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Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

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당뇨병을 동반하지 않는 심부전 환자에서 SGLT2 Inhibitor의 심장기능에 대한 효과

Evaluation of Cardiac Function Outcomes in Non-Diabetic Heart Failure Patients Treated with SGLT2 Inhibitors

이하늘a, 이해원a, 금민정a, 고종희a, 김수현a, 손은선a†, 유윤미b†

연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국a, 연세대학교 약학대학b

Ha Neul Leea, Hae Won Leea, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Soo Hyeon Kima, Eun Sun Sona† and Yun Mi Yub†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University, 85 Songdogwahak-ro Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 19, 2024
Revised: February 13, 2024
Accepted: July 26, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 225-236

Published August 31, 2024
https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.001

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Extensive clinical studies have demonstrated that irrespective of diabetes status, sodium glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) effectively reduce heart failure-related hospitalizations, and are advantageous in enhancing cardiac function. However, limited domestic studies have focused on the effects of SGLT2i in non-diabetic heart failure (HF) patients. Therefore, this study aims to investigate the cardiac function effects of SGLT2i in Korean HF patients without diabetes.
Methods : This retrospective study analyzed electronic medical records from January 2021 to December 2022. We focused on adult HF patients without diabetes who started SGLT2i therapy at Tertiary Hospital. The evaluation of cardiac function improvement involved comparing echocardiographic parameters before the initiation of SGLT2i therapy, and at intervals ranging (3 to 12) months post-therapy.
Results : This study comprised 128 patients, divided into two groups based on left ventricular ejection fraction (LVEF) and SGLT2i type. The median duration of follow-up was 189 days. Following treatment with SGLT2i, significant reductions were observed in left ventricular end-diastolic dimension (−2.7 mm; p<0.01), left ventricular end-systolic dimension (−3.3 mm; p<0.01), left ventricular mass index (−11.5 g/m2; p<0.01), and left atrium volume index (−4.5 mL/m2; p<0.01). Furthermore, significant improvement in LVEF was observed, showing an increase of 3.9% (p<0.01). The enhancement of cardiac function following SGLT2 inhibitor treatment was notably more significant in patients with LVEF ≤ 40%.
Conclusion : The findings of this study demonstrate that in Korean non-diabetic HF patients, SGLT2i led to significant improvements in cardiac function, as evidenced by echocardiographic parameter alterations. Notably, these improvements were more pronounced in patients with reduced ejection fraction. Additionally, the study found no significant difference in cardiac function outcomes between empagliflozin and dapagliflozin treatments. This suggests that SGLT2i may offer a viable therapeutic option for managing HF with reduced ejection fraction in non-diabetic patients.

Keywords

Non-diabetic heart failure, Echocardiography, SGLT2 inhibitor, Empagliflozin, Dapagliflozin

Body

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심부전은 심장의 기능적, 구조적 이상으로 심실의 혈액 박출이나 충만에 이상이 생겨 호흡곤란, 다리부종 등의 증상이 동반될 수 있는 임상 증후군이다.1) 현재 한국에서 심부전 유병률은 2002년 0.77%에서 2020년 2.58%로 증가하였고 심부전으로 인한 입원은 인구 10만 명당 2002년 21명에서 2020년 74명으로, 심부전으로 인한 사망은 인구 10만 명당 3명에서 15.6명으로 증가하였다.2) 심부전으로 인한 사망률과 입원율을 감소시키기 위해서는 약물치료가 중요하며 심부전 약제에 대한 활발한 연구가 이루어지고 있다. 특히 sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 중 dapagliflozin과 empagliflozin이 심부전 환자에서 심혈관으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시킨다는 결과가 발표되면서 심부전 치료 약제로 승인받았다(이하 SGLT2 inhibitor는 empagliflozin, dapagliflozin으로 함).3)-9) 또한 개정된 국내외 심부전 가이드라인에 따르면 박출률 감소 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor는 기존의 심부전 약제로 알려진 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blocker (ARB), beta-blocker (BB), aldosterone antagonist와 함께 1차 표준치료제로 권고되고 있다.1),10),11)

심부전 발생 시 보상기전으로 좌심실 확장, 심근비대, 교감신경계 활성화, 혈관수축 등 심장 리모델링이 일어나는데 장기적으로 이것은 심부전을 악화시키고 악순환을 유발하기 때문에 리모델링을 역전시키는 것은 심부전 환자의 사망률과 이환율을 줄이는 중요한 요소이다.12),13) SGLT2 inhibitor는 심부전 환자에서 심장 리모델링을 역전시켜 심장 기능을 개선하는 효과가 있음이 입증되었으며 이러한 심장 리모델링에 관한 지표로 주로 심초음파 검사결과를 활용하였다.14)

특히, SGLT2 inhibitor는 당뇨병 치료제로 처음 승인받았지만 당뇨병의 유무와 관계없이 심혈관으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시킨다는 연구를 근거로 당뇨병의 동반 유무와 관계없이 심부전 환자에게 투여가 권고되고 있다. 또한 SGLT2 inhibitor는 박출률 감소 심부전에 이어 최근 박출률 보존 심부전에도 승인받으면서 당뇨병의 유무나 박출률과 상관없이 투여할 수 있는 약제가 되었다.4)-9),15),16) 하지만 현재 국내에서 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에게 급여가 이루어지지 않고 있어 처방에 제약이 있으며 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자만을 대상으로 SGLT2 inhibitor의 심장 기능개선에 대한 연구가 미비한 실정이다.

따라서 본 연구에서는 국내 단일 상급 종합병원에서 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자의 심초음파 파라미터 변화를 통해 SGLT2 inhibitor의 심장 기능에 대한 효과를 평가하고자 한다. 또한 SGLT2 inhibitor의 종류와 박출률에 따라 두 군으로 나누어 심장 기능에 대한 효과에 차이가 있는지 알아보고자 한다.

연구방법

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1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2021년 1월부터 2022년 12월까지 단일 상급 종합병원에서 SGLT2 inhibitor를 투여 시작한 만 18세 이상의 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자 중 심초음파 기록이 있는 환자를 대상으로 하였다(Fig. 1).

2) 제외기준

최근 3개월 이내 급성 관상동맥 증후군이 발생했거나 심장수술을 받은 환자, 심장이식을 받은 환자, 정맥 inotropic agents를 투여받은 환자, 심초음파 검사 결과지에 기록된 수축기 혈압 <90 mmHg 환자, 임산부, 신기능 저하 환자(empagliflozin: eGFR (Estimated Glomerular Filtration Rate) <20 mL/min/1.73 m2, dapagliflozin: eGFR <25 mL/min/1.73 m2), 연구 기간 동안 SGLT2 inhibitor 투여를 중단한 환자, SGLT2 inhibitor 처음 처방일 심초음파 기록과 투여 3개월~12개월 후의 심초음파 기록이 존재하지 않는 환자는 연구대상에서 제외하였다.

2. 데이터 수집항목

1) 연구대상 기본 특성

연구대상의 기본 특성 항목은 SGLT2 inhibitor 처방 당시 연령, 성별, BMI (body mass index), 동반질환(고혈압, 만성신장질환, 관상동맥질환, 심방세동, 뇌졸중, 이상지질혈증), 검사상 수치(hematocrit, NT-proBNP, SCr, eGFR, serum glucose), 좌심실 보조장치(implantable cardioverter-defibrillator, ICD/cardiac resynchronization therapy- defibrillator, CRTD) 삽입여부, 심부전 치료에 대한 병용약물로 ACEI, ARB, BB, aldosterone antagonist, sacubitril/valsartan, diuretics, ivabradine을 조사하였다. 또한, 심초음파 검사결과에 기록된 체중, 혈압, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-systolic dimension (LVESD), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular mass index (LVMI), left atrium volume index (LAVI)를 수집하였다. 심초음파 기록은 SGLT2 inhibitor 처음 처방일 당시 심초음파 기록과 투여 3개월~12개월 후의 심초음파 기록을 확인하였다. SGLT2 inhibitor 처음 처방일 당시 심초음파 기록이 없는 경우, 처방일로부터 100일 전 이내의 심초음파 기록을 포함하였다. 모든 정보는 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 통해 수집되었다.

3. 평가지표

1차 평가항목으로 SGLT2 inhibitor 복용 전과 후의 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였다. 심초음파 파라미터는 LVEDD, LVESD, LVEF, LVMI, LAVI를 포함하였다. 2차 평가항목으로 체중, 혈압의 평균 변화와 eGFR, SCr, NT-proBNP의 평균 변화를 확인하였다. 추가적으로 박출률에 따라 LVEF ≤40% 군과 LVEF >40% 군으로 나누어 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였으며 SGLT2 inhibitor 종류에 따라 empagliflozin 군과 dapagliflozin 군으로 나누어 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였다.

4. 통계 분석

환자 기본 특성은 빈도, 백분율, 중앙값, 사분위수(IQR; interquartile range)로 기술하였다. 두군의 특성을 비교하기 위해 범주형 자료의 경우 chisquare test를 사용하였으며 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20% 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하였다. 연속형 자료 분석에는 정규성을 만족하는 경우 Student t-test, 정규성을 만족하지 않는 경우 Mann-Whitney test를 사용하였다. SGLT2 inhibitor 투여 전과 후 심초음파 파라미터 값의 변화를 평균차이(mean difference, MD) 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 표기하였고, 유의성 분석은 정규성을 만족하는 항목은 Paired t-test, 정규성을 만족하지 않는 항목은 Wilcoxon signed rank test를 적용하였다. 수집된 모든 자료는 Microsoft Office Excel 2016과 SPSS version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)를 이용하여 분석하였고, p<0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급 종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. 4-2023-0815).

연구결과

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1. SGLT2 inhibitor의 심장 기능에 대한 효과

1) 대상 환자의 기본 특성

2021년 1월부터 2022년 12월까지 단일 상급 종합병원에서 SGLT2 inhibitor를 투여 시작한 만 18세 이상의 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자 중 선정기준과 제외기준을 적용한 환자군은 128명이었다. 이중 LVEF ≤40% 군은 77명, LVEF >40% 군은 51명이었으며, empagliflozin을 복용하는 환자는 106명, dapagliflozin을 복용하는 환자는 22명이었다(Fig. 1). 연구 대상자의 평균 나이는 62세(IQR 50.3-71.0)이며, 72.7%는 남성이었다. LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 남성의 비율과(81.8 vs. 58.8%, p<0.01) coronary artery disease (CAD)를 동반하고 있는 비율(44.2 vs. 23.5%, p=0.02) 및 체중(69.0 vs. 66.0 kg, p=0.03)과 hematocrit (43.1 vs. 39.2%, p= 0.03)이 유의하게 높았다. LVEF ≤40% 군에서 심초음파 파라미터인 LVEDD (63.0 vs. 53.0 mm; p<0.01), LVESD (52.0 vs. 40.0 mm; p<0.01), LVMI (139.6 vs. 109.9 g/m2; p<0.01)가 유의하게 높았으며 LVEF는 LVEF >40% 군에서 유의하게 높았다(32.0 vs. 50.0%; p<0.01). 또한, LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 sacubitril/valsartan (90.9 vs. 51.0%; p<0.01)과 diuretics (80.5 vs. 60.8%; p=0.01)를 병용하고 있는 환자 비율이 유의하게 높았다(Table 1).

2) 심초음파 파라미터 및 임상적 결과 변화

추적기간은 중앙값 189일(IQR 151-271일)로 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었다. LVEDD (MD -2.7 mm; 95% CI -3.5, -1.8; p<0.01), LVESD (MD -3.3 mm; 95% CI -4.5, -2.1; p<0.01), LVMI (MD -11.5 g/m2; 95% CI -16.8, -6.3; p<0.01), LAVI(MD -4.5 ml/m2; 95% CI -7.0, -2.0; p<0.01)가 유의하게 감소하였으며 LVEF (MD 3.9%; 95% CI 2.1, 5.7; p<0.01)는 유의하게 증가하였다. 또한, 이완기 혈압(MD -2.6 mmHg; 95% CI -4.8, -0.5; p=0.02)과 NT-proBNP (MD -734.5 pg/dl; 95% CI -1213.5, -255.6; p<0.01)가 유의하게 감소되었고, 수축기 혈압도 감소되었지만 유의한 결과는 아니었다(MD -3.4 mmHg; 95% CI -6.7, -0.04; p=0.05). 반면, eGFR (MD -2.7 ml/min/1.73 m2; 95% CI -4.4, -1.1; p<0.01)은 유의하게 감소하였다(Table 2).

(1) LVEF 분류에 따른 심초음파 파라미터의 변화

LVEF ≤40% 군과 LVEF >40% 군 간 심초음파 파라미터 변화 비교에서 LVEDD와 LVESD는 두 군 모두 SGLT2 inhibitor 복용 후 유의하게 감소하였는데, LVEF >40% 군 보다 LVEF ≤40% 군에서 더 큰 변화량을 보였다(p<0.01). LVMI는 LVEF ≤40% 군에서만 유의하게 감소하였고, LVEF는 LVEF ≤40% 군에서만 유의하게 증가하는데, 두 파라미터 모두 LVEF >40% 군 보다 LVEF ≤40% 군에서 더 큰 변화량을 보였다(p<0.01). LAVI는 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 3).

(2) SGLT2 inhibitor 종류에 따른 심초음파 파라미터의 변화

Empagliflozin 복용 군과 dapagliflozin 복용군 간 심초음파 파라미터 변화 비교에서 LVEDD, LVESD, LVMI는 두 군 모두 약물 투여 후 유의하게 감소하였으나, 변화량에서 두 군간 유의한 차이는 없었다. LAVI는 empagliflozin 복용 군에서만 유의하게 감소하였나, 두 군간 유의한 차이는 없었다. LVEF도 두 군 모두 유의하게 증가하였으나, 두 군간 유의한 차이는 없었다(Table 4).

고찰

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본 연구를 통해 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터가 유의하게 개선됨을 통해 심장 기능 개선과 관련 있음을 확인할 수 있었다.

대상환자의 기본 특성을 살펴보면 LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 남성의 비율이 유의하게 높았으며(81.8 vs. 58.8%; p<0.01) 이는 남성이 여성에 비해 박출률 감소 심부전이 발생할 확률이 높다고 알려져 있는 것과 일치하는 결과이다. 또한 남성의 비율이 높은 LVEF ≤40% 군에서 관상동맥질환을 동반한 환자 수가 유의하게 많았는데(44.2 vs. 23.5%; p=0.02), 남성은 심혈관질환의 고위험 요인에 노출되기 쉬우며 혈관 구조의 차이나 호르몬적 요인 등의 이유로 관상동맥질환이 많이 발생할 수 있다.17) LVEF ≤40% 군에서 체중과 hematocrit 수치가 유의하게 높게 나타나는 것 또한 성별에 의한 차이일 가능성을 배제할 수 없으며 남성의 testosterone은 신장에서 EPO의 방출을 자극하여 hematocrit 수치가 높아질 수 있다.18) SGLT2 inhibitor를 복용 중인 LVEF ≤40% 환자 중 98.7%가 ARNI, ACEI, ARB를 복용하고 있으며 92.2%는 BB, 70.1%는 aldosterone antagonist를 복용하고 있어 현재 국내 심부전 진료지침에서 권고되는 표준치료를 사용하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, LVEF ≤40% 군에서 LVEF >40% 군에 비해 sacubitril/valsartan 병용하는 환자 비율이 유의하게 높았는데 현재 국내 심부전 진료지침에 따르면 박출률 감소 심부전 환자에서 sacubitril/valsartan 사용을 ⅠA 등급으로 권고한다면 박출률 보존 환자에서 ⅡB 등급으로 권고되고 있기 때문으로 사료된다.1)

심장 기능을 측정하는 지표는 다양하지만 주로 심초음파나 심혈관 자기공명영상(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)을 통해 좌심실 크기나 용적, 질량, 좌심실 박출률 등의 자료를 활용한다. 다수의 연구에서는 CMR을 사용해 좌심실 부피(LVEDV와 LVESV)를 활용하였는데 본 연구에서는 CMR을 측정한 환자 수가 적어 2D 심초음파 검사 결과를 대신 활용하였다.14) LVEDV, LVESV의 경우 심장 크기 뿐만 아니라 혈액 용량을 통해 심장 기능을 전반적으로 판단할 수 있다는 장점이 있지만 LVEDD, LVESD 또한 심장의 크기 변화를 파악할 수 있어 심장 기능 및 혈역학적 매개변수로 사용될 수 있다.19) 심초음파 파라미터의 정상 범위는 성별, 연령, 신체 사이즈 등에 따라 차이가 있을 수 있지만 본 연구 대상자 기본특성의 심초음파 파라미터 값은 정상 한국 성인을 대상으로 심초음파를 평가한 전향적 연구 결과와 비교하였을 때 정상 범위를 벗어난 수치였다. 좌심실 크기와 질량은 정상 범위보다 증가해 있었으며, 좌심방 부피 또한 증가해 있었다.20) SGLT2 inhibitor는 심장 리모델링을 역전시켜 심장 기능을 개선시키는데 여러 연구에서 심장 리모델링에 관한 지표로 심초음파 검사결과를 활용하였다. 당뇨병을 동반하지 않은 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 한 EMPA-TROPISM 연구에서 empagliflozin은 위약에 비해 좌심실 부피와 질량을 감소시켰으며 좌심실 박출률을 유의하게 증가시켜 이를 통해 좌심실 리모델링을 역전시킬 수 있음을 설명하였다.21) 또한, 당뇨병 유무에 관계없이 만성 심부전 환자를 대상으로 한 DAPA-MODA 연구에서 dapagliflozin 복용 후 1차 평가지표인 좌심방 용적지수가 유의하게 감소하였으며 이를 통해 SGLT2 inhibitor가 좌심방 리모델링에도 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다.22) 본 연구 결과 SGLT2 inhibitor를 복용 후 LVEDD는 평균 2.7 mm, LVESD는 3.3 mm, LVMI는 11.5 g/m2, LAVI는 4.5 ml/m2가 유의하게 감소하였으며 LVEF는 3.9%가 유의하게 증가 하여 심장 리모델링에 관한 사실을 뒷받침할 수 있는 결과를 얻었다.

SGLT2 inhibitor는 삼투와 이뇨 효과를 통해 혈압, 체중 감소에 기인하며 이러한 혈압감소 효과는 심혈관 보호 효과로 이어질 수 있다.23) 국내에서 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 실시된 연구에서 SGLT2 inhibitor 군이 dipeptidyl peptidase 4 Inhibitor 군에 비해 평균동맥압이 유의하게 감소하면서(-6.6 mmHg vs. -0.2 mmHg; p<0.01) 혈압 감소 효과를 보였다.24) 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자를 대상으로 한 메타분석에서 SGLT2 inhibitor는 체중(-1.21 kg; 95% CI −1.82, −0.61; p<0.01), 수축기 혈압 (-1.90 mmHg; 95% CI −3.69, −0.11; p=0.04)로 유의하게 감소시켰으나 이완기 혈압은 유의한 감소가 나타나지 않았다.25) 본 연구 결과 SGLT2 inhibitor 복용 후 이완기 혈압 (-2.6 mmHg; 95% CI −4.8, −0.5; p=0.02)은 유의하게 감소하였으나 수축기 혈압과 체중은 유의한 변화가 없었다. 국내에서 심부전 환자의 78.7%가 고혈압을 동반하고 있어 이러한 혈압 감소 효과는 이점이 될 수 있으나 SGLT2 inhibitor의 이상반응으로 체액량 감소가 발생할 수 있으니 주의해야 한다.2) 또한 SGLT2 inhibitor 복용은 박출률 감소 심부전 환자에서 NT-proBNP 수치를 낮추는 데 도움을 주며 이는 심장 리모델링을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다.26) 본 연구에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 NT-proBNP가 유의하게 감소하였다(p<0.01). 하지만 대상 환자의 75%가 ARNI를 병용하고 있어 이러한 효과에서의 영향을 배제할 수 없었다.27),28)

LVEF에 따른 환자 기준 특성을 살펴보면 LVEF ≤40% 군에서 LVEF >40% 군에 비해 LVEDD, LVESD, LVMI가 유의하게 높게 나타났는데 박출률 감소 심부전의 경우 심장이 충분한 양의 혈액을 펌핑하지 못하며 이로 인해 좌심실의 혈압이 높아지고 팽창하는 경향이 있기 때문이다.29) 연구 결과 SGLT2 inhibitor 복용 후 LVEF ≤40% 군에서는 모든 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었으며 LVEF >40% 군에서는 LVEDD, LVESD가 유의하게 감소하였다. 두 군에서의 효과를 비교해 보면 LVEF >40% 군에 비해 LVEF ≤40% 군에서 심초음파 파라미터 개선이 뚜렷하게 나타났다. 이는 심부전 유형에 따라 SGLT2 inhibitor 복용 후의 심초음파 변화를 살펴본 선행 연구 결과와 일치하며 SGLT2 inhibitor가 심장 기능 개선에 미치는 영향은 박출률 보존 심부전 환자에서보다 박출률 감소 심부전 환자에서 클 것으로 해석될 수 있다.30)

Empagliflozin과 dapagliflozin이 심부전을 적응증으로 승인받으면서 두 약제의 효과를 비교한 연구들이 활발히 진행되었다.31)-34) 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 두 약제의 효과를 비교한 후향적 연구에서 6개월 치료 후 empagliflozin 군이 dapagliflozin 군에 비해 LVEDD와 LVEF가 유의하게 개선되면서 두 약제 간 효능 차이가 있을 수 있다는 가능성을 시사했다.31) 본 연구 결과 empagliflozin 군과 dapagliflozin 군 각각에서 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었으며 두 군의 심초음파 파라미터 평균 변화 간에는 유의한 차이가 없었다. 하지만 각 군의 대상환자 수에 차이가 있다는 한계가 있었다. 본 연구는 전자의무기록에 상병명이 기록되지 않은 경우 대상환자에서 제외되었을 수 있으며, 단일 기관 내의 환자만을 대상으로 하였기 때문에 환자 수 확보에 어려움이 있었다. 대조군이 없기 때문에 SGLT2 inhibitor의 효과를 일반화하기 어려우며 병용하고 있는 다른 심부전 약제의 영향을 배제할 수 없었다. 또한 LVEF 분류에 따른 두 군에서 나타난 성별, 체중, CAD 동반여부, hematocrit의 차이가 결과에 영향을 미쳤을 수 있다는 한계가 있었다. 하지만 도출된 결과는 여러 연구에서 밝혀진 SGLT2 inhibitor 의 효과와 일치하였다.

결론

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본 연구 결과 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터 변화를 통해 심장기능이 개선됨을 확인할 수 있었다. SGLT2 inhibitor의 심장기능 개선 효과는 박출률이 감소된 군에서 더 유의하게 나타났으며, empagliflozin과 dapagliflozin 간 유의한 차이는 없었다. SGLT2 inhibitor는 당뇨병을 동반하지 않은 박출률 감소 심부전에 대해 치료효과가 기대된다.

Figures

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Fig. 1.Diagram of patient flow chart
Abbreviation: LVEF, left ventricular ejection fraction
discontinued* : hypotension(n=1) hypoglycemia(n=1) genital infection(n=2) dizziness(n=4) rash(n=3)dyspnea (n=1) death(n=1) unknown(n=10) (one has both hypotension and hypoglycemia)

Tables

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Table 1 Baseline characteristics of the study patients (n=128)

CharacteristicsTotal (n=128)LVEF groupP-value
≤ 40% (n=77)> 40 % (n=51)
Age, year, median (IQR)62.0 (50.3-71.0)62.0 (50.5-70.0)64.0 (50.0-72.0)0.83
Sex
Men, n (%)93.0 (72.7)63.0 (81.8)30.0 (58.8)<0.01
Body weight, kg, median (IQR)68.0 (58.0-77.0)69.0 (60.0-79.5)66.0 (56.0-73.0)0.03
BMI*, kg/m2, median (IQR)24.3 (22.3-26.8)24.3 (22.4-27.0)23.9 (21.8-26.9)0.19
Blood pressure, median (IQR)
SBP, mmHg113.0 (102.3-132.0)111.0 (102.0-132.0)119.0 (105.0-130.0)0.16
DBP, mmHg69.0 (61.0-76.8)69.0 (59.5-78.0)69.0 (62.0-74.0)0.85
Medical history, n (%)
Hypertension56 (43.8)33 (42.9)23 (45.1)0.80
Atrial fibrillation58 (45.3)35 (45.5)23 (45.1)0.97
Coronary artery disease46 (35.9)34 (44.2)12 (23.5)0.02
Stroke11 (8.6)4 (5.2)7 (13.7)0.11
Dyslipidemia26 (20.3)16 (20.8)10 (19.6)0.87
Chronic kidney disease25 (19.5)10 (13.0)15 (29.4)0.02
Laboratory, median (IQR)
Serum creatinine, mg/dl0.99 (0.84-1.20)0.96 (0.87-1.15)1.03 (0.81-1.25)0.43
eGFR, ml/min/1.73 m278.5 (59.0-96.0)82.0 (64.0-96.0)73.0 (54.0-96.0)0.16
Serum glucose, mg/dl96.0 (90.0-105.8)98.0 (91.5-109.0)94.0 (87.0-101.0)0.06
NT-proBNP†, pg/dl462.0 (194.3-1488.8)464.0 (249.8-1415.0)439.5 (130.0-1959.8)0.51
Hematocrit‡, %41.4 (37.6-44.6)43.1 (37.9-45.1)39.2 (34.9-43.1)0.03
Medication, n (%)
Use of SGLT2 inhibitor
Dapagliflozin22 (17.2)17 (22.1)5 (9.8)0.07
Empagliflozin106 (82.8)60 (77.9)46 (90.2)0.07
ACEI, ARB27 (21.1)6 (7.8)21 (41.2)<0.01
Beta-blocker115 (89.8)71 (92.2)44 (86.3)0.28
Aldosterone antagonist83 (64.8)54 (70.1)29 (56.9)0.12
Sacubitril/Valsartan96 (75.0)70 (90.9)26 (51.0)<0.01
Diuretics93 (72.7)62 (80.5)31 (60.8)0.01
Ivabradine8 (6.3)7 (9.1)1 (2.0)0.15
Devices (ICD/CRT-D), n (%)45 (35.2)32 (41.6)13 (25.5)0.06
Echocardiography, median (IQR)
LVEDD, mm59.0 (53.0-65.0)63.0 (59.0-69.0)53.0(48.0-57.0)<0.01
LVESD, mm47.5 (41.3-54.0)52.0 (48.0-56.0)40.0 (32.0-44.0)<0.01
LVEF, %37.0 (30.3-47.0)32.0 (28.0-35.0)50.0 (44.0-58.0)<0.01
LVMI§, g/m2127.4 (105.2-154.6)139.6 (116.9-163.3)109.9 (93.6-135.7)<0.01
LAVI, ml/m245.3 (30.8-62.8)46.4 (31.1-63.3)39.9 (30.3-62.0)0.35

Values are given as n (%), median (Q1-Q3)

*BMI (kg/m2) = (Body weight)/(height)2

Abbreviations: SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; NT-proBNP, n-terminal pro-t-type natriuretic peptide; SGLT2, sodium glucose co-transporter; ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin-receptor blocker; ICD, Implantable cardioverter-defibrillator; CRT-D, Cardiac resynchronization therapy-defibrillator; LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index

† NT-proBNP missing data : Total 12 (LVEF ≤ 40% 5, LVEF > 40% 7)

‡ Hematocrit missing data : Total 21 (LVEF ≤ 40% 10, LVEF > 40% 11)

§ LVMI missing data : Total 8 (LVEF ≤ 40% 3, LVEF > 40% 5)

2 Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline* (n=128)

ValueBeforeAfterMean difference (95% CI)P-value
LVEDD, mm59.1±9.156.4±8.8-2.7 (-3.5, -1.8)<0.01
LVESD, mm47.1±10.343.8±9.9-3.3 (-4.5, -2.1)<0.01
LVEF, %39.5±12.943.4±13.03.9 (2.1, 5.7)<0.01
LVMI, g/m2133.4±37.5121.9±31.7-11.5 (-16.8, -6.3)<0.01
LAVI, ml/m252.9±33.348.4±32.4-4.5 ( -7.0, -2.0)<0.01
Weight, kg68.8±15.668.2±16.2-0.6 (-1.1, -0.1)0.31
SBP, mmHg116.5±20.0113.1±19.3-3.4 (-6.7, -0.04)0.05
DBP, mmHg69.6±12.867.0±12.7-2.6 (-4.8, -0.5)0.02
eGFR, ml/min/1.73 m276.7±23.574.0±24.9-2.7 (-4.4, -1.1)<0.01
SCr, mg/dl1.06±0.31.11±0.40.05 (0.02, 0.09)<0.01
NT-proBNP, pg/dl1609.5±2828.9875.0±1583.5-734.53 (-1213.5, -255.6)<0.01

* Follow-up interval, days : 189 (IQR 151-271)

Values are given as mean ± SD, mean difference (95% CI)

CI, confidence interval; LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine; NT-proBNP, n-terminal pro-t-type natriuretic peptide

Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline by the types of heart failure (n=128)

ValueMean change (95% CI)P-value
LVEF ≤ 40% (n=77)P-valueLVEF > 40% (n=51)P-value
LVEDD, mm-3.7 (-5.0, -2.4)<0.01-1.0 (-1.9, -0.2)0.02<0.01
LVESD, mm-4.6 (-6.5, -2.7)<0.01-1.3 (-2.3, -0.4)0.006<0.01
LVEF, %6.3 (3.8, 8.9)<0.010.2 (-1.7, 2.2)0.81<0.01
LVMI, g/m2-17.0 (-24.7, -9.2)<0.01-2.9 (-8.1, 2.3)0.140.01
LAVI, ml/m2-5.6 (-9.3, -2.0)<0.01-2.9 (-5.9. 0.2)0.060.28

LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index

Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline by the SGLT2 inhibitor (n=128)

ValueMean change (95% CI)P-value
Empagliflozin (n=106)P-valueDapagliflozin (n=22)P-value
LVEDD, mm-2.5 (-3.4, -1.5)<0.01-3.5 (-5.9, -1.2)<0.010.23
LVESD, mm-3.2 (-4.4, -1.9)<0.01-4.0 (-7.9, -0.1)<0.010.16
LVEF, %4.0 (1.9, 6.1)<0.013.5 (0.1, 6.8)0.040.91
LVMI, g/m2-10.7 (-16.6, -4.8)<0.01-16.9 (-28.9, -4.8)<0.010.29
LAVI, ml/m2-4.1 (-6.6, -1.6)<0.01-6.6 (-15.2, 2.0)0.120.87

Values are given as mean difference (95% CI)

LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index

References

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 225-236

Published online August 31, 2024 https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.001

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Evaluation of Cardiac Function Outcomes in Non-Diabetic Heart Failure Patients Treated with SGLT2 Inhibitors

Ha Neul Leea, Hae Won Leea, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Soo Hyeon Kima, Eun Sun Sona† and Yun Mi Yub†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University, 85 Songdogwahak-ro Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 19, 2024
Revised: February 13, 2024
Accepted: July 26, 2024

Abstract

Background : Extensive clinical studies have demonstrated that irrespective of diabetes status, sodium glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) effectively reduce heart failure-related hospitalizations, and are advantageous in enhancing cardiac function. However, limited domestic studies have focused on the effects of SGLT2i in non-diabetic heart failure (HF) patients. Therefore, this study aims to investigate the cardiac function effects of SGLT2i in Korean HF patients without diabetes.
Methods : This retrospective study analyzed electronic medical records from January 2021 to December 2022. We focused on adult HF patients without diabetes who started SGLT2i therapy at Tertiary Hospital. The evaluation of cardiac function improvement involved comparing echocardiographic parameters before the initiation of SGLT2i therapy, and at intervals ranging (3 to 12) months post-therapy.
Results : This study comprised 128 patients, divided into two groups based on left ventricular ejection fraction (LVEF) and SGLT2i type. The median duration of follow-up was 189 days. Following treatment with SGLT2i, significant reductions were observed in left ventricular end-diastolic dimension (−2.7 mm; p<0.01), left ventricular end-systolic dimension (−3.3 mm; p<0.01), left ventricular mass index (−11.5 g/m2; p<0.01), and left atrium volume index (−4.5 mL/m2; p<0.01). Furthermore, significant improvement in LVEF was observed, showing an increase of 3.9% (p<0.01). The enhancement of cardiac function following SGLT2 inhibitor treatment was notably more significant in patients with LVEF ≤ 40%.
Conclusion : The findings of this study demonstrate that in Korean non-diabetic HF patients, SGLT2i led to significant improvements in cardiac function, as evidenced by echocardiographic parameter alterations. Notably, these improvements were more pronounced in patients with reduced ejection fraction. Additionally, the study found no significant difference in cardiac function outcomes between empagliflozin and dapagliflozin treatments. This suggests that SGLT2i may offer a viable therapeutic option for managing HF with reduced ejection fraction in non-diabetic patients.

Keywords: Non-diabetic heart failure, Echocardiography, SGLT2 inhibitor, Empagliflozin, Dapagliflozin

Body

심부전은 심장의 기능적, 구조적 이상으로 심실의 혈액 박출이나 충만에 이상이 생겨 호흡곤란, 다리부종 등의 증상이 동반될 수 있는 임상 증후군이다.1) 현재 한국에서 심부전 유병률은 2002년 0.77%에서 2020년 2.58%로 증가하였고 심부전으로 인한 입원은 인구 10만 명당 2002년 21명에서 2020년 74명으로, 심부전으로 인한 사망은 인구 10만 명당 3명에서 15.6명으로 증가하였다.2) 심부전으로 인한 사망률과 입원율을 감소시키기 위해서는 약물치료가 중요하며 심부전 약제에 대한 활발한 연구가 이루어지고 있다. 특히 sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 중 dapagliflozin과 empagliflozin이 심부전 환자에서 심혈관으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시킨다는 결과가 발표되면서 심부전 치료 약제로 승인받았다(이하 SGLT2 inhibitor는 empagliflozin, dapagliflozin으로 함).3)-9) 또한 개정된 국내외 심부전 가이드라인에 따르면 박출률 감소 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor는 기존의 심부전 약제로 알려진 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blocker (ARB), beta-blocker (BB), aldosterone antagonist와 함께 1차 표준치료제로 권고되고 있다.1),10),11)

심부전 발생 시 보상기전으로 좌심실 확장, 심근비대, 교감신경계 활성화, 혈관수축 등 심장 리모델링이 일어나는데 장기적으로 이것은 심부전을 악화시키고 악순환을 유발하기 때문에 리모델링을 역전시키는 것은 심부전 환자의 사망률과 이환율을 줄이는 중요한 요소이다.12),13) SGLT2 inhibitor는 심부전 환자에서 심장 리모델링을 역전시켜 심장 기능을 개선하는 효과가 있음이 입증되었으며 이러한 심장 리모델링에 관한 지표로 주로 심초음파 검사결과를 활용하였다.14)

특히, SGLT2 inhibitor는 당뇨병 치료제로 처음 승인받았지만 당뇨병의 유무와 관계없이 심혈관으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시킨다는 연구를 근거로 당뇨병의 동반 유무와 관계없이 심부전 환자에게 투여가 권고되고 있다. 또한 SGLT2 inhibitor는 박출률 감소 심부전에 이어 최근 박출률 보존 심부전에도 승인받으면서 당뇨병의 유무나 박출률과 상관없이 투여할 수 있는 약제가 되었다.4)-9),15),16) 하지만 현재 국내에서 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에게 급여가 이루어지지 않고 있어 처방에 제약이 있으며 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자만을 대상으로 SGLT2 inhibitor의 심장 기능개선에 대한 연구가 미비한 실정이다.

따라서 본 연구에서는 국내 단일 상급 종합병원에서 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자의 심초음파 파라미터 변화를 통해 SGLT2 inhibitor의 심장 기능에 대한 효과를 평가하고자 한다. 또한 SGLT2 inhibitor의 종류와 박출률에 따라 두 군으로 나누어 심장 기능에 대한 효과에 차이가 있는지 알아보고자 한다.

연구방법

1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2021년 1월부터 2022년 12월까지 단일 상급 종합병원에서 SGLT2 inhibitor를 투여 시작한 만 18세 이상의 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자 중 심초음파 기록이 있는 환자를 대상으로 하였다(Fig. 1).

2) 제외기준

최근 3개월 이내 급성 관상동맥 증후군이 발생했거나 심장수술을 받은 환자, 심장이식을 받은 환자, 정맥 inotropic agents를 투여받은 환자, 심초음파 검사 결과지에 기록된 수축기 혈압 <90 mmHg 환자, 임산부, 신기능 저하 환자(empagliflozin: eGFR (Estimated Glomerular Filtration Rate) <20 mL/min/1.73 m2, dapagliflozin: eGFR <25 mL/min/1.73 m2), 연구 기간 동안 SGLT2 inhibitor 투여를 중단한 환자, SGLT2 inhibitor 처음 처방일 심초음파 기록과 투여 3개월~12개월 후의 심초음파 기록이 존재하지 않는 환자는 연구대상에서 제외하였다.

2. 데이터 수집항목

1) 연구대상 기본 특성

연구대상의 기본 특성 항목은 SGLT2 inhibitor 처방 당시 연령, 성별, BMI (body mass index), 동반질환(고혈압, 만성신장질환, 관상동맥질환, 심방세동, 뇌졸중, 이상지질혈증), 검사상 수치(hematocrit, NT-proBNP, SCr, eGFR, serum glucose), 좌심실 보조장치(implantable cardioverter-defibrillator, ICD/cardiac resynchronization therapy- defibrillator, CRTD) 삽입여부, 심부전 치료에 대한 병용약물로 ACEI, ARB, BB, aldosterone antagonist, sacubitril/valsartan, diuretics, ivabradine을 조사하였다. 또한, 심초음파 검사결과에 기록된 체중, 혈압, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-systolic dimension (LVESD), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular mass index (LVMI), left atrium volume index (LAVI)를 수집하였다. 심초음파 기록은 SGLT2 inhibitor 처음 처방일 당시 심초음파 기록과 투여 3개월~12개월 후의 심초음파 기록을 확인하였다. SGLT2 inhibitor 처음 처방일 당시 심초음파 기록이 없는 경우, 처방일로부터 100일 전 이내의 심초음파 기록을 포함하였다. 모든 정보는 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 통해 수집되었다.

3. 평가지표

1차 평가항목으로 SGLT2 inhibitor 복용 전과 후의 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였다. 심초음파 파라미터는 LVEDD, LVESD, LVEF, LVMI, LAVI를 포함하였다. 2차 평가항목으로 체중, 혈압의 평균 변화와 eGFR, SCr, NT-proBNP의 평균 변화를 확인하였다. 추가적으로 박출률에 따라 LVEF ≤40% 군과 LVEF >40% 군으로 나누어 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였으며 SGLT2 inhibitor 종류에 따라 empagliflozin 군과 dapagliflozin 군으로 나누어 심초음파 파라미터의 평균 변화를 확인하였다.

4. 통계 분석

환자 기본 특성은 빈도, 백분율, 중앙값, 사분위수(IQR; interquartile range)로 기술하였다. 두군의 특성을 비교하기 위해 범주형 자료의 경우 chisquare test를 사용하였으며 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20% 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하였다. 연속형 자료 분석에는 정규성을 만족하는 경우 Student t-test, 정규성을 만족하지 않는 경우 Mann-Whitney test를 사용하였다. SGLT2 inhibitor 투여 전과 후 심초음파 파라미터 값의 변화를 평균차이(mean difference, MD) 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 표기하였고, 유의성 분석은 정규성을 만족하는 항목은 Paired t-test, 정규성을 만족하지 않는 항목은 Wilcoxon signed rank test를 적용하였다. 수집된 모든 자료는 Microsoft Office Excel 2016과 SPSS version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)를 이용하여 분석하였고, p<0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급 종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. 4-2023-0815).

연구결과

1. SGLT2 inhibitor의 심장 기능에 대한 효과

1) 대상 환자의 기본 특성

2021년 1월부터 2022년 12월까지 단일 상급 종합병원에서 SGLT2 inhibitor를 투여 시작한 만 18세 이상의 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자 중 선정기준과 제외기준을 적용한 환자군은 128명이었다. 이중 LVEF ≤40% 군은 77명, LVEF >40% 군은 51명이었으며, empagliflozin을 복용하는 환자는 106명, dapagliflozin을 복용하는 환자는 22명이었다(Fig. 1). 연구 대상자의 평균 나이는 62세(IQR 50.3-71.0)이며, 72.7%는 남성이었다. LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 남성의 비율과(81.8 vs. 58.8%, p<0.01) coronary artery disease (CAD)를 동반하고 있는 비율(44.2 vs. 23.5%, p=0.02) 및 체중(69.0 vs. 66.0 kg, p=0.03)과 hematocrit (43.1 vs. 39.2%, p= 0.03)이 유의하게 높았다. LVEF ≤40% 군에서 심초음파 파라미터인 LVEDD (63.0 vs. 53.0 mm; p<0.01), LVESD (52.0 vs. 40.0 mm; p<0.01), LVMI (139.6 vs. 109.9 g/m2; p<0.01)가 유의하게 높았으며 LVEF는 LVEF >40% 군에서 유의하게 높았다(32.0 vs. 50.0%; p<0.01). 또한, LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 sacubitril/valsartan (90.9 vs. 51.0%; p<0.01)과 diuretics (80.5 vs. 60.8%; p=0.01)를 병용하고 있는 환자 비율이 유의하게 높았다(Table 1).

2) 심초음파 파라미터 및 임상적 결과 변화

추적기간은 중앙값 189일(IQR 151-271일)로 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었다. LVEDD (MD -2.7 mm; 95% CI -3.5, -1.8; p<0.01), LVESD (MD -3.3 mm; 95% CI -4.5, -2.1; p<0.01), LVMI (MD -11.5 g/m2; 95% CI -16.8, -6.3; p<0.01), LAVI(MD -4.5 ml/m2; 95% CI -7.0, -2.0; p<0.01)가 유의하게 감소하였으며 LVEF (MD 3.9%; 95% CI 2.1, 5.7; p<0.01)는 유의하게 증가하였다. 또한, 이완기 혈압(MD -2.6 mmHg; 95% CI -4.8, -0.5; p=0.02)과 NT-proBNP (MD -734.5 pg/dl; 95% CI -1213.5, -255.6; p<0.01)가 유의하게 감소되었고, 수축기 혈압도 감소되었지만 유의한 결과는 아니었다(MD -3.4 mmHg; 95% CI -6.7, -0.04; p=0.05). 반면, eGFR (MD -2.7 ml/min/1.73 m2; 95% CI -4.4, -1.1; p<0.01)은 유의하게 감소하였다(Table 2).

(1) LVEF 분류에 따른 심초음파 파라미터의 변화

LVEF ≤40% 군과 LVEF >40% 군 간 심초음파 파라미터 변화 비교에서 LVEDD와 LVESD는 두 군 모두 SGLT2 inhibitor 복용 후 유의하게 감소하였는데, LVEF >40% 군 보다 LVEF ≤40% 군에서 더 큰 변화량을 보였다(p<0.01). LVMI는 LVEF ≤40% 군에서만 유의하게 감소하였고, LVEF는 LVEF ≤40% 군에서만 유의하게 증가하는데, 두 파라미터 모두 LVEF >40% 군 보다 LVEF ≤40% 군에서 더 큰 변화량을 보였다(p<0.01). LAVI는 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 3).

(2) SGLT2 inhibitor 종류에 따른 심초음파 파라미터의 변화

Empagliflozin 복용 군과 dapagliflozin 복용군 간 심초음파 파라미터 변화 비교에서 LVEDD, LVESD, LVMI는 두 군 모두 약물 투여 후 유의하게 감소하였으나, 변화량에서 두 군간 유의한 차이는 없었다. LAVI는 empagliflozin 복용 군에서만 유의하게 감소하였나, 두 군간 유의한 차이는 없었다. LVEF도 두 군 모두 유의하게 증가하였으나, 두 군간 유의한 차이는 없었다(Table 4).

고찰

본 연구를 통해 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터가 유의하게 개선됨을 통해 심장 기능 개선과 관련 있음을 확인할 수 있었다.

대상환자의 기본 특성을 살펴보면 LVEF ≤40% 군은 LVEF >40% 군에 비해 남성의 비율이 유의하게 높았으며(81.8 vs. 58.8%; p<0.01) 이는 남성이 여성에 비해 박출률 감소 심부전이 발생할 확률이 높다고 알려져 있는 것과 일치하는 결과이다. 또한 남성의 비율이 높은 LVEF ≤40% 군에서 관상동맥질환을 동반한 환자 수가 유의하게 많았는데(44.2 vs. 23.5%; p=0.02), 남성은 심혈관질환의 고위험 요인에 노출되기 쉬우며 혈관 구조의 차이나 호르몬적 요인 등의 이유로 관상동맥질환이 많이 발생할 수 있다.17) LVEF ≤40% 군에서 체중과 hematocrit 수치가 유의하게 높게 나타나는 것 또한 성별에 의한 차이일 가능성을 배제할 수 없으며 남성의 testosterone은 신장에서 EPO의 방출을 자극하여 hematocrit 수치가 높아질 수 있다.18) SGLT2 inhibitor를 복용 중인 LVEF ≤40% 환자 중 98.7%가 ARNI, ACEI, ARB를 복용하고 있으며 92.2%는 BB, 70.1%는 aldosterone antagonist를 복용하고 있어 현재 국내 심부전 진료지침에서 권고되는 표준치료를 사용하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, LVEF ≤40% 군에서 LVEF >40% 군에 비해 sacubitril/valsartan 병용하는 환자 비율이 유의하게 높았는데 현재 국내 심부전 진료지침에 따르면 박출률 감소 심부전 환자에서 sacubitril/valsartan 사용을 ⅠA 등급으로 권고한다면 박출률 보존 환자에서 ⅡB 등급으로 권고되고 있기 때문으로 사료된다.1)

심장 기능을 측정하는 지표는 다양하지만 주로 심초음파나 심혈관 자기공명영상(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)을 통해 좌심실 크기나 용적, 질량, 좌심실 박출률 등의 자료를 활용한다. 다수의 연구에서는 CMR을 사용해 좌심실 부피(LVEDV와 LVESV)를 활용하였는데 본 연구에서는 CMR을 측정한 환자 수가 적어 2D 심초음파 검사 결과를 대신 활용하였다.14) LVEDV, LVESV의 경우 심장 크기 뿐만 아니라 혈액 용량을 통해 심장 기능을 전반적으로 판단할 수 있다는 장점이 있지만 LVEDD, LVESD 또한 심장의 크기 변화를 파악할 수 있어 심장 기능 및 혈역학적 매개변수로 사용될 수 있다.19) 심초음파 파라미터의 정상 범위는 성별, 연령, 신체 사이즈 등에 따라 차이가 있을 수 있지만 본 연구 대상자 기본특성의 심초음파 파라미터 값은 정상 한국 성인을 대상으로 심초음파를 평가한 전향적 연구 결과와 비교하였을 때 정상 범위를 벗어난 수치였다. 좌심실 크기와 질량은 정상 범위보다 증가해 있었으며, 좌심방 부피 또한 증가해 있었다.20) SGLT2 inhibitor는 심장 리모델링을 역전시켜 심장 기능을 개선시키는데 여러 연구에서 심장 리모델링에 관한 지표로 심초음파 검사결과를 활용하였다. 당뇨병을 동반하지 않은 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 한 EMPA-TROPISM 연구에서 empagliflozin은 위약에 비해 좌심실 부피와 질량을 감소시켰으며 좌심실 박출률을 유의하게 증가시켜 이를 통해 좌심실 리모델링을 역전시킬 수 있음을 설명하였다.21) 또한, 당뇨병 유무에 관계없이 만성 심부전 환자를 대상으로 한 DAPA-MODA 연구에서 dapagliflozin 복용 후 1차 평가지표인 좌심방 용적지수가 유의하게 감소하였으며 이를 통해 SGLT2 inhibitor가 좌심방 리모델링에도 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다.22) 본 연구 결과 SGLT2 inhibitor를 복용 후 LVEDD는 평균 2.7 mm, LVESD는 3.3 mm, LVMI는 11.5 g/m2, LAVI는 4.5 ml/m2가 유의하게 감소하였으며 LVEF는 3.9%가 유의하게 증가 하여 심장 리모델링에 관한 사실을 뒷받침할 수 있는 결과를 얻었다.

SGLT2 inhibitor는 삼투와 이뇨 효과를 통해 혈압, 체중 감소에 기인하며 이러한 혈압감소 효과는 심혈관 보호 효과로 이어질 수 있다.23) 국내에서 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 실시된 연구에서 SGLT2 inhibitor 군이 dipeptidyl peptidase 4 Inhibitor 군에 비해 평균동맥압이 유의하게 감소하면서(-6.6 mmHg vs. -0.2 mmHg; p<0.01) 혈압 감소 효과를 보였다.24) 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자를 대상으로 한 메타분석에서 SGLT2 inhibitor는 체중(-1.21 kg; 95% CI −1.82, −0.61; p<0.01), 수축기 혈압 (-1.90 mmHg; 95% CI −3.69, −0.11; p=0.04)로 유의하게 감소시켰으나 이완기 혈압은 유의한 감소가 나타나지 않았다.25) 본 연구 결과 SGLT2 inhibitor 복용 후 이완기 혈압 (-2.6 mmHg; 95% CI −4.8, −0.5; p=0.02)은 유의하게 감소하였으나 수축기 혈압과 체중은 유의한 변화가 없었다. 국내에서 심부전 환자의 78.7%가 고혈압을 동반하고 있어 이러한 혈압 감소 효과는 이점이 될 수 있으나 SGLT2 inhibitor의 이상반응으로 체액량 감소가 발생할 수 있으니 주의해야 한다.2) 또한 SGLT2 inhibitor 복용은 박출률 감소 심부전 환자에서 NT-proBNP 수치를 낮추는 데 도움을 주며 이는 심장 리모델링을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다.26) 본 연구에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 NT-proBNP가 유의하게 감소하였다(p<0.01). 하지만 대상 환자의 75%가 ARNI를 병용하고 있어 이러한 효과에서의 영향을 배제할 수 없었다.27),28)

LVEF에 따른 환자 기준 특성을 살펴보면 LVEF ≤40% 군에서 LVEF >40% 군에 비해 LVEDD, LVESD, LVMI가 유의하게 높게 나타났는데 박출률 감소 심부전의 경우 심장이 충분한 양의 혈액을 펌핑하지 못하며 이로 인해 좌심실의 혈압이 높아지고 팽창하는 경향이 있기 때문이다.29) 연구 결과 SGLT2 inhibitor 복용 후 LVEF ≤40% 군에서는 모든 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었으며 LVEF >40% 군에서는 LVEDD, LVESD가 유의하게 감소하였다. 두 군에서의 효과를 비교해 보면 LVEF >40% 군에 비해 LVEF ≤40% 군에서 심초음파 파라미터 개선이 뚜렷하게 나타났다. 이는 심부전 유형에 따라 SGLT2 inhibitor 복용 후의 심초음파 변화를 살펴본 선행 연구 결과와 일치하며 SGLT2 inhibitor가 심장 기능 개선에 미치는 영향은 박출률 보존 심부전 환자에서보다 박출률 감소 심부전 환자에서 클 것으로 해석될 수 있다.30)

Empagliflozin과 dapagliflozin이 심부전을 적응증으로 승인받으면서 두 약제의 효과를 비교한 연구들이 활발히 진행되었다.31)-34) 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 두 약제의 효과를 비교한 후향적 연구에서 6개월 치료 후 empagliflozin 군이 dapagliflozin 군에 비해 LVEDD와 LVEF가 유의하게 개선되면서 두 약제 간 효능 차이가 있을 수 있다는 가능성을 시사했다.31) 본 연구 결과 empagliflozin 군과 dapagliflozin 군 각각에서 심초음파 파라미터가 유의하게 개선되었으며 두 군의 심초음파 파라미터 평균 변화 간에는 유의한 차이가 없었다. 하지만 각 군의 대상환자 수에 차이가 있다는 한계가 있었다. 본 연구는 전자의무기록에 상병명이 기록되지 않은 경우 대상환자에서 제외되었을 수 있으며, 단일 기관 내의 환자만을 대상으로 하였기 때문에 환자 수 확보에 어려움이 있었다. 대조군이 없기 때문에 SGLT2 inhibitor의 효과를 일반화하기 어려우며 병용하고 있는 다른 심부전 약제의 영향을 배제할 수 없었다. 또한 LVEF 분류에 따른 두 군에서 나타난 성별, 체중, CAD 동반여부, hematocrit의 차이가 결과에 영향을 미쳤을 수 있다는 한계가 있었다. 하지만 도출된 결과는 여러 연구에서 밝혀진 SGLT2 inhibitor 의 효과와 일치하였다.

결론

본 연구 결과 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor 복용 후 심초음파 파라미터 변화를 통해 심장기능이 개선됨을 확인할 수 있었다. SGLT2 inhibitor의 심장기능 개선 효과는 박출률이 감소된 군에서 더 유의하게 나타났으며, empagliflozin과 dapagliflozin 간 유의한 차이는 없었다. SGLT2 inhibitor는 당뇨병을 동반하지 않은 박출률 감소 심부전에 대해 치료효과가 기대된다.

Fig 1.

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Figure 1.Diagram of patient flow chart
Abbreviation: LVEF, left ventricular ejection fraction
discontinued* : hypotension(n=1) hypoglycemia(n=1) genital infection(n=2) dizziness(n=4) rash(n=3)dyspnea (n=1) death(n=1) unknown(n=10) (one has both hypotension and hypoglycemia)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 225-236https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.001

Table 1 . Table 1 Baseline characteristics of the study patients (n=128).

CharacteristicsTotal (n=128)LVEF groupP-value
≤ 40% (n=77)> 40 % (n=51)
Age, year, median (IQR)62.0 (50.3-71.0)62.0 (50.5-70.0)64.0 (50.0-72.0)0.83
Sex
Men, n (%)93.0 (72.7)63.0 (81.8)30.0 (58.8)<0.01
Body weight, kg, median (IQR)68.0 (58.0-77.0)69.0 (60.0-79.5)66.0 (56.0-73.0)0.03
BMI*, kg/m2, median (IQR)24.3 (22.3-26.8)24.3 (22.4-27.0)23.9 (21.8-26.9)0.19
Blood pressure, median (IQR)
SBP, mmHg113.0 (102.3-132.0)111.0 (102.0-132.0)119.0 (105.0-130.0)0.16
DBP, mmHg69.0 (61.0-76.8)69.0 (59.5-78.0)69.0 (62.0-74.0)0.85
Medical history, n (%)
Hypertension56 (43.8)33 (42.9)23 (45.1)0.80
Atrial fibrillation58 (45.3)35 (45.5)23 (45.1)0.97
Coronary artery disease46 (35.9)34 (44.2)12 (23.5)0.02
Stroke11 (8.6)4 (5.2)7 (13.7)0.11
Dyslipidemia26 (20.3)16 (20.8)10 (19.6)0.87
Chronic kidney disease25 (19.5)10 (13.0)15 (29.4)0.02
Laboratory, median (IQR)
Serum creatinine, mg/dl0.99 (0.84-1.20)0.96 (0.87-1.15)1.03 (0.81-1.25)0.43
eGFR, ml/min/1.73 m278.5 (59.0-96.0)82.0 (64.0-96.0)73.0 (54.0-96.0)0.16
Serum glucose, mg/dl96.0 (90.0-105.8)98.0 (91.5-109.0)94.0 (87.0-101.0)0.06
NT-proBNP†, pg/dl462.0 (194.3-1488.8)464.0 (249.8-1415.0)439.5 (130.0-1959.8)0.51
Hematocrit‡, %41.4 (37.6-44.6)43.1 (37.9-45.1)39.2 (34.9-43.1)0.03
Medication, n (%)
Use of SGLT2 inhibitor
Dapagliflozin22 (17.2)17 (22.1)5 (9.8)0.07
Empagliflozin106 (82.8)60 (77.9)46 (90.2)0.07
ACEI, ARB27 (21.1)6 (7.8)21 (41.2)<0.01
Beta-blocker115 (89.8)71 (92.2)44 (86.3)0.28
Aldosterone antagonist83 (64.8)54 (70.1)29 (56.9)0.12
Sacubitril/Valsartan96 (75.0)70 (90.9)26 (51.0)<0.01
Diuretics93 (72.7)62 (80.5)31 (60.8)0.01
Ivabradine8 (6.3)7 (9.1)1 (2.0)0.15
Devices (ICD/CRT-D), n (%)45 (35.2)32 (41.6)13 (25.5)0.06
Echocardiography, median (IQR)
LVEDD, mm59.0 (53.0-65.0)63.0 (59.0-69.0)53.0(48.0-57.0)<0.01
LVESD, mm47.5 (41.3-54.0)52.0 (48.0-56.0)40.0 (32.0-44.0)<0.01
LVEF, %37.0 (30.3-47.0)32.0 (28.0-35.0)50.0 (44.0-58.0)<0.01
LVMI§, g/m2127.4 (105.2-154.6)139.6 (116.9-163.3)109.9 (93.6-135.7)<0.01
LAVI, ml/m245.3 (30.8-62.8)46.4 (31.1-63.3)39.9 (30.3-62.0)0.35

Values are given as n (%), median (Q1-Q3).

*BMI (kg/m2) = (Body weight)/(height)2.

Abbreviations: SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; NT-proBNP, n-terminal pro-t-type natriuretic peptide; SGLT2, sodium glucose co-transporter; ACEI, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin-receptor blocker; ICD, Implantable cardioverter-defibrillator; CRT-D, Cardiac resynchronization therapy-defibrillator; LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index.

† NT-proBNP missing data : Total 12 (LVEF ≤ 40% 5, LVEF > 40% 7).

‡ Hematocrit missing data : Total 21 (LVEF ≤ 40% 10, LVEF > 40% 11).

§ LVMI missing data : Total 8 (LVEF ≤ 40% 3, LVEF > 40% 5).

Table 2 . 2 Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline* (n=128).

ValueBeforeAfterMean difference (95% CI)P-value
LVEDD, mm59.1±9.156.4±8.8-2.7 (-3.5, -1.8)<0.01
LVESD, mm47.1±10.343.8±9.9-3.3 (-4.5, -2.1)<0.01
LVEF, %39.5±12.943.4±13.03.9 (2.1, 5.7)<0.01
LVMI, g/m2133.4±37.5121.9±31.7-11.5 (-16.8, -6.3)<0.01
LAVI, ml/m252.9±33.348.4±32.4-4.5 ( -7.0, -2.0)<0.01
Weight, kg68.8±15.668.2±16.2-0.6 (-1.1, -0.1)0.31
SBP, mmHg116.5±20.0113.1±19.3-3.4 (-6.7, -0.04)0.05
DBP, mmHg69.6±12.867.0±12.7-2.6 (-4.8, -0.5)0.02
eGFR, ml/min/1.73 m276.7±23.574.0±24.9-2.7 (-4.4, -1.1)<0.01
SCr, mg/dl1.06±0.31.11±0.40.05 (0.02, 0.09)<0.01
NT-proBNP, pg/dl1609.5±2828.9875.0±1583.5-734.53 (-1213.5, -255.6)<0.01

* Follow-up interval, days : 189 (IQR 151-271).

Values are given as mean ± SD, mean difference (95% CI).

CI, confidence interval; LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine; NT-proBNP, n-terminal pro-t-type natriuretic peptide.

Table 3 . Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline by the types of heart failure (n=128).

ValueMean change (95% CI)P-value
LVEF ≤ 40% (n=77)P-valueLVEF > 40% (n=51)P-value
LVEDD, mm-3.7 (-5.0, -2.4)<0.01-1.0 (-1.9, -0.2)0.02<0.01
LVESD, mm-4.6 (-6.5, -2.7)<0.01-1.3 (-2.3, -0.4)0.006<0.01
LVEF, %6.3 (3.8, 8.9)<0.010.2 (-1.7, 2.2)0.81<0.01
LVMI, g/m2-17.0 (-24.7, -9.2)<0.01-2.9 (-8.1, 2.3)0.140.01
LAVI, ml/m2-5.6 (-9.3, -2.0)<0.01-2.9 (-5.9. 0.2)0.060.28

LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index.

Table 4 . Changes in echocardiographic parameter and clinical endpoints from baseline by the SGLT2 inhibitor (n=128).

ValueMean change (95% CI)P-value
Empagliflozin (n=106)P-valueDapagliflozin (n=22)P-value
LVEDD, mm-2.5 (-3.4, -1.5)<0.01-3.5 (-5.9, -1.2)<0.010.23
LVESD, mm-3.2 (-4.4, -1.9)<0.01-4.0 (-7.9, -0.1)<0.010.16
LVEF, %4.0 (1.9, 6.1)<0.013.5 (0.1, 6.8)0.040.91
LVMI, g/m2-10.7 (-16.6, -4.8)<0.01-16.9 (-28.9, -4.8)<0.010.29
LAVI, ml/m2-4.1 (-6.6, -1.6)<0.01-6.6 (-15.2, 2.0)0.120.87

Values are given as mean difference (95% CI).

LVEDD, left ventricular end-diastolic dimension; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index.

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