lorazepam57 (18.0)
Valproate52 (16.4)
Non-SCB*24 (7.6)
SCB†4 (1.3)
Number of concomitant medications known to cause cardiac rhythm and conduction abnormalities‡
064 (20.2)
180 (25.2)
2 or more173 (54.6)

* Non- sodium channel blocker (Non-SCB): topiramate, perampanel.

† Sodium channel blocker (SCB): carbarmazepine, phenytoin, fosphenytoin, lamotrigine, phenobarbital.

‡ Appendix 1.

Table 3 . Frequency and type of cardiac rhythm and conduction abnormalities after intravenous lacosamide administration (N=317).

Cardiac rhythm and conduction abnormalities*N (%)
Sinus bradycardia18 (5.6%)
Atrial fibrillation15 (4.7%)
Atrioventricular block4 (1.3%)
Ventricular tachycardia2 (0.6%)
Atrial flutter0 (0%)
PR interval prolongation†9 (12.9%)

* Some cases were confirmed in the same patients.

† Total number of the records with PR interval data was 70 prescriptions.

Table 4 . Logistic regression on cardiac rhythm and conduction abnormalities (N=299).

VariableORunadj *95% CI†ORadj95% CI
Age
>60 years11
≤60 years1.890.92 – 3.851.690.71 – 4.03
Body mass index
>25 kg/m211
≤25 kg/m20.900.44 – 2.270.840.37 – 1.93
Gender
Female11
Male0.570.28 – 1.190.820.35 – 1.96
Dose
Dose ≤ 200 mg/day11
200 mg/day < dose ≤ 400 mg/day2.381.18 – 5.001.190.45 – 3.13
Purpose
Treatment11
Prevention1.250.61 – 2.541.800.67 – 4.83
Underlying disease
None11
Hypertension1.430.70 – 2.921.410.56 – 3.51
Diabetes mellitus1.250.56 – 2.820.620.22 – 1.71
Heart disease4.161.58 – 10.963.221.11 – 9.33
Cerebrovascular disease0.480.20 – 1.130.650.24 – 1.76
Epilepsy2.300.72 – 7.361.730.3 – 7.76
Dialysis8.491.16 – 62.252.530.21 – 30.73
Antiepileptic drug combined with lacosamide
Only lacosamide11
Lorazepam4.952.36 – 10.413.251.44 – 7.56
Levetiracetam3.241.56 – 6.751.490.56 – 4.02
Valproate4.972.34 – 10.553.111.35 – 7.20
SCB8.491.16 – 62.254.590.30 – 70.23
Non-SCB3.031.12 – 8.250.310.07 – 1.39
Number of concomitant medications that can cause cardiac rhythm and conduction abnormalities
Only lacosamide11
One2.070.39 – 11.021.890.34 – 10.54
More than two5.991.38 – 25.914.571.02 – 20.52

*OR=odds ratio, †CI=confidence interval.

Table 5 . Averaged minimum heart rates by underlying heart disease and concomitant medications (N=317).

NMinimum heart rate average (beats/min) (SD)P-value / F-value*
Underlying heart disease
Yes2356.1 (18.6)0.024
No29463.3 (14.3)
Concomitant with lorazepam
Yes5760.0 (13.3)0.122
No26063.4 (15.0)
Concomitant with valproate
Yes5262.6 (14.1)0.923
No26562.8 (14.8)
Number of concomitant medications*
06472.9 (16.5)<0.001 / 24.0*, bc<a†
18063.0 (12.9)
2 or more17358.9 (13.1)

*One-way analysis of variance, †Post hoc test: Tukey test.

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