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J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(2): 142-150

Published online May 31, 2024 https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.2.004

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Co-administration of Clopidogrel-based DAPT and Antisecretory Agents: Comparison of Incidence of Cardiovascular Events

Hee Won Leea, Ha Bin Yua, Jong Hee Koa, Jae Song Kima, Eun Sun Sona† and Yun Mi Yub†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University 85 Songdogwahak-ro Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 16, 2024
Revised: January 30, 2024
Accepted: March 27, 2024

Abstract

Background : Patients who have undergone percutaneous coronary intervention (PCI) receive clopidogrel-based dual antiplatelet therapy (DAPT) to prevent complications. Concurrent administration of proton pump inhibitors (PPI) is common to prevent gastrointestinal side effects associated with this therapy. While esomeprazole, a substrate for CYP2C19, inhibits the conversion of clopidogrel to its active form, tegoprazan, primarily metabolized by CYP3A4, provides a potential advantage. Therefore, this study aims to compare the incidence rate of cardiovascular events between esomeprazole and tegoprazan in patients receiving clopidogrel-based DAPT after PCI at a tertiary hospital.
Methods : This retrospective study analyzed the electronic medical records of patients prescribed aspirin, clopidogrel, and antisecretory agents, following PCI, between June 2019 and May 2022, at Severance Hospital. A 12 month follow-up post-PCI was conducted to compare the incidence of cardiovascular events in both groups, including myocardial infarction, stroke, revascularization, and death.
Results : Of the 149 patients, 40 received esomeprazole, while 109 received tegoprazan. The median duration of concomitant drug use was 352.0 days (interquartile range [IQR] 247.8-356.0) in the esomeprazole group, and 348.0 days (IQR 246.5−354.5) in the tegoprazan group, with no significant difference (p=0.10). The incidence of cardiovascular events did not differ significantly between the two groups (5.0 vs. 2.8 %, p=0.61).
Conclusion : This study found no significant difference in the incidence of cardiovascular events between the esomeprazole and tegoprazan groups among patients receiving clopidogrel- based DAPT post-PCI. However, considering the limitations in the small-scale retrospective nature of this study, further prospective research is recommended.

Keywords: Coronary artery stent insertion, Clopidogrel, Esomeprazole, Tegoprazan, Dual anti-platelet therapy

Body

관상동맥 스텐트 삽입술을 시행한 환자들은 스텐트 재협착 부작용을 예방하기 위하여 항혈소판 치료를 시행하며 현재는 clopidogrel과 aspirin의 병용요법이 가장 일반적으로 이용되고 있다.1),2) Clopidogrel과 aspirin의 이중 항혈소판 치료 시 위장관 출혈을 방지하기 위해 PPI (Proton Pump Inhibitor)가 함께 처방되는 경우가 많다. Clopidogrel은 cytochrome (CYP) P450 system에 의해 생성된 활성 대사체가 혈소판의 P2Y adenosine diphosphate 수용체에 비가역적으로 결합하여 혈소판 응집을 억제하는 약물이다. CYP2C19이 활성형의 형성에 주요한 역할을 하므로, CYP2C19의 기질과 clopidogrel 간의 상호작용이 발생할 수 있다.3) PPI는 CYP2C19의 기질로 clopidogrel과 병용 시 clopidogrel의 활성형 전환을 억제하여 항혈소판 효과를 감소시킬 수 있으며,3),4) 이를 뒷받침하는 여러 연구들이 보고되었다.5)-7)

American College of Cardiology Foundation/American College of Gastroenterology/American Heart Association (ACCF/ACG/AHA) 2010 Expert Consensus 가이드라인은 두 약물의 상호작용을 고려하여 위장관 출혈 위험이 높은 환자에게만 PPI 사용을 권장하고 있다.2) European Medicines Agency (EMEA)와 US Food and Drug Administration (FDA) 또한 PPI와 clopidogrel 병용의 잠재적 위험성에 대해 경고하였다.8) 그러나 PPI가 clopidogrel의 효과에 미치는 영향에는 이와 상반된 연구 결과들도 보고되고 있다. Clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료와 omeprazole 병용의 임상적 효과에 대한 COGENT 연구 결과 omeprazole 군과 위약군에서 심혈관계 사건의 발생률에 차이가 없었다.9) 이를 바탕으로 비정맥류 상부 위장관 출혈 2018 아시아-태평양 가이드라인은 clopidogrel과 PPI 병용 투여 시 특정 PPI를 선호할 필요는 없다고 권고하였다.10) COGENT 연구는 조기 중단된 연구이며 대상자의 대부분이 백인으로 CYP2C19 대사 저하군(poor metabolizer) 발현 빈도가 한국인과 차이가 있음을 고려해야 하지만,9) clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료를 받는 환자를 대상으로 omeprazole 병용을 비교한 국내 단일상급종합병원의 후향적 연구 또한 심혈관계 사건 발생률에 유의한 차이가 확인되지 않았다.3) 국내 처방 현황을 분석한 최근 연구에 따르면 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료와 PPI의 병용은 2009년에 비해 2020년에 3배 이상 증가하였으며 그중 CYP 2C19 상호작용이 큰 omeprazole 또는 esomeprazole과의 병용은 7배 증가하였다.11)

한편, potassium-competitive acid blocker (P-CAB)은 양성자 펌프에 인접한 칼륨 채널을 가역적으로 차단하여 위산분비를 억제하는 새로운 기전의 위산분비 억제제이다. P-CAB은 주로 CYP 3A4에 의해 대사되므로 clopidogrel의 활성형 전환 기전을 고려할 때 CYP2C19 매개 상호작용이 적다.12) 국내에서는 revaprazan (2005년), tegoprazan (2018년), fexuprazan (2022년)이 시판 승인을 받았고 tegoprazan, fexuprazan이 현재 임상에서 사용되고 있다. 국내 출시되지 않은 P-CAB인 vonoprazan은 일본인을 대상으로 여러연구들이 진행되었으며, 이중 항혈소판 치료를 받는환자에서 vonoprazan과 esomeprazole 병용 시의 항혈소판 효과를 비교한 연구 결과 vonoprazan이 esomeprazole에 비해 clopidogrel의 항혈소판 효과를 더 약화시켰다.13) CYP2C19의 기질로 항말라리아제 proguanil을 사용하여 tegoprazan과esomeprazole, vonoprazan의 병용을 비교한 국내 약동학 연구 결과, esomeprazole은 proguanil의 대사를 감소시켰으나 tegoprazan은 proguanil의 대사와 혈중 농도에 영향을 주지 않았다. 따라서임상에서 tegoprazan을 CYP2C19 기질과 병용할수 있음을 시사하였다.14)

국내에서 PPI 외에도 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료와 tegoprazan의 병용이 증가하고 있으나, clopidogrel의 항혈소판 효과에 대해 PPI와 tegoprazan을 비교한 연구는 부족하다. 따라서 본 연구는 단일기관에서 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료를 받는 환자를 대상으로 esomeprazole 및 tegoprazan의 병용 현황을 알아보고, clopidogrel의 효과에 미치는 영향을 심혈관계 사건 발생률 비교를 통해 평가하고자 한다.

연구방법

1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2019년 6월부터 2022년 5월까지 세브란스병원에서 관상동맥 스텐트 삽입술 시행 이후 clopidogrel과 aspirin을 처방받은 환자를 대상으로 하였다. 또한 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 2주 이내에 esomeprazole 또는 tegoprazan을 이중 항혈소판 치료와 30일 이상 병용한 환자 중에서 1년간 경과 관찰이 가능한 환자를 연구 대상으로 선정하였다.

2) 제외기준

좌주관상동맥(left main coronary artery)에 협착이 있는 환자, aspirin과 clopidogrel 외에 다른 항혈소판 제제를 복용한 환자, 혈액검사에서 혈소판 감소증(< 150,000/mm3) 환자, 간 질환자(ALT, AST > 정상 상한치의 3배), 신장 질환자(serum creatinine > 2 mg/dL), 관상동맥 스텐트 삽입 후에 경구용 항응고제를 복용한 환자, 관상동맥 스텐트 삽입 후 coronary artery bypass grafting (CABG) 시술을 시행한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

2. 자료수집

연구대상 환자의 기본 특성으로는 성별, 나이, 기저질환(고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심부전, 만성신부전), 당시 흡연 유무, 관상동맥 스텐트 삽입술 시행일 기준 검사 결과(PLT, serum creatinine, AST, ALT), 심혈관계 질환 과거력(관상동맥 스텐트 삽입술, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 우회로 이식술, 말초동맥질환)을 조사하였다. 관상동맥 스텐트 삽입술 관련 항목으로는 관상동맥 스텐트 삽입술 시행 일자, 관상동맥 스텐트 삽입술 시행 혈관, 삽입한 스텐트의 종류와 수를 확인하였다.

약물 관련 항목으로는 대상 약물의 투여 기간, 투여 용량을 확인하였다. 대상 약물의 복용 및 병용 투여 일수는 추적관찰 기간 동안 입원 및 외래 진료 시의 처방기록과 투여내역 등을 근거로 산출하였다. 또한 추적기간 동안의 병용약물(안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신수용체차단제, 베타차단제, 칼슘채널차단제, 질산염제제, HMG-CoA 환원효소억제제, 이뇨제)을 확인하였다.

3. 결과 평가지표

결과 평가지표는 심혈관계 사건 세부항목으로 심근경색증, 뇌졸중, 혈관재형성, 사망을 포함하였다. 각 심혈관계 사건은 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 1년 이내 발생 여부로 확인하여 두 군간 발생율을 비교하였다.

4. 통계 분석

환자 기본 특성은 빈도와 백분율 또는 중앙값과 사분위수(interquartile range, IQR)로 기술하였다. 두 군의 평균값의 차이는 Student t-test를 통해 비교하였으며, 비정규분포의 자료는 Mann-Whitney U test를 이용하였다. 양측검정으로 p 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 차이가 있다고정의하였다. 수집된 모든 자료는 SPSS version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)를 이용하여 분석하였다.

5. 대상자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 환자에게 직접적인 영향을 미치지 않지만 개인정보 노출 위험성이 있다. 따라서 본 연구는 연세대학교 의과대학 세브란스병원 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였으며, 대상자의 동의는 생략하였다(IRB No. 4-2023-0800).

연구결과

1. 대상 환자 기본 특성

2019년 6월부터 2022년 5월까지 단일상급종합병원에서 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 clopidogrel과 aspirin 그리고 esomeprazole 또는 tegoprazan을 30일 이상 복용한 환자 505명 중 esomeprazole과 tegoprazan을 모두 복용한 환자 49명을 제하였다. 또한, 본 연구의 제외기준에 해당되는 307명을 제외하여 연구 대상 환자는 총 149명이었으며, esomepraozle 군이 40명, tegoprazan 군이 109명이었다(Fig. 1).

Esomeprazole 군과 tegoprazan 군의 연령 중앙값은 각각 65.5세와 67.0세로 유사하였으나 남성 비율이 esomeprazole 군(82.5%)에서 tegoprazan 군(62.4%)보다 높았다(Table 1). 심혈관계 질환 과거력과 기저 질환, 관상동맥 스텐트 삽입술 시행일 기준 검사 결과는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 관상동맥 스텐트 삽입술 시행 혈관과 삽입한 스텐트의 수 또한 두 군 간 유의한 차이가 없었다(Table 2). 병용약물 중 안지오텐신전환효소억제제는 esomeprazole 군(32.5%)이 tegoprazan 군(14.7%)에 비해 많았으나 그 외 병용약물 비율의 차이는 없었다.

2. 대상 약물 복용 현황

Clopidogrel과 aspirin의 복용일수(중앙값)는 두 군에서 모두 364일이었으며 위산분비 억제제 복용은 esomeprazole 353일, tegoprazan 352일로 확인하였다. 이중 항혈소판 치료제와 위산분비 억제제의 병용일수는 esomeprazole 군 352일(IQR 247.8-356.0), tegoprazan 군 348일(IQR 246.5-354.5)로, 두 군 모두에서 과반수 이상의 환자가 위산분비 억제제를 300일 이상 병용한 것을 확인하였다(Table 3). 대부분 초기 투여용량은 clopidogrel 75 mg, aspirin 100 mg, esomeprazole 20 mg, tegoprazan 50 mg으로 투여기간 중 초기 투여용량을 변경하지 않고 유지하였다.

3. 심혈관계 사건 발생

심혈관계 사건은 esomeprazole 군에서 2명(5.0 %), tegoprazan 군에서는 3명(2.8%)에서 발생하였으며 두 군간 유의한 차이가 없었다(p=0.61)(Table 4). 심혈관계 사건을 세부항목으로 분류하였을 때 뇌졸중은 tegoprazan 군에서만 1명(0.9%) 발생하였다. 혈관재개통은 esomeprazole 군에서 2명(5.0%), tegoprazan 군에서 2명(1.8%) 발생하였으며 두 군간 차이가 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.29).

고찰

본 연구에서 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료를 받는 환자에서 esomeprazole 군과 tegoprazan 군 간에 심혈관계 사건 발생률의 유의한 차이가 없었다(5.0 vs. 2.8 %, p=0.61). Clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료와 위산분비 억제제의 병용일수 중앙값은 esomeprazole 군에서 352일, tegoprazan 군 348일이었다.

Clopidogrel은 CYP2C19에 의해 활성 대사체로 바뀌기 때문에, CYP2C19의 기질인 esomeprazole은 clopidogrel의 항혈소판 효과를 감소시킬 수 있다. 그러나 Juurlink DN 등,Ho PM 등의 연구보고와는 다르게 본 연구 결과 esomeprazole 군과 tegoprazan 군 간에 심혈관계 사건 발생률의 유의한 차이가 없었다(5.0 vs. 2.8 %, p=0.61).5),7) 따라서 esomeprazole이 clopidogrel의 항혈소판 효과에 미치는 영향을 확인할 수 없었다. 이는 omeprazole 군과 대조군에서 심혈관계 사건을 비교한 Bhatt DL 등의 연구 결과와 유사하다.9)

위산분비 억제제의 병용일수 중앙값은 esomeprazole 군에서 352일, tegoprazan 군 348일로 두 군에서 병용일수의 유의한 차이는 없었다(p= 0.10). 두 군 모두에서 과반수 이상의 환자가 위산분비 억제제를 300일 이상 병용하였으며 따라서 추적기간 동안 위산분비 억제제의 처방을 장기간 유지하는 경향을 확인하였다.

본 연구는 한국인을 대상으로 esomeprazole이 clopidogrel의 항혈소판 효과에 미치는 영향을 tegoprazan과 비교한 연구라는 점에서 의의가 있다. 또한 본 연구는 환자의 기저질환과 병용 약물 뿐 아니라, 관상동맥 스텐트 삽입술 관련 특성까지 조사하여 위산분비 억제제 복용 외에 심혈관계 사건 발생에 영향을 줄 수 있는 인자를 최소화 하고자 하였다. 대상 환자 특성은 성별과 안지오텐신전환효소억제제 복용 이력을 제외하고 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1, 2).

본 연구는 몇 가지 한계점을 갖는다. 환자 기본특성중 성별 비율에서 두 군 간의 유의한 차이가 존재하였다. Walli-Attaei M 등의 연구에 따르면 남성이 여성에 비해 심혈관계 사건 발생 위험이 더 높으므로, 15) 성별 비율의 차이가 연구 결과에 미칠 수 있는 영향

을 고려해야 한다. 또한 두 군의 환자수가 약 3배 격차가 났으며, 단일기관에서 시행된 소규모 연구이므로 통계적 유의성을 확인할 수 있는 표본 수를 확보하지 못하였다. 약물의 복용일수는 환자의 처방일수 뿐만 아니라 외래 재진기록, 투여내역 등을 통해 직접산출하여 오류를 줄이고자 하였으나, 본 연구는 후향적 연구 이므로 환자의 실제 약물 복용일수와 차이가있을 수 있다.

본 연구는 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료와 두 종류 위산분비 억제제간의 상호작용 발생여부를 확인하였다. PPI 중 omeprazole, esomeprazole 이 CYP2C19 매개 상호작용이 크다고 알려져 있으며 pantoprazole과 rabeprazole은 상호작용이 적은 것으로 알려졌다.16),17) 이전 전향적 무작위 배정 연구에서 aspirin과 clopidogrel을 복용하는 심근경색 환자 중 omeprazole을 병용한 환자는 pantoprazole을 병용한 환자에 비해 항혈소판 효과 저하가 보고된 바 있다.18) 따라서 추후 CYP2C19 매개 상호작용이 적은 PPI를 추가하여 esomeprazole과 tegoprazan의 병용 효과를 비교하는 대규모 연구가 필요할 것으로 사료된다.

결론

본 연구 결과 관상동맥 스텐트 삽입술 이후 clopidogrel 기반 이중 항혈소판 치료를 받는 환자에서 esomeprazole 군과 tegoprazan 군 간에 심혈관계 사건 발생률의 유의한 차이가 없었다. 하지만 단일기관에서 시행된 소규모 후향적 연구라는 본 연구의 한계점을 고려할 때 추후 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Fig 1.

Figure 1.Flow chart of patient enrollment
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 142-150https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.2.004
Baseline characteristics of study population (N=149)
CharacteristicsEsomeprazole (N=40)Tegoprazan (N=109)P-value
Sex, N (%)
Men33 (82.5)68 (62.4)0.02
Age, Median (IQR)65.5 (60.0-71.8)67.0 (60.0-75.8)0.14
Lab data, Median (IQR)
PLT* (103/mm3)222.5 (181.3-247.8)207.5 (182.0-237.0)0.71
SCr (mg/dL)0.9 (0.7-0.9)0.8 (0.7-0.9)0.27
AST (IU/L)21.0 (18.5-25.0)22.5 (18.0-31.0)0.60
ALT§ (IU/L)18.0 (14.0-29.0)19.0 (15.0-28.0)0.65
Baseline disease, N (%)
Hypertension29 (72.5)74 (67.9)0.59
Diabetes mellitus17 (42.5)35 (32.1)0.24
Dyslipidemia28 (70)71 (65.1)0.58
Heart failure3 (7.5)13 (11.9)0.56
Chronic kidney disease4 (10)5 (4.6)0.25
Current smoking5 (12.5)19 (17.4)0.47
Cardiovascular history, N (%)
PCI7 (17.5)13 (11.9)0.38
MI3 (7.5)5 (4.6)0.44
Stroke3 (7.5)10 (9.2)1.00
CABG**1 (2.5)2 (1.8)1.00
PAD***1 (2.5)1 (0.9)0.47

*PLT, platelet; SCr, serum creatinine; AST, aspartate aminotransferase; §ALT, alanine aminotransferase; PCI, percutaneous coronary intervention; MI, myocardial infarction; **CABG, coronary artery bypass surgery; ***PAD, peripheral arterial disease.


Stent characteristics and concomitant medications
Stent characteristics, N (%)Esomeprazole (N=40)Tegoprazan (N=109)P-value
Vessels treated, N (%)
LAD*25 (62.5)82 (75.2)0.13
LCX7 (17.5)25 (22.9)0.47
RCA14 (35)31 (28.4)0.44
Number of stents, N (%)
126 (65)56 (51.4)0.14
213 (32.5)38 (34.9)0.79
≥ 31 (2.5)15 (13.8)0.07
Concomitant medications, N (%)
ACEI§13 (32.5)16 (14.7)0.02
ARB26 (65)70 (64.2)0.93
BB25 (62.5)79 (72.5)0.24
CCB**15 (37.5)47 (43.1)0.54
Nitrates5 (12.5)27 (24.8)0.11
Statins40 (100.0)109 (100.0)-
Diuretics11 (27.5)26 (23.9)0.65

*LAD, left anterior descending; LCX, left circumflex; RCA, right coronary artery; §ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BB, beta blocker; **CCB, calcium channel blocker.


Duration of medications
DurationEsomeprazole (N=40)Tegoprazan (N=109)P-value
Day, Median (IQR)
Clopidogrel364.0 (364.0-364.8)364.0 (361.5-364.0)0.11
Aspirin364.0 (364.0-364.0)364.0 (357.5-364.0)0.11
Antisecretory agents353.0 (338.0-356.0)352.0 (296.5-356.0)0.20
Combination period352.0 (247.8-356.0)348.0 (246.5-354.5)0.10

Comparison of incidence of cardiovascular events
Endpoint, N (%)Esomeprazole (N=40)Tegoprazan (N=109)P-value
Total2 (5.0)3 (2.8)0.61
Myocardial Infarction0 (0.0)0 (0.0)-
Stroke0 (0.0)1 (0.9)1.00
Revascularization2 (5.0)2 (1.8)0.29
Mortality0 (0.0)0 (0.0)-

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