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Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

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단일 3차 의료기관의 성인 Clostridioides difficile 감염(CDI)에 영향을 미치는 위험인자 분석 및 약물사용 평가

Analysis of Risk Factors and Evaluation of Medication Use Affecting Clostridioides Difficile Infections (CDIs) in Adults in a Single Tertiary Hospital

범진선†, 박미선, 설다겸, 문미경, 안효초

전북대학교병원 약제부

Jin Seon Beom†, Mi Seon Park, Da Gyeom Seol, Mi Kyeong Moon and Hyo Cho Ahn

Department of Pharmacy, Jeonbuk National University Hospital 20, Geonjiro, Deokjin-gu, Jeonju-si, Jeonbuk State, 54907, Republic of Korea

Correspondence to:†Jin Seon Beom Tel:+82-63-250-2224 E-mail: bjs90044@jbuh.co.kr

Received: February 29, 2024
Revised: April 25, 2024
Accepted: July 26, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 237-252

Published August 31, 2024
https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.002

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Clostridioides difficile infections (CDIs) are one of the most common nosocomial infections, representing a significant global health issue. The Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Disease Society of America 2017 guidelines recommend using oral vancomycin and fidaxomicin to treat CDIs. The effectiveness of antibiotic stewardship programs (ASPs) in reducing inappropriate antibiotic use and facilitating optimal antibiotic use to reduce the occurrence of CDI was investigated. This study aimed to establish a foundation for ASPs to promote optimal antibiotic use in CDI patients.
Methods : We analyzed adult patients aged 18 years and older who were on contact precautions for CDI between January 2019 and December 2022, using data extracted from electronic medical records. We analyzed the risk factors for the occurrence and severity of CDIs and evaluated the appropriateness of medication use.
Results : CDI incidence was significantly higher among adults aged 75 years and above (p=0.005), patients who used proton pump inhibitors (p<0.001), patients with comorbidities (p<0.001), and patients treated in the intensive care unit (p<0.001). The use of third-generation cephalosporins was more common in the severe infection group (p=0.013), whereas carbapenem and glycopeptide use was significantly more common in the fulminant group (p<0.001). The use of oral drugs complied with the guidelines in 1,068 cases (68.7%), and the percentage of cases with appropriate dosage and duration of oral drug use was 24.6%, 3.1%, and 18.2% in the non-severe, severe, and fulminant groups, respectively.
Conclusion : For the successful implementation of an ASP, continuous interest and support are needed for dedicated pharmacist activities to monitor CDI patients and facilitate appropriate antibiotic use.

Keywords

Clostridioides difficile infection, Oral vancomycin, Antimicrobial stewardship program, Medication use evaluation

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클로스트리디오이드 디피실(Clostridioides difficile, C. diffi)은 혐기성의 그람 양성 간균으로 정상 장내 세균총이 파괴된 인간의 장관에 서식하며 포자 형성과 독소 생성을 통하여 항생제 관련 설사(antibiotic-associated diarrhea) 및 대장염을 일으킨다.1) C. diffi은 포자를 형성하여 척박한 환경에도 장기간 생존할 수 있으므로 요양시설이나 병원에서 오랫동안 존재할 수 있어, 고령의 입원 환자들에게 더 빈번한 항생제 관련 설사 및 대장염의 발생과 사망의 중요한 원인이기도 한다.1)-3) 클로스트리디오이드 디피실 감염(Clostridioides difficile infection, CDI)은 가장 흔한 병원성 감염 중 하나로, CDI의 발생률과 사망률이 점차 증가하면서 전 세계적인 보건 문제로 부상하고 있다.4) 항생제 관련 설사와 대장염은 항생제가 널리 사용되면서부터 발생하였으며, 거의 모든 항생제에서 CDI가 발생할 수 있지만 특히 ‘4C’ 항생제(clindamycin, cephalosporins, co-amoxiclav와 ciprofloxacin)와 carbapenems에서 발생 위험성이 높다고 알려져 있다.5)-8) CDI 발생의 주요 위험 요인으로는 항생제 사용 이외에도 고령, 요양시설이나 의료기관의 입원, 심각한 동반질환 등이 있으며, 경장 영양(enteral nutrition, EN) 공급, 위장 수술, 비만, 항암요법, 염증성 장 질환 및 위산 억제제 사용 등이 추가적 위험요인으로 알려져 있다.5),9),10)

미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 자료에 의하면, CDI의 임상 증상은 무증상부터 C. diffi 독소들의 장내 세균총 변화에 의한 수양성 설사, 열, 구역감 그리고 복부 통증 및 압통까지 다양하며 이로 인해 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 독성거대결장(toxic megacolon), 대장 천공(colon perforation), 패혈증 및 사망에 이르기까지도 한다.11) CDI의 발생은 보통 항생제 사용에 따른 정상적 장내 미생물의 파괴로 인한 발생과 대변-구강 경로를 통한 포자 섭취로 인한 전파 등 두 가지 경로에 의해 발생한다.12) 따라서, CDI 치료는 감염 환자에 대한 자극성 항생제 중단 및 체액 관리, 영양 공급 및 설사치료와 더불어 C. diffi의 병원 내 전파를 최소화하기 위한 기관의 감염 관리가 수반되어야 한다.12) C. diffi에 대한 감염 관리의 최신 경향은 다양한 중재활동을 포함한 종합적 번들 접근(Bundle approach)이 효과적이라고 알려져 있는데 이는 환자의 신속한 접촉 격리, 의료진의 개인 보호장구 사용, 손 위생, 환경 소독 및 항생제 스튜어드십 프로그램(antimicrobial stewardship program, ASP) 활동을 포함한다.13) 본원에서는 ‘CDI 표준접촉주의’ 환자로 선정되면 감염 관리 부서 주도로 모든 환자에게 적용되는 표준주의에 더하여 전파 경로에 따른 2급 감염병 등에 해당하는 접촉주의를 추가 적용하여, 환자 격리와 의료진의 개인 보호장구 사용 및 환경 소독관리 등의 내성균 전파를 차단하는 감염 관리(infection prevention and control, IPC)를 시행하고 있다.

Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Disease Society of America (SHEA/IDSA) 2017 성인 CDI 치료 권고 지침에 따른14) CDI 치료는 첫 감염의 경증과 중증 감염에서 1차 치료제는 oral vancomycin (DVAN) 125 mg 1일 4회 10일 또는 fidaxomicin 200 mg 1일 2회 10일 복용을 추천하고, 경증의 경우에는 oral metronidazole (DMET) 500 mg 1일 3회 10일로 대체 투여도 가능하다. 전격성 감염은 DVAN 500 mg 1일 4회를 경구 또는 비위관 투여로 추천하고, 장폐색인 경우엔 DVAN 500 mg을 직장 투입하거나 intravenous metronidazole (WMET) 500 mg 1일 3회 정맥 투여를 병용할 수도 있다.

본 연구에서는 국내 단일 3차 의료기관의 CDI 표준접촉주의로 선정된 성인 첫 감염 환자들을 대상으로 CDI 발생의 위험인자로 알려진 요인들에 대한 현황을 탐색하고 권고에 따른 치료제의 약물 사용 적절성 평가를 통하여 CDI 발생 감소를 위한 적절한 항생제 사용을 유도하는 ASP 활동의 기틀을 마련하고자 연구를 수행하였다.

연구방법

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1. 연구대상

본 연구는 후향적 코호트 연구로서 2019년 1월부터 2022년 12월까지 총 48개월 동안 단일 3차 의료기관 감염 관리 부서의 CDI 표준접촉주의로 선정된 만 18세 이상의 성인 입원환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 총 입원 기간이 연구 기간을 벗어났거나 CDI 표준접촉주의 시작일이 퇴원일 이후인 경우, 동일 또는 재발 감염인 경우 및 임상검사 결과값을 확인할 수 없는 경우는 제외하였다.

CDI 표준접촉주의는 검사 부서의 대변 C. diffi에 대한 polymerase chain reaction (PCR) 분석, C. diffi 항원에 대한 glutamate dehydrogenase (GDH) 검출 신속 테스트 및 분변 배양에 대한 검사 중 하나 이상의 검사에서 양성 결과값을 충족하면, 감염관리 부서에서 표준접촉주의 대상 환자로 선정하였다.

2. 데이터 수집 항목

전북대학교병원 내 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 이용하여 대상자의 성별, 나이, 총 입원 기간(입원일, 퇴원일)과 집중치료실(intensive care unit, ICU) 치료 여부, CDI 표준접촉주의 시작일과 종료일, 체온(body temperature, BT), white blood cell count (WBC), albumin (Alb), serum creatinine (Scr) 및 estimated glomerular filtration rate (eGFR), 입원부터 CDI 표준접촉주의 선정까지 걸린 일수, EN 공급 현황, 특정 질환(당뇨/고혈압/암) 병력과 동반 기저 질환의 종류를 수집하였다. 약물학적 위험인자 요인으로 CDI 치료제는 DVAN, DMET과 WMET의 처방 현황을 표준접촉주의 시작일 3일 전부터 28일 후까지, 위산 억제제인 proton pump inhibitor (PPI) 사용은 표준접촉주의 시작일 30일 전부터 14일 후까지 그리고 CDI 치료제인 WMET를 포함한 전신 항생제도 표준접촉주의 시작일 30일 전부터 14일 후까지의 처방 이력 정보를 수집 분석하였다. 모든 임상검사 데이터는 입원 기간 중의 데이터만을 대상으로 체온은 최고 체온을, 임상 검사의 데이터 수집 기간은 표준접촉주의 선정 D-3일부터 선정일까지로 하였다.

3. 평가지표

환자의 감염 상태를 첫 감염, 첫 번째 재발 감염 및 연속 재발 감염으로 구분하고 SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 첫 감염 환자의 중증도를 환자의 임상 데이터에 따라 경증(non-severe), 중증(severe)과 전격성(fulminant)으로 구분하였다. 첫 감염 환자의 임상검사 결과가 WBC ≤ 15,000 cells/mL 이고 Scr < 1.5 mg/dL인 경우는 경증으로, 그 외에는 중증으로 구분하였으며, 스크리닝 된 모든 환자에서 진단명이나 동반 질환으로 hypotension, ileus, shock 및 megacolon을 포함하고 있는 환자는 전격성으로 분류 하였다. 지역 감염(community onset)은 입원일부터 CDI 표준접촉주의로 선정까지 걸린 시간이 48시간 이내인 경우로 하였다.3) 재발(recurrent) 판정은 중복 선정된 환자 중 각 표준접촉주의 시작일이 84일 이내인 경우로 하였으며, 사망은 CDI 표준접촉주의로 선정된 입원 기간 중에 발생한 경우로 첫 감염 및 재발 감염 입원 기간 중에 발생한 사망을 포함하였다.

위험 요인 현황 분석으로는 CDI 위험인자로 알려진 나이, 표준접촉주의 선정 전 항생제 사용, 특정 질환(당뇨, 고혈압 및 암) 병력 및 동반 기저 질환의 종류, ICU 치료 여부, EN 공급, PPI 사용 현황 및 CDI 표준접촉주의 종료 후 환자의 재발과 사망에 따른 비호 전 예후를 평가하였다.

CDI 표준접촉주의 선정 이전에 사용한 전신 항생제에 대한 분석에서 항생제는 작용 기전에 따라 분류하고, 하위로 cell wall synthesis inhibition 계열(cephalosporins, carbapenems, glycopeptides와 penicillin & combinations)과 fluoroquinolones, clindamycin및 WMET의 처방현황을 분석하였다.

CDI 치료 항생제의 사용 현황은 먼저 치료제 사용여부를 파악하고 이후, 사용한 치료제의 투여 경로에 따라 경구, 비위관 및 직장 투여를 포함한 경구제 단독 사용, 주사제 단독 사용과 경구제와 주사제 병용사용으로 구분하여 처방 현황을 파악하였으며, 치료지침에 따라 경구치료제의 단독 및 병용 투여 상황을 약품별로 조사하였다. DVAN 500 mg 용량은 fulminant군에서 1일 4회 경구 투여, 비위관 투여와 장폐색인 경우 직장 투여에 추천하는 용량이 모두 동일하여 추가적인 하위 구분 없이 모두 경구 투여로 분류하였다.

마지막으로 치료 항생제의 적절성 평가는 SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 하여 경구치료제인 DVAN과 DMET의 처방 용량 및 기간에 대한 적절성을 평가하였다. 처방 용량은 non-severe 군에서는 DVAN 125 mg과 DMET 500 mg을 severe 군에서는 DVAN 125 mg 처방을 그리고 fulminant 군에서는 DVAN 500 mg 처방만을 적절로 평가하고 처방 기간은 8~14일까지를 적절하다고 평가하였다.

4. 통계 분석

수집된 자료는 SPSS 23.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하여 분석하였다. 임상적 중증도 그룹 군 간 특성 비교를 위해 범주형 변수의 경우 Chi-square test와 Fisher’s exact test를 시행하였다. 연속형 변수의 경우 ANOVA test와 Kruskal-Wallis test를 시행하였으며, 중앙 값(사분위수)으로 표현하였다. 중증도 그룹 군 간 치료현황 및 항생제 사용 현황은 기술 통계를 사용하여 확인하였다. 모든 통계 분석에 대한 유의수준은 p<0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다. Mann-Whitney U test를 시행하여 사후 분석을 시행하였으며, 다중 비교에서 생길 수 있는 오류는 Bonferroni method을 사용하여 보정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 전북대학교병원 생명의학 연구윤리 심의위원회(institutional review board, IRB)의 승인을 받은 후 진행하였다(IRB file number: 2023-03-031).

연구결과

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1. 대상 환자의 특성

연구 기간 동안 CDI 표준접촉주의로 선정된 2,191건의 사례 중 18세 미만 94건, 외래 47건, 입원 기간이 연구 기간 이외 36건, 표준접촉주의 시작일이 퇴원일 이후 286건을 제외한 1,728건 중 검사결과 미비 57건 및 재발 감염 116건을 제외하고 총 1,555건을 대상으로 연구를 진행하였다(Fig. 1).

연구 대상을 중증도에 따라 구분한 결과는 non-severe 군 969건(62.3%), severe 군 471건(30.3%) 및 fulminant 군 115건(7.4%) 이었으며 대상자의 기본정보는 Table 1에 정리하였다. 각 군간 대상자 나이의 중앙값은 각 73세, 72세와 78세로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군의 나이가 유의하게 높았으며(p<0.001), 총 입원일은 중앙값이 각각 19일, 23일과 23일로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 유의하게 길었다(p=0.011). 환자의 체온은 중앙값이 37.8℃, 37.9℃와 37.7℃로 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(p=0.013). 환자의 임상 검사 중 WBC, Scr 항목은 non-severe 군의 결과값이 severe 군과 fulminant 군 대비 유의하게 낮았으며, severe 군의 결과값은 fulminant 군 보다 통계적으로 유의하게 차이를 보였다(p<0.001). Alb값은 non-severe 군(3.3 g/dL)이 severe 군(3.1 g/dL)과 fulminant 군(3.0 g/dL) 대비해 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.001). eGFR 수치는 non-severe 군이 severe 군과 fulminant 군 대비, fulminant 군이 severe 군 대비해 각각 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001).

2. 위험인자 현황 분석

CDI 발생의 위험인자인 고령, 항생제 사용 여부, 동반 특정 질환 및 기저 질환, ICU 치료, EN 공급 및 PPI 사용과 치료 후 예후인 재발과 사망에 관한 현황 분석자료는 Table 2에 정리하였다.

각 군별 환자들의 나이 중앙값을 고려하여 Dr. Neugarten의 분류에 따른 Young Old(55~75세)의 상한 기준인 75세를 기준으로 하였을 때,15) 75세 이상 환자 비율이 각 군별 45.9%, 48.6% 그리고 61.7%로 fulminant 군에서 non-severe 군과 severe 군 대비 유의하게 높았다(p=0.005).

동반 특정 질환 중 당뇨, 고혈압은 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 각각 환자 비율이 높았으나(p<0.001), 암성 질환은 35.0%, 23.1%와 20.0%로 severe 군과 fulminant 군 대비 non-severe 군에서 높았다(p<0.001). 동반 기저 질환 분석 결과를 보면 심혈관계 질환과 호흡기계 질환에서는 각각 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비해서, severe 군은 non-severe 군 대비해 동반 질환 비율이 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001). 소화기계 질환은 42.6%, 46.1%와 60.0%로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군의 환자 비율이 높았고(p=0.002), 신장 질환에서는 15.1%, 54.8%와 61.7%로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 환자 비율이 유의하게 차이를 보였다(p<0.001).

ICU 치료는 28.6%, 40.8%와 64.3%로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서, severe 군 대비 fulminant 군에서 각 군간 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). EN 공급은 10.1%, 13.0%와 22.6%로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군에서 유의하게 높았으며(p<0.001), 위산 억제제인 PPI의 사용은 56.2%, 62.2%와 80.9%로 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군에 대비하여 처방 비율이 유의하게 높았다(p<0.001).

환자 별 치료 후 예후는 재발 시 사망을 포함한 비호 전 예후를 평가하였을 때 7.9%, 16.1%와 23.5%가 발생하여 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군에서 사망이 유의하게 높게 발생하였다(p<0.001).

3. CDI 표준접촉주의 선정 이전 전신 항생제 사용

CDI 발생 고위험 인자로 널리 알려진 표준접촉주의 선정 이전의 항생제 사용 현황에 대한 분석은 Table 3에 정리하였다.

접촉주의 선정 이전 항생제의 사용과 사용 항생제에 대한 작용 기전 분류의 분석 결과에서는 각 군별 유의 한 차이가 없었다. Cell wall synthesis inhibition 계열 항생제의 하위 cephalosporins 분석에서는 2세대 cephalosporins은 non-severe 군(12.5%)에서 severe 군(7.4%)과 fulminant 군(4.3%) 대비 유의하게 높은 비율의 사용을 하고 있었으며(p<0.001), 3세대 cephalosporins의 사용은 severe 군(63.9%)이 non-severe 군(57.3%)과 fulminant 군(51.3%) 대비 유의하게 높았다(p=0.013). 또한, cell wall synthesis inhibition 계열 항생제로 사용 전 감염전문가의 승인이 필요한 제한항균제인 carbapenems와 주사제 glycopeptides에서는 각각 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비해, severe 군은 non-severe 군 대비해 유의하게 높은 비율로 사용하였으며(p<0.001), Penicillin/β-lactamase Inhibitor 복합제는 27.9%, 28.9%와 13.9%로 non-severe 군과 severe 군이 fulminant 군 대비 유의하게 많이 사용되고 있음을 알 수 있었다(p=0.004). CDI 발생과 높은 연관성을 갖는 fluoroquinolones와 clindamycine의 사용량은 각 군간 차이가 없었으나, 설사 증상 치료에 사용하는 metronidazole은 severe 군(61.8%)에서 non-severe 군(55.0%) 대비 유의하게 높은 비율로 사용되고 있었다(p=0.047).

4. CDI 치료 항생제의 분석(사용 현황 및 적절성 평가)

표준접촉주의로 선정된 이후 CDI 치료 항생제의 처방 현황은 Table 4-1에 정리하였다. 연구 대상자 중 치료 항생제 처방을 받은 경우는 1,402건(90.2%)이며, 치료 항생제 처방 중 경구치료제인 DVAN과 DMET 단독의 처방은 558건(39.8%), 경구치료제와 WMET와의 병용 사용은 510건(36.4%)이고 WMET의 단독 처방 사례는 334건(23.8%) 이었다. 경구치료제를 사용한 처방 1,068건에 대한 치료약제별 처방 현황을 살펴보면, DVAN 단독 664건(62.2%), DVAN과 DMET 병용 50건(4.7%) 그리고 DMET 단독은 354건(33.1%) 이었다. 중증도에 따른 CDI 경구치료제 처방 현황은 non-severe 군 658건(76.7%), severe 군 322건(73.3 %)과 fulminant 군 88건(83.0%)이며, 경구치료제의 처방 약물 현황을 살펴보면 DVAN 단독 처방이 non-severe 군 363건(55.2%), severe 군 228건(70.8%)과 fulminant 군 73건(83.0%)으로 가장 높았으며 특히, fulminant 군에서 DVAN의 단독 처방이 더욱 많이 사용되고 있음을 알 수 있었다.

SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 치료 항생제의 처방 용량 및 처방 기간의 적절성을 평가하였다(Table 4-2). 치료 항생제의 적절성 평가는 치료군 중 WMET 단독 처방 사례를 제외한 1,068건을 대상으로 처방 용량은 1회 용량 기준으로 non-severe 군에서는 DVAN 125 mg과 DMET 500 mg을 severe 군에서는 DVAN 125 mg 처방만을 그리고 fulminant 군에서는 DVAN 500 mg 처방을 적절하다고 평가하였으며, 처방 기간은 세 군 모두 8~14일인 경우를 적절하다고 평가하였다. 처방 용량의 적절성 평가에서는 non-severe 군 289건(43.9%), severe 군 13건(4.0%) 그리고 fulminant 군 32건(36.4%)이 적절하였으며 처방 기간의 적절성은 non-severe 군 398건(60.5%), severe 군 195건(60.6%) 그리고 fulminant 군 51건(58.0%)이 적절하였다. 처방 용량과 기간이 모두 적절한 사례는 non-severe 군 162건(24.6%), severe 군 10건(3.1%) 그리고 fulminant 군 16건(18.2%) 이었다.

고찰 및 결론

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본 연구는 CDI 표준접촉주의로 선정된 환자들에 대한 CDI 발생의 위험 인자 현황 검토와 치료제에 대한 사용 적절성 평가를 토대로, CDI 감소를 위한 통합적 감염 관리의 일환인 ASP 활동의 기초를 마련하고자 진행하였으며, CDI 중증도에 따른 각 군 간 발생은 고령(특히 75세 이상), ICU 치료, EN 공급 및 PPI 사용 등과 상관관계가 있었으며, 당뇨, 고혈압, 암과 같은 질병 및 심혈관계, 호흡기계 등의 동반 기저 질환 역시 CDI 발생과 유의한 연관성을 보였다. 또한, 각 군 간 CDI 발생과 항생제 사용과의 관련은 3세대 cephalosporins이 severe 군에서, 제한 항균제인 carbapenems 및 주사제 glycopeptides의 사용은 fulminant 군에서 높은 사용 비율의 연관성을 보였으며, CDI 치료제에 대한 치료 권고 지침에 따른 용량 및 기간의 약물 사용 평가에서 전체 처방의 적절성은 17.6%로 매우 미흡한 평가를 받았다.

고령 및 나이의 증가가 CDI의 위험인자가 되는 이유는 여러 요인에 의한 것으로 CDI에 대한 면역 반응감소와 같은 숙주 요인과 의료기관의 입원, 항생제 사용 및 선천적 장내 세균의 불균형과 같은 CDI의 위험을 증가시키는 다른 질환을 동반할 수 있기 때문인데, 2002년 ‘퀘벡의 CDI 대폭발’에서 65세 이상의 CDI 환자가 젊은 성인보다 10배나 높았던 것은 고령이 CDI의 빈도와 심각성을 촉진하였기 때문이다.16) 이 연구에서 75세 이상 대상자의 비율이 47.9%로 높은 것은 2023년 KOSIS 국가통계포털의 고령인구비중에 따르면 전국 평균 18.25%에 비해 23.36%를 차지하는 지역적 특성과 관련이 있으리라 사료된다.17)

항생제 사용은 정상 세균총의 균형을 깨뜨려 C. diffi의 장내 군집화와 독소 생성 증가로 CDI 발생을 증가시키고, 사용기간이 길어지거나 동시에 여러 항생제를 사용하는 경우에는 위험도를 높인다고 하고,5),18) Vardakas KZ et al의 전신 항생제 투여 후 CDI에 관한 연구에 의하면 carbapenems와 clindamycin은 cephalosporins, penicillins 및 fluoroquinolones보다 더 많은 CDI와 관련이 있다고 한다.8) 그러나, 본 연구에서 항생제의 사용 유무나 작용 기전에 의한 분류에서 각 군 간 유의한 차이를 나타내지 못한 것은 전체 스크리닝 사례 중 95.0%에 달하는 1,477건의 경우에서 다양한 항생제를 중복으로 사용하였기 때문이라 여겨지고, clindamycin은 사용 후 부작용 발생 등의 이유로 처방량이 매우 적어서, fluoroquinolones는 각 군간 처방 비율에 차이가 없어서 유의성 있는 평가 결과를 나타내지 못한 것으로 사료된다.

위산 억제제인 PPI는 위 내의 pH 상승으로 C. diffi의 생존을 증가시켜 감염의 위험을 높이며,19) 65세 이상에서의 PPI 사용은 Beer’s Criteria 2023에서는 CDI와 관련이 있기에 보통 8주 이상은 사용하지 않도록 권고한다.20) 미국 CDC는 PPI 투여와 C. diffi 유발 설사의 연관성에 따른 주의를 권고하였고, 식품의약품안전처에서도 이와 관련한 안전성 서한을 발표한 바 있다.21),22) 또한, 요양병원이나 의료기관의 입원 이력은 C. diffi 포자에 대한 노출증가, 장기간의 의료 노출, 빈번한 항생제 사용과 효과적인 감염 관리의 어려움 등의 이유로 CDI 발생과 연관이 있다.9)

설사 증상 환자에 경험적으로 처방하는 metronidazole은 C. diffi의 감염에서도 DVAN이 위에서 대장으로 전달이 지연될 때 WMET의 정맥 투여로 대변에 치료적 metronidazole 농도를 도달시킬 수 있어23) DVAN의 대체 약제로 사용되거나 경구치료제와 병용으로 사용된다. 그렇지만, DVAN 또는 fidaxomicin는 투여 환자 대변에서의 약물 농도가 치료 과정 내내 높은 수준을 유지하는 반면, metronidazol은 대장으로의 흡수가 잘 이뤄지기 때문에 대장 염증이 가라앉으면 환자 대변에서의 약물 농도가 감소하게 되어 CDI 치료제로써 역할이 점차 제한되어 ‘metronidazole 치료 실패’ 요인으로 추측이 된다.23)-25) 한편, 본원에서는 CDI 치료의 1차 치료 약물로 여전히 WMET의 정맥 투여가 높은 비율로 단독 또는 병용요법으로 사용하고 있었으며, DVAN은 250 mg/cap 단일 제품 사용으로 인하여 처방 용량에 ‘1’을 입력하는 부적절한 처방 사례가 발생하였을 수도 있었다. 이에 적절한 CDI 치료제 사용을 위한 본원의 CDI 치료 약물 사용 지침 마련과 부적절한 약물 사용 사례에 대한 처방 중재 활동을 통하여 적절한 약물 사용을 유도하는 ASP 활동의 필요성이 높아졌다.

‘한국에서의 항생제 스튜어드십 프로그램 적용 지침’에서는 ASP의 적용이 CDI를 감소시키기 위해 필요하다고 강한 강도로 권고를 하고 있다.26) 사용 항생제의 종류, 치료 기간 및 투여 경로 검토 등의 모니터링을 포함하는 ASP 활동은 환자 치료 결과 개선, CDI 발생의 감소, 약물 이상반응 및 의료비용 감소 등의 효과를 볼 수 있으며,27) 여러 연구에서 의료기관 내 CDI가 유행하거나 지속적으로 발생률이 높을 때에 ASP 활동을 통한 기관 내 항생제 사용 조절로 의료기관 내 CDI 발생을 감소시켰음을 알 수 있었다.28),29) 이러한 효과에 주목하여 ASP 활동에 대한 국내 기관들의 관심은 매우 높지만 정책적 지원 부족과 감염 전문의나 감염 전문 약사 인력의 부족으로 일부 병원에서만 수행이 되고 있는 실정으로, 본원은 CDI 표준접촉주의 선정 이후의 관리로 일반적인 감염 관리만 수행하고 있지만, 향후 적절한 항생제 사용을 유도하는 약사의 중재활동을 통한 ASP 활성화를 준비하고 있다.

Fulminant 군 선정이 EMR상의 상병명만을 선별기준으로 하였기에, fulminant 군 사례가 non-severe 군이나 severe 군에 비해 적은 것과 임상 검사에서 WBC, Scr과 eGFR의 결과 값이 fulminant 군 대비 severe 군이 더 위중한 상태로 읽히는 한계가 발생하였으며, DVAN의 처방 코드가 단일 코드여서 환자의 처방이 경구와 비위관 투여 또는 직장 투여가 병행되거나 치료 기간 중 투여 경로의 전환이 발생하는 경우에 경로별 정확한 분류가 불가능해지는 한계가 있었다. 이외에도 본 연구에는 첫째, 연구가 후향적으로 진행되어 EMR 자료의 수집과 평가가 누락될 가능성이 있었으며 둘째, 노인 환자가 많아 환자정보의 누락이나 잘못된 정보에 대한 정확한 수정이 안 될 가능성을 배제할 수 없으며 셋째, 퇴원 후 요양기관 또는 타 기관으로 전원을 하여 발생한 재발이나 사망에 대한 확인의 어려움이 있는 제한점이 있었다.

CDI 환자에 대한 숙주 및 약물학적 요인에 대한 위험인자의 전반적인 검토를 통하여 적절한 항생제 사용을 유도하는 약사의 ASP 활동은 환자의 치료 개선 및 다제내성균과 CDI 발생 감소를 위한 감염 관리의 종합적 번들 접근에 매우 중요한 역할이 된다. 더불어 ASP 중재를 통해 CDI 가이드라인 순응도를 증가시키고, 항균제 사용기간 단축을 통한 비용 절감에 기여하는 ASP 업무 활성화를 위하여 전담 약사의 지정 및 활동에 지속적인 관심과 지원이 필요하겠다.

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Fig. 1.Flow diagram in the selection of study subjects

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Baseline characteristics of the patients included in the study

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Age*, years, median (IQR)73 (60-81)72 (65-81)78 (70-84)<0.001
Gender, Male, n (%)498 (51.4)263 (55.8)59 (51.3)0.271
Total length of stay (HD)*, days, median (IQR)19 (12-37)23 (14-40)23 (13-46)0.011
Time to CDI, days, median (IQR)9 (5-17)9 (5-18)9 (4-18)0.595
Type of onset, n (%)0.063
Community onset856 (88.3)407 (86.4)93 (80.9)
Hospital onset113 (11.7)64 (13.6)22 (19.1)
Body temperature (BT)*, ℃, median (IQR)37.8 (37.4-38.3)37.9 (37.5-38.3)37.7 (37.3-38.1)0.013
Laboratory data, median (IQR)
White blood cell count (WBC)*, 103/mm37.7 (5.3-10.3)14.3 (8.2-18.6)10.4 (6.8-15.7)<0.001
Albumin (Alb)*, g/dL3.3 (3.0-3.6)3.1 (2.8-3.4)3.0 (2.8-3.2)<0.001
Serum creatinine (Scr)*, mg/dL0.6 (0.5-0.9)1.9 (0.9-3.3)0.9 (0.6-1.9)<0.001
estimated glomerular filtration rate (eGFR)*, mL/min/1.73 m293.1 (77.0-107.3)28.8 (15.3-79.9)73.4 (27.8-94.3)<0.001

Abbreviations: IQR, Interquartile range; HD, Hospital day; CDI, Clostridioides difficile infection

*Post hoc analysis: Age: 1,2<3 , HD: 1<2,3 , BT: 1,2<3 , WBC: 1<2,3 & 3<2 , Alb 1>2,3 , Scr 1<2,3 & 3<2 , eGFR 1>2,3 & 3>2

Analysis of risk factor status

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Age group, n (%)
Age75 or older*445 (45.9)229 (48.6)71 (61.7)0.005
Use of antibiotics (Systemic antibiotics, except oral CDI treatment), n (%)
Yes913 (94.2)450 (95.5)114 (99.1)0.060
No Use56 (5.8)21 (4.5)1 (0.9)
Comorbidity#, n (%)
Diabetes mellitus (DM)*284 (29.3)240 (51.0)52 (45.2)<0.001
Hypertension (HTN)*428 (44.2)293 (62.2)70 (60.9)<0.001
Malignancy*339 (35.0)109 (23.1)23 (20.0)<0.001
Type of Comorbidity#, n (%)
Cardiovascular disease (CV)*199 (20.5)161 (34.2)58 (50.4)<0.001
Gastrointestinal disease (GI)*413 (42.6)217 (46.1)69 (60.0)0.002
Kidney disease (KD)*146 (15.1)258 (54.8)71 (61.7)<0.001
Respiratory disease (PM)*282 (29.1)184 (39.1)65 (56.5)<0.001
Admition of ICU*, n (%)258 (26.6)192 (40.8)74 (64.3)<0.001
Enteral Nutrition (EN)*, n (%)98 (10.1)61 (13.0)26 (22.6)<0.001
Use of PPI*, n (%)545 (56.2)293 (62.2)93 (80.9)<0.001
Prognosis, n (%)
Unimproved*133 (13.7)99 (21.0)33 (28.7)<0.001
Recurrence64 (6.6)26 (5.5)7 (6.1)0.725
Death*77 (7.9)76 (16.1)27 (23.5)<0.001

Abbreviations: ICU, Intensive care unit; PPI, Proton pump inhibitor

# Multiple comorbidities may exist per patients

Malignancy: malignant/myeloma/leuk(a)emia, gastrointestinal disease: gastr/colitis/hepati/biliary/gallbladder

Cardiovascular disease: cardia(o)/infarction/atrial/ventricular/angina/stroke/aortic

Kidney disease: kidney/renal, respiratory disease: pneumonia/pulmonary/broncho/dyspnea/respiratory

*Post hoc analysis: Age(75 or older): 1,2<3, DM & HTN: 1<2,3, Malignancy: 1>2,3, CV & PM: 1<2<3, GI: 1,2<3, KD: 1<2,3, ICU: 1<2<3, EN & PPI: 1,2<3, Unimproved & Death: 1<2,3

Analysis of antibiotics use

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Class of antibiotics used stratified by mechanism of action, n (%)
Cell wall synthesis inhibiton905 (93.4)446 (94.7)113 (98.3)0.092
Cytoplasmic membrane permeability alteration94 (9.7)37 (7.9)7 (6.1)0.283
Folic acid metabolism inhibition56 (5.8)24 (5.1)7 (6.1)0.845
Nucleic acid synthesis inhibition212 (21.9)102 (21.7)33 (8.7)0.232
Protein synthesis inhibition102 (10.5)53 (11.3)9 (7.8)0.562
Class of cell wall synthesis inhibition antibiotics used stratified by drug category, n (%)
Cephalosporins1st generation cepha76 (7.8)33 (7.0)8 (7.0)0.828
2nd generation cepha*121 (12.5)35 (7.4)5 (4.3)<0.001
3rd generation cepha*555 (57.3)301 (63.9)59 (51.3)0.013
4th generation cepha129 (13.3)51 (10.8)16 (13.9)0.374
Carbapenems*267 (27.6)183 (38.9)76 (66.1)<0.001
Glycopeptides(only IV)*174 (18.0)118 (25.1)42 (36.5)<0.001
Penicillins/β-lactamase inhibitor*270 (27.9)136 (28.9)16 (13.9)0.004
Fluoroquinolones, n (%)208 (21.5)101 (21.4)32 (27.8)0.283
Clindamycin, n (%)43 (4.4)18 (3.8)2 (1.7)0.365
Metronidazole*, n (%)533 (55.0)291 (61.8)68 (59.1)0.047

*Post hoc analysis: 2nd Cephalosporins: 1>2,3, 3rd Cephalosporins: 2>1,3, Carbapenems: 1<2<3, Glycopeptides: 1<2<3, Penicillins & combinations: 1,2>3, Metronidazole: 1<2

Analysis of CDI treatment drug

Use of CDI medicationsNon-severe (n=969) n (%)Severe (n=471) n (%)Fulminant (n=115) n (%)Total (n=1,555) n (%)
Treatment857 (88.4)439 (93.2)106 (92.2)1,402 (90.2)
Only PO374 (43.6)145 (33.0)39 (36.8)558 (39.8)
PO + IV284 (33.1)177 (40.3)49 (46.2)510 (36.4)
SUM658 (76.7)322 (73.3)88 (83.0)1,068 (76.2)
DVAN363 (55.2)228 (70.8)73 (83.0)664 (62.2)
DVAN+DMET27 (4.1)20 (6.2)3 (3.4)50 (4.7)
DMET268 (40.7)74 (23.0)12 (13.6)354 (33.1)
Only IV (WMET)199 (23.2)117 (26.7)18 (17.0)334 (23.8)
No Treatment.112 (11.6)32 (6.8)9 (7.8)153 (9.8)

Abbreviations: PO, Per oral; IV, Intra venous; DVAN, Oral vancomycin; DMET, Oral metronidazole; WMET, Intra-venous metronidazole

Evaluation of CDI treatment Drug Use

Use of CDI medicationsNon-severe (n=658) n (%)Severe (n=322) n (%)Fulminant (n=88) n (%)Total (n=1,068) n (%)
DOSEDMET 250 mg28 (4.3)4 (1.2)32 (3.0)
DMET 500 mg254 (38.6)80 (24.8)15 (17.0)349 (32.7)
DVAN 125 mg35 (5.3)13 (4.0)7 (8.0)55 (5.1)
DVAN 250 mg182 (27.7)146 (45.3)34 (38.6)362 (33.9)
DVAN 500 mg159 (24.2)79 (24.5)32 (36.4)270 (25.3)
Appropriate289 (43.9%)13 (4.0%)32 (36.4%)334 (31.3%)
PERIOD~7 days166 (25.2)63 (19.6)21 (23.9)250 (23.4)
8~14 days398 (60.5)195 (60.6)51 (58.0)644 (60.3)
15 days~94 (14.3)64 (19.9)16 (18.2)174 (16.3)
Appropriate398 (60.5%)195 (60.6%)51 (58.0%)644 (60.3%)
TOTALAppropriate162 (24.6%)10 (3.1%)16 (18.2%)188 (17.6%)
Inappropriate496 (75.4%)312 (96.9%)72 (81.8%)880 (82.4%)

Abbreviations: DMET, Oral metronidazole; DVAN, Oral vancomycin

References

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원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 237-252

Published online August 31, 2024 https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.002

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Analysis of Risk Factors and Evaluation of Medication Use Affecting Clostridioides Difficile Infections (CDIs) in Adults in a Single Tertiary Hospital

Jin Seon Beom†, Mi Seon Park, Da Gyeom Seol, Mi Kyeong Moon and Hyo Cho Ahn

Department of Pharmacy, Jeonbuk National University Hospital 20, Geonjiro, Deokjin-gu, Jeonju-si, Jeonbuk State, 54907, Republic of Korea

Correspondence to:†Jin Seon Beom Tel:+82-63-250-2224 E-mail: bjs90044@jbuh.co.kr

Received: February 29, 2024
Revised: April 25, 2024
Accepted: July 26, 2024

Abstract

Background : Clostridioides difficile infections (CDIs) are one of the most common nosocomial infections, representing a significant global health issue. The Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Disease Society of America 2017 guidelines recommend using oral vancomycin and fidaxomicin to treat CDIs. The effectiveness of antibiotic stewardship programs (ASPs) in reducing inappropriate antibiotic use and facilitating optimal antibiotic use to reduce the occurrence of CDI was investigated. This study aimed to establish a foundation for ASPs to promote optimal antibiotic use in CDI patients.
Methods : We analyzed adult patients aged 18 years and older who were on contact precautions for CDI between January 2019 and December 2022, using data extracted from electronic medical records. We analyzed the risk factors for the occurrence and severity of CDIs and evaluated the appropriateness of medication use.
Results : CDI incidence was significantly higher among adults aged 75 years and above (p=0.005), patients who used proton pump inhibitors (p<0.001), patients with comorbidities (p<0.001), and patients treated in the intensive care unit (p<0.001). The use of third-generation cephalosporins was more common in the severe infection group (p=0.013), whereas carbapenem and glycopeptide use was significantly more common in the fulminant group (p<0.001). The use of oral drugs complied with the guidelines in 1,068 cases (68.7%), and the percentage of cases with appropriate dosage and duration of oral drug use was 24.6%, 3.1%, and 18.2% in the non-severe, severe, and fulminant groups, respectively.
Conclusion : For the successful implementation of an ASP, continuous interest and support are needed for dedicated pharmacist activities to monitor CDI patients and facilitate appropriate antibiotic use.

Keywords: Clostridioides difficile infection, Oral vancomycin, Antimicrobial stewardship program, Medication use evaluation

Body

클로스트리디오이드 디피실(Clostridioides difficile, C. diffi)은 혐기성의 그람 양성 간균으로 정상 장내 세균총이 파괴된 인간의 장관에 서식하며 포자 형성과 독소 생성을 통하여 항생제 관련 설사(antibiotic-associated diarrhea) 및 대장염을 일으킨다.1) C. diffi은 포자를 형성하여 척박한 환경에도 장기간 생존할 수 있으므로 요양시설이나 병원에서 오랫동안 존재할 수 있어, 고령의 입원 환자들에게 더 빈번한 항생제 관련 설사 및 대장염의 발생과 사망의 중요한 원인이기도 한다.1)-3) 클로스트리디오이드 디피실 감염(Clostridioides difficile infection, CDI)은 가장 흔한 병원성 감염 중 하나로, CDI의 발생률과 사망률이 점차 증가하면서 전 세계적인 보건 문제로 부상하고 있다.4) 항생제 관련 설사와 대장염은 항생제가 널리 사용되면서부터 발생하였으며, 거의 모든 항생제에서 CDI가 발생할 수 있지만 특히 ‘4C’ 항생제(clindamycin, cephalosporins, co-amoxiclav와 ciprofloxacin)와 carbapenems에서 발생 위험성이 높다고 알려져 있다.5)-8) CDI 발생의 주요 위험 요인으로는 항생제 사용 이외에도 고령, 요양시설이나 의료기관의 입원, 심각한 동반질환 등이 있으며, 경장 영양(enteral nutrition, EN) 공급, 위장 수술, 비만, 항암요법, 염증성 장 질환 및 위산 억제제 사용 등이 추가적 위험요인으로 알려져 있다.5),9),10)

미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 자료에 의하면, CDI의 임상 증상은 무증상부터 C. diffi 독소들의 장내 세균총 변화에 의한 수양성 설사, 열, 구역감 그리고 복부 통증 및 압통까지 다양하며 이로 인해 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 독성거대결장(toxic megacolon), 대장 천공(colon perforation), 패혈증 및 사망에 이르기까지도 한다.11) CDI의 발생은 보통 항생제 사용에 따른 정상적 장내 미생물의 파괴로 인한 발생과 대변-구강 경로를 통한 포자 섭취로 인한 전파 등 두 가지 경로에 의해 발생한다.12) 따라서, CDI 치료는 감염 환자에 대한 자극성 항생제 중단 및 체액 관리, 영양 공급 및 설사치료와 더불어 C. diffi의 병원 내 전파를 최소화하기 위한 기관의 감염 관리가 수반되어야 한다.12) C. diffi에 대한 감염 관리의 최신 경향은 다양한 중재활동을 포함한 종합적 번들 접근(Bundle approach)이 효과적이라고 알려져 있는데 이는 환자의 신속한 접촉 격리, 의료진의 개인 보호장구 사용, 손 위생, 환경 소독 및 항생제 스튜어드십 프로그램(antimicrobial stewardship program, ASP) 활동을 포함한다.13) 본원에서는 ‘CDI 표준접촉주의’ 환자로 선정되면 감염 관리 부서 주도로 모든 환자에게 적용되는 표준주의에 더하여 전파 경로에 따른 2급 감염병 등에 해당하는 접촉주의를 추가 적용하여, 환자 격리와 의료진의 개인 보호장구 사용 및 환경 소독관리 등의 내성균 전파를 차단하는 감염 관리(infection prevention and control, IPC)를 시행하고 있다.

Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Disease Society of America (SHEA/IDSA) 2017 성인 CDI 치료 권고 지침에 따른14) CDI 치료는 첫 감염의 경증과 중증 감염에서 1차 치료제는 oral vancomycin (DVAN) 125 mg 1일 4회 10일 또는 fidaxomicin 200 mg 1일 2회 10일 복용을 추천하고, 경증의 경우에는 oral metronidazole (DMET) 500 mg 1일 3회 10일로 대체 투여도 가능하다. 전격성 감염은 DVAN 500 mg 1일 4회를 경구 또는 비위관 투여로 추천하고, 장폐색인 경우엔 DVAN 500 mg을 직장 투입하거나 intravenous metronidazole (WMET) 500 mg 1일 3회 정맥 투여를 병용할 수도 있다.

본 연구에서는 국내 단일 3차 의료기관의 CDI 표준접촉주의로 선정된 성인 첫 감염 환자들을 대상으로 CDI 발생의 위험인자로 알려진 요인들에 대한 현황을 탐색하고 권고에 따른 치료제의 약물 사용 적절성 평가를 통하여 CDI 발생 감소를 위한 적절한 항생제 사용을 유도하는 ASP 활동의 기틀을 마련하고자 연구를 수행하였다.

연구방법

1. 연구대상

본 연구는 후향적 코호트 연구로서 2019년 1월부터 2022년 12월까지 총 48개월 동안 단일 3차 의료기관 감염 관리 부서의 CDI 표준접촉주의로 선정된 만 18세 이상의 성인 입원환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 총 입원 기간이 연구 기간을 벗어났거나 CDI 표준접촉주의 시작일이 퇴원일 이후인 경우, 동일 또는 재발 감염인 경우 및 임상검사 결과값을 확인할 수 없는 경우는 제외하였다.

CDI 표준접촉주의는 검사 부서의 대변 C. diffi에 대한 polymerase chain reaction (PCR) 분석, C. diffi 항원에 대한 glutamate dehydrogenase (GDH) 검출 신속 테스트 및 분변 배양에 대한 검사 중 하나 이상의 검사에서 양성 결과값을 충족하면, 감염관리 부서에서 표준접촉주의 대상 환자로 선정하였다.

2. 데이터 수집 항목

전북대학교병원 내 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 이용하여 대상자의 성별, 나이, 총 입원 기간(입원일, 퇴원일)과 집중치료실(intensive care unit, ICU) 치료 여부, CDI 표준접촉주의 시작일과 종료일, 체온(body temperature, BT), white blood cell count (WBC), albumin (Alb), serum creatinine (Scr) 및 estimated glomerular filtration rate (eGFR), 입원부터 CDI 표준접촉주의 선정까지 걸린 일수, EN 공급 현황, 특정 질환(당뇨/고혈압/암) 병력과 동반 기저 질환의 종류를 수집하였다. 약물학적 위험인자 요인으로 CDI 치료제는 DVAN, DMET과 WMET의 처방 현황을 표준접촉주의 시작일 3일 전부터 28일 후까지, 위산 억제제인 proton pump inhibitor (PPI) 사용은 표준접촉주의 시작일 30일 전부터 14일 후까지 그리고 CDI 치료제인 WMET를 포함한 전신 항생제도 표준접촉주의 시작일 30일 전부터 14일 후까지의 처방 이력 정보를 수집 분석하였다. 모든 임상검사 데이터는 입원 기간 중의 데이터만을 대상으로 체온은 최고 체온을, 임상 검사의 데이터 수집 기간은 표준접촉주의 선정 D-3일부터 선정일까지로 하였다.

3. 평가지표

환자의 감염 상태를 첫 감염, 첫 번째 재발 감염 및 연속 재발 감염으로 구분하고 SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 첫 감염 환자의 중증도를 환자의 임상 데이터에 따라 경증(non-severe), 중증(severe)과 전격성(fulminant)으로 구분하였다. 첫 감염 환자의 임상검사 결과가 WBC ≤ 15,000 cells/mL 이고 Scr < 1.5 mg/dL인 경우는 경증으로, 그 외에는 중증으로 구분하였으며, 스크리닝 된 모든 환자에서 진단명이나 동반 질환으로 hypotension, ileus, shock 및 megacolon을 포함하고 있는 환자는 전격성으로 분류 하였다. 지역 감염(community onset)은 입원일부터 CDI 표준접촉주의로 선정까지 걸린 시간이 48시간 이내인 경우로 하였다.3) 재발(recurrent) 판정은 중복 선정된 환자 중 각 표준접촉주의 시작일이 84일 이내인 경우로 하였으며, 사망은 CDI 표준접촉주의로 선정된 입원 기간 중에 발생한 경우로 첫 감염 및 재발 감염 입원 기간 중에 발생한 사망을 포함하였다.

위험 요인 현황 분석으로는 CDI 위험인자로 알려진 나이, 표준접촉주의 선정 전 항생제 사용, 특정 질환(당뇨, 고혈압 및 암) 병력 및 동반 기저 질환의 종류, ICU 치료 여부, EN 공급, PPI 사용 현황 및 CDI 표준접촉주의 종료 후 환자의 재발과 사망에 따른 비호 전 예후를 평가하였다.

CDI 표준접촉주의 선정 이전에 사용한 전신 항생제에 대한 분석에서 항생제는 작용 기전에 따라 분류하고, 하위로 cell wall synthesis inhibition 계열(cephalosporins, carbapenems, glycopeptides와 penicillin & combinations)과 fluoroquinolones, clindamycin및 WMET의 처방현황을 분석하였다.

CDI 치료 항생제의 사용 현황은 먼저 치료제 사용여부를 파악하고 이후, 사용한 치료제의 투여 경로에 따라 경구, 비위관 및 직장 투여를 포함한 경구제 단독 사용, 주사제 단독 사용과 경구제와 주사제 병용사용으로 구분하여 처방 현황을 파악하였으며, 치료지침에 따라 경구치료제의 단독 및 병용 투여 상황을 약품별로 조사하였다. DVAN 500 mg 용량은 fulminant군에서 1일 4회 경구 투여, 비위관 투여와 장폐색인 경우 직장 투여에 추천하는 용량이 모두 동일하여 추가적인 하위 구분 없이 모두 경구 투여로 분류하였다.

마지막으로 치료 항생제의 적절성 평가는 SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 하여 경구치료제인 DVAN과 DMET의 처방 용량 및 기간에 대한 적절성을 평가하였다. 처방 용량은 non-severe 군에서는 DVAN 125 mg과 DMET 500 mg을 severe 군에서는 DVAN 125 mg 처방을 그리고 fulminant 군에서는 DVAN 500 mg 처방만을 적절로 평가하고 처방 기간은 8~14일까지를 적절하다고 평가하였다.

4. 통계 분석

수집된 자료는 SPSS 23.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하여 분석하였다. 임상적 중증도 그룹 군 간 특성 비교를 위해 범주형 변수의 경우 Chi-square test와 Fisher’s exact test를 시행하였다. 연속형 변수의 경우 ANOVA test와 Kruskal-Wallis test를 시행하였으며, 중앙 값(사분위수)으로 표현하였다. 중증도 그룹 군 간 치료현황 및 항생제 사용 현황은 기술 통계를 사용하여 확인하였다. 모든 통계 분석에 대한 유의수준은 p<0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다. Mann-Whitney U test를 시행하여 사후 분석을 시행하였으며, 다중 비교에서 생길 수 있는 오류는 Bonferroni method을 사용하여 보정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 전북대학교병원 생명의학 연구윤리 심의위원회(institutional review board, IRB)의 승인을 받은 후 진행하였다(IRB file number: 2023-03-031).

연구결과

1. 대상 환자의 특성

연구 기간 동안 CDI 표준접촉주의로 선정된 2,191건의 사례 중 18세 미만 94건, 외래 47건, 입원 기간이 연구 기간 이외 36건, 표준접촉주의 시작일이 퇴원일 이후 286건을 제외한 1,728건 중 검사결과 미비 57건 및 재발 감염 116건을 제외하고 총 1,555건을 대상으로 연구를 진행하였다(Fig. 1).

연구 대상을 중증도에 따라 구분한 결과는 non-severe 군 969건(62.3%), severe 군 471건(30.3%) 및 fulminant 군 115건(7.4%) 이었으며 대상자의 기본정보는 Table 1에 정리하였다. 각 군간 대상자 나이의 중앙값은 각 73세, 72세와 78세로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군의 나이가 유의하게 높았으며(p<0.001), 총 입원일은 중앙값이 각각 19일, 23일과 23일로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 유의하게 길었다(p=0.011). 환자의 체온은 중앙값이 37.8℃, 37.9℃와 37.7℃로 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(p=0.013). 환자의 임상 검사 중 WBC, Scr 항목은 non-severe 군의 결과값이 severe 군과 fulminant 군 대비 유의하게 낮았으며, severe 군의 결과값은 fulminant 군 보다 통계적으로 유의하게 차이를 보였다(p<0.001). Alb값은 non-severe 군(3.3 g/dL)이 severe 군(3.1 g/dL)과 fulminant 군(3.0 g/dL) 대비해 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.001). eGFR 수치는 non-severe 군이 severe 군과 fulminant 군 대비, fulminant 군이 severe 군 대비해 각각 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001).

2. 위험인자 현황 분석

CDI 발생의 위험인자인 고령, 항생제 사용 여부, 동반 특정 질환 및 기저 질환, ICU 치료, EN 공급 및 PPI 사용과 치료 후 예후인 재발과 사망에 관한 현황 분석자료는 Table 2에 정리하였다.

각 군별 환자들의 나이 중앙값을 고려하여 Dr. Neugarten의 분류에 따른 Young Old(55~75세)의 상한 기준인 75세를 기준으로 하였을 때,15) 75세 이상 환자 비율이 각 군별 45.9%, 48.6% 그리고 61.7%로 fulminant 군에서 non-severe 군과 severe 군 대비 유의하게 높았다(p=0.005).

동반 특정 질환 중 당뇨, 고혈압은 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 각각 환자 비율이 높았으나(p<0.001), 암성 질환은 35.0%, 23.1%와 20.0%로 severe 군과 fulminant 군 대비 non-severe 군에서 높았다(p<0.001). 동반 기저 질환 분석 결과를 보면 심혈관계 질환과 호흡기계 질환에서는 각각 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비해서, severe 군은 non-severe 군 대비해 동반 질환 비율이 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001). 소화기계 질환은 42.6%, 46.1%와 60.0%로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군의 환자 비율이 높았고(p=0.002), 신장 질환에서는 15.1%, 54.8%와 61.7%로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서 환자 비율이 유의하게 차이를 보였다(p<0.001).

ICU 치료는 28.6%, 40.8%와 64.3%로 non-severe 군 대비 severe 군과 fulminant 군에서, severe 군 대비 fulminant 군에서 각 군간 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). EN 공급은 10.1%, 13.0%와 22.6%로 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군에서 유의하게 높았으며(p<0.001), 위산 억제제인 PPI의 사용은 56.2%, 62.2%와 80.9%로 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군에 대비하여 처방 비율이 유의하게 높았다(p<0.001).

환자 별 치료 후 예후는 재발 시 사망을 포함한 비호 전 예후를 평가하였을 때 7.9%, 16.1%와 23.5%가 발생하여 non-severe 군과 severe 군 대비 fulminant 군에서 사망이 유의하게 높게 발생하였다(p<0.001).

3. CDI 표준접촉주의 선정 이전 전신 항생제 사용

CDI 발생 고위험 인자로 널리 알려진 표준접촉주의 선정 이전의 항생제 사용 현황에 대한 분석은 Table 3에 정리하였다.

접촉주의 선정 이전 항생제의 사용과 사용 항생제에 대한 작용 기전 분류의 분석 결과에서는 각 군별 유의 한 차이가 없었다. Cell wall synthesis inhibition 계열 항생제의 하위 cephalosporins 분석에서는 2세대 cephalosporins은 non-severe 군(12.5%)에서 severe 군(7.4%)과 fulminant 군(4.3%) 대비 유의하게 높은 비율의 사용을 하고 있었으며(p<0.001), 3세대 cephalosporins의 사용은 severe 군(63.9%)이 non-severe 군(57.3%)과 fulminant 군(51.3%) 대비 유의하게 높았다(p=0.013). 또한, cell wall synthesis inhibition 계열 항생제로 사용 전 감염전문가의 승인이 필요한 제한항균제인 carbapenems와 주사제 glycopeptides에서는 각각 fulminant 군이 non-severe 군과 severe 군 대비해, severe 군은 non-severe 군 대비해 유의하게 높은 비율로 사용하였으며(p<0.001), Penicillin/β-lactamase Inhibitor 복합제는 27.9%, 28.9%와 13.9%로 non-severe 군과 severe 군이 fulminant 군 대비 유의하게 많이 사용되고 있음을 알 수 있었다(p=0.004). CDI 발생과 높은 연관성을 갖는 fluoroquinolones와 clindamycine의 사용량은 각 군간 차이가 없었으나, 설사 증상 치료에 사용하는 metronidazole은 severe 군(61.8%)에서 non-severe 군(55.0%) 대비 유의하게 높은 비율로 사용되고 있었다(p=0.047).

4. CDI 치료 항생제의 분석(사용 현황 및 적절성 평가)

표준접촉주의로 선정된 이후 CDI 치료 항생제의 처방 현황은 Table 4-1에 정리하였다. 연구 대상자 중 치료 항생제 처방을 받은 경우는 1,402건(90.2%)이며, 치료 항생제 처방 중 경구치료제인 DVAN과 DMET 단독의 처방은 558건(39.8%), 경구치료제와 WMET와의 병용 사용은 510건(36.4%)이고 WMET의 단독 처방 사례는 334건(23.8%) 이었다. 경구치료제를 사용한 처방 1,068건에 대한 치료약제별 처방 현황을 살펴보면, DVAN 단독 664건(62.2%), DVAN과 DMET 병용 50건(4.7%) 그리고 DMET 단독은 354건(33.1%) 이었다. 중증도에 따른 CDI 경구치료제 처방 현황은 non-severe 군 658건(76.7%), severe 군 322건(73.3 %)과 fulminant 군 88건(83.0%)이며, 경구치료제의 처방 약물 현황을 살펴보면 DVAN 단독 처방이 non-severe 군 363건(55.2%), severe 군 228건(70.8%)과 fulminant 군 73건(83.0%)으로 가장 높았으며 특히, fulminant 군에서 DVAN의 단독 처방이 더욱 많이 사용되고 있음을 알 수 있었다.

SHEA/IDSA 2017 성인 CDI 치료 권고 지침을 기준으로 치료 항생제의 처방 용량 및 처방 기간의 적절성을 평가하였다(Table 4-2). 치료 항생제의 적절성 평가는 치료군 중 WMET 단독 처방 사례를 제외한 1,068건을 대상으로 처방 용량은 1회 용량 기준으로 non-severe 군에서는 DVAN 125 mg과 DMET 500 mg을 severe 군에서는 DVAN 125 mg 처방만을 그리고 fulminant 군에서는 DVAN 500 mg 처방을 적절하다고 평가하였으며, 처방 기간은 세 군 모두 8~14일인 경우를 적절하다고 평가하였다. 처방 용량의 적절성 평가에서는 non-severe 군 289건(43.9%), severe 군 13건(4.0%) 그리고 fulminant 군 32건(36.4%)이 적절하였으며 처방 기간의 적절성은 non-severe 군 398건(60.5%), severe 군 195건(60.6%) 그리고 fulminant 군 51건(58.0%)이 적절하였다. 처방 용량과 기간이 모두 적절한 사례는 non-severe 군 162건(24.6%), severe 군 10건(3.1%) 그리고 fulminant 군 16건(18.2%) 이었다.

고찰 및 결론

본 연구는 CDI 표준접촉주의로 선정된 환자들에 대한 CDI 발생의 위험 인자 현황 검토와 치료제에 대한 사용 적절성 평가를 토대로, CDI 감소를 위한 통합적 감염 관리의 일환인 ASP 활동의 기초를 마련하고자 진행하였으며, CDI 중증도에 따른 각 군 간 발생은 고령(특히 75세 이상), ICU 치료, EN 공급 및 PPI 사용 등과 상관관계가 있었으며, 당뇨, 고혈압, 암과 같은 질병 및 심혈관계, 호흡기계 등의 동반 기저 질환 역시 CDI 발생과 유의한 연관성을 보였다. 또한, 각 군 간 CDI 발생과 항생제 사용과의 관련은 3세대 cephalosporins이 severe 군에서, 제한 항균제인 carbapenems 및 주사제 glycopeptides의 사용은 fulminant 군에서 높은 사용 비율의 연관성을 보였으며, CDI 치료제에 대한 치료 권고 지침에 따른 용량 및 기간의 약물 사용 평가에서 전체 처방의 적절성은 17.6%로 매우 미흡한 평가를 받았다.

고령 및 나이의 증가가 CDI의 위험인자가 되는 이유는 여러 요인에 의한 것으로 CDI에 대한 면역 반응감소와 같은 숙주 요인과 의료기관의 입원, 항생제 사용 및 선천적 장내 세균의 불균형과 같은 CDI의 위험을 증가시키는 다른 질환을 동반할 수 있기 때문인데, 2002년 ‘퀘벡의 CDI 대폭발’에서 65세 이상의 CDI 환자가 젊은 성인보다 10배나 높았던 것은 고령이 CDI의 빈도와 심각성을 촉진하였기 때문이다.16) 이 연구에서 75세 이상 대상자의 비율이 47.9%로 높은 것은 2023년 KOSIS 국가통계포털의 고령인구비중에 따르면 전국 평균 18.25%에 비해 23.36%를 차지하는 지역적 특성과 관련이 있으리라 사료된다.17)

항생제 사용은 정상 세균총의 균형을 깨뜨려 C. diffi의 장내 군집화와 독소 생성 증가로 CDI 발생을 증가시키고, 사용기간이 길어지거나 동시에 여러 항생제를 사용하는 경우에는 위험도를 높인다고 하고,5),18) Vardakas KZ et al의 전신 항생제 투여 후 CDI에 관한 연구에 의하면 carbapenems와 clindamycin은 cephalosporins, penicillins 및 fluoroquinolones보다 더 많은 CDI와 관련이 있다고 한다.8) 그러나, 본 연구에서 항생제의 사용 유무나 작용 기전에 의한 분류에서 각 군 간 유의한 차이를 나타내지 못한 것은 전체 스크리닝 사례 중 95.0%에 달하는 1,477건의 경우에서 다양한 항생제를 중복으로 사용하였기 때문이라 여겨지고, clindamycin은 사용 후 부작용 발생 등의 이유로 처방량이 매우 적어서, fluoroquinolones는 각 군간 처방 비율에 차이가 없어서 유의성 있는 평가 결과를 나타내지 못한 것으로 사료된다.

위산 억제제인 PPI는 위 내의 pH 상승으로 C. diffi의 생존을 증가시켜 감염의 위험을 높이며,19) 65세 이상에서의 PPI 사용은 Beer’s Criteria 2023에서는 CDI와 관련이 있기에 보통 8주 이상은 사용하지 않도록 권고한다.20) 미국 CDC는 PPI 투여와 C. diffi 유발 설사의 연관성에 따른 주의를 권고하였고, 식품의약품안전처에서도 이와 관련한 안전성 서한을 발표한 바 있다.21),22) 또한, 요양병원이나 의료기관의 입원 이력은 C. diffi 포자에 대한 노출증가, 장기간의 의료 노출, 빈번한 항생제 사용과 효과적인 감염 관리의 어려움 등의 이유로 CDI 발생과 연관이 있다.9)

설사 증상 환자에 경험적으로 처방하는 metronidazole은 C. diffi의 감염에서도 DVAN이 위에서 대장으로 전달이 지연될 때 WMET의 정맥 투여로 대변에 치료적 metronidazole 농도를 도달시킬 수 있어23) DVAN의 대체 약제로 사용되거나 경구치료제와 병용으로 사용된다. 그렇지만, DVAN 또는 fidaxomicin는 투여 환자 대변에서의 약물 농도가 치료 과정 내내 높은 수준을 유지하는 반면, metronidazol은 대장으로의 흡수가 잘 이뤄지기 때문에 대장 염증이 가라앉으면 환자 대변에서의 약물 농도가 감소하게 되어 CDI 치료제로써 역할이 점차 제한되어 ‘metronidazole 치료 실패’ 요인으로 추측이 된다.23)-25) 한편, 본원에서는 CDI 치료의 1차 치료 약물로 여전히 WMET의 정맥 투여가 높은 비율로 단독 또는 병용요법으로 사용하고 있었으며, DVAN은 250 mg/cap 단일 제품 사용으로 인하여 처방 용량에 ‘1’을 입력하는 부적절한 처방 사례가 발생하였을 수도 있었다. 이에 적절한 CDI 치료제 사용을 위한 본원의 CDI 치료 약물 사용 지침 마련과 부적절한 약물 사용 사례에 대한 처방 중재 활동을 통하여 적절한 약물 사용을 유도하는 ASP 활동의 필요성이 높아졌다.

‘한국에서의 항생제 스튜어드십 프로그램 적용 지침’에서는 ASP의 적용이 CDI를 감소시키기 위해 필요하다고 강한 강도로 권고를 하고 있다.26) 사용 항생제의 종류, 치료 기간 및 투여 경로 검토 등의 모니터링을 포함하는 ASP 활동은 환자 치료 결과 개선, CDI 발생의 감소, 약물 이상반응 및 의료비용 감소 등의 효과를 볼 수 있으며,27) 여러 연구에서 의료기관 내 CDI가 유행하거나 지속적으로 발생률이 높을 때에 ASP 활동을 통한 기관 내 항생제 사용 조절로 의료기관 내 CDI 발생을 감소시켰음을 알 수 있었다.28),29) 이러한 효과에 주목하여 ASP 활동에 대한 국내 기관들의 관심은 매우 높지만 정책적 지원 부족과 감염 전문의나 감염 전문 약사 인력의 부족으로 일부 병원에서만 수행이 되고 있는 실정으로, 본원은 CDI 표준접촉주의 선정 이후의 관리로 일반적인 감염 관리만 수행하고 있지만, 향후 적절한 항생제 사용을 유도하는 약사의 중재활동을 통한 ASP 활성화를 준비하고 있다.

Fulminant 군 선정이 EMR상의 상병명만을 선별기준으로 하였기에, fulminant 군 사례가 non-severe 군이나 severe 군에 비해 적은 것과 임상 검사에서 WBC, Scr과 eGFR의 결과 값이 fulminant 군 대비 severe 군이 더 위중한 상태로 읽히는 한계가 발생하였으며, DVAN의 처방 코드가 단일 코드여서 환자의 처방이 경구와 비위관 투여 또는 직장 투여가 병행되거나 치료 기간 중 투여 경로의 전환이 발생하는 경우에 경로별 정확한 분류가 불가능해지는 한계가 있었다. 이외에도 본 연구에는 첫째, 연구가 후향적으로 진행되어 EMR 자료의 수집과 평가가 누락될 가능성이 있었으며 둘째, 노인 환자가 많아 환자정보의 누락이나 잘못된 정보에 대한 정확한 수정이 안 될 가능성을 배제할 수 없으며 셋째, 퇴원 후 요양기관 또는 타 기관으로 전원을 하여 발생한 재발이나 사망에 대한 확인의 어려움이 있는 제한점이 있었다.

CDI 환자에 대한 숙주 및 약물학적 요인에 대한 위험인자의 전반적인 검토를 통하여 적절한 항생제 사용을 유도하는 약사의 ASP 활동은 환자의 치료 개선 및 다제내성균과 CDI 발생 감소를 위한 감염 관리의 종합적 번들 접근에 매우 중요한 역할이 된다. 더불어 ASP 중재를 통해 CDI 가이드라인 순응도를 증가시키고, 항균제 사용기간 단축을 통한 비용 절감에 기여하는 ASP 업무 활성화를 위하여 전담 약사의 지정 및 활동에 지속적인 관심과 지원이 필요하겠다.

Fig 1.

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Figure 1.Flow diagram in the selection of study subjects
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 237-252https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.002

Table 1 . Baseline characteristics of the patients included in the study.

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Age*, years, median (IQR)73 (60-81)72 (65-81)78 (70-84)<0.001
Gender, Male, n (%)498 (51.4)263 (55.8)59 (51.3)0.271
Total length of stay (HD)*, days, median (IQR)19 (12-37)23 (14-40)23 (13-46)0.011
Time to CDI, days, median (IQR)9 (5-17)9 (5-18)9 (4-18)0.595
Type of onset, n (%)0.063
Community onset856 (88.3)407 (86.4)93 (80.9)
Hospital onset113 (11.7)64 (13.6)22 (19.1)
Body temperature (BT)*, ℃, median (IQR)37.8 (37.4-38.3)37.9 (37.5-38.3)37.7 (37.3-38.1)0.013
Laboratory data, median (IQR)
White blood cell count (WBC)*, 103/mm37.7 (5.3-10.3)14.3 (8.2-18.6)10.4 (6.8-15.7)<0.001
Albumin (Alb)*, g/dL3.3 (3.0-3.6)3.1 (2.8-3.4)3.0 (2.8-3.2)<0.001
Serum creatinine (Scr)*, mg/dL0.6 (0.5-0.9)1.9 (0.9-3.3)0.9 (0.6-1.9)<0.001
estimated glomerular filtration rate (eGFR)*, mL/min/1.73 m293.1 (77.0-107.3)28.8 (15.3-79.9)73.4 (27.8-94.3)<0.001

Abbreviations: IQR, Interquartile range; HD, Hospital day; CDI, Clostridioides difficile infection.

*Post hoc analysis: Age: 1,2<3 , HD: 1<2,3 , BT: 1,2<3 , WBC: 1<2,3 & 3<2 , Alb 1>2,3 , Scr 1<2,3 & 3<2 , eGFR 1>2,3 & 3>2.

Table 2 . Analysis of risk factor status.

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Age group, n (%)
Age75 or older*445 (45.9)229 (48.6)71 (61.7)0.005
Use of antibiotics (Systemic antibiotics, except oral CDI treatment), n (%)
Yes913 (94.2)450 (95.5)114 (99.1)0.060
No Use56 (5.8)21 (4.5)1 (0.9)
Comorbidity#, n (%)
Diabetes mellitus (DM)*284 (29.3)240 (51.0)52 (45.2)<0.001
Hypertension (HTN)*428 (44.2)293 (62.2)70 (60.9)<0.001
Malignancy*339 (35.0)109 (23.1)23 (20.0)<0.001
Type of Comorbidity#, n (%)
Cardiovascular disease (CV)*199 (20.5)161 (34.2)58 (50.4)<0.001
Gastrointestinal disease (GI)*413 (42.6)217 (46.1)69 (60.0)0.002
Kidney disease (KD)*146 (15.1)258 (54.8)71 (61.7)<0.001
Respiratory disease (PM)*282 (29.1)184 (39.1)65 (56.5)<0.001
Admition of ICU*, n (%)258 (26.6)192 (40.8)74 (64.3)<0.001
Enteral Nutrition (EN)*, n (%)98 (10.1)61 (13.0)26 (22.6)<0.001
Use of PPI*, n (%)545 (56.2)293 (62.2)93 (80.9)<0.001
Prognosis, n (%)
Unimproved*133 (13.7)99 (21.0)33 (28.7)<0.001
Recurrence64 (6.6)26 (5.5)7 (6.1)0.725
Death*77 (7.9)76 (16.1)27 (23.5)<0.001

Abbreviations: ICU, Intensive care unit; PPI, Proton pump inhibitor.

# Multiple comorbidities may exist per patients.

Malignancy: malignant/myeloma/leuk(a)emia, gastrointestinal disease: gastr/colitis/hepati/biliary/gallbladder.

Cardiovascular disease: cardia(o)/infarction/atrial/ventricular/angina/stroke/aortic.

Kidney disease: kidney/renal, respiratory disease: pneumonia/pulmonary/broncho/dyspnea/respiratory.

*Post hoc analysis: Age(75 or older): 1,2<3, DM & HTN: 1<2,3, Malignancy: 1>2,3, CV & PM: 1<2<3, GI: 1,2<3, KD: 1<2,3, ICU: 1<2<3, EN & PPI: 1,2<3, Unimproved & Death: 1<2,3.

Table 3 . Analysis of antibiotics use.

Non-severe(1) (n=969)Severe(2) (n=471)Fulminant(3) (n=115)P-value
Class of antibiotics used stratified by mechanism of action, n (%)
Cell wall synthesis inhibiton905 (93.4)446 (94.7)113 (98.3)0.092
Cytoplasmic membrane permeability alteration94 (9.7)37 (7.9)7 (6.1)0.283
Folic acid metabolism inhibition56 (5.8)24 (5.1)7 (6.1)0.845
Nucleic acid synthesis inhibition212 (21.9)102 (21.7)33 (8.7)0.232
Protein synthesis inhibition102 (10.5)53 (11.3)9 (7.8)0.562
Class of cell wall synthesis inhibition antibiotics used stratified by drug category, n (%)
Cephalosporins1st generation cepha76 (7.8)33 (7.0)8 (7.0)0.828
2nd generation cepha*121 (12.5)35 (7.4)5 (4.3)<0.001
3rd generation cepha*555 (57.3)301 (63.9)59 (51.3)0.013
4th generation cepha129 (13.3)51 (10.8)16 (13.9)0.374
Carbapenems*267 (27.6)183 (38.9)76 (66.1)<0.001
Glycopeptides(only IV)*174 (18.0)118 (25.1)42 (36.5)<0.001
Penicillins/β-lactamase inhibitor*270 (27.9)136 (28.9)16 (13.9)0.004
Fluoroquinolones, n (%)208 (21.5)101 (21.4)32 (27.8)0.283
Clindamycin, n (%)43 (4.4)18 (3.8)2 (1.7)0.365
Metronidazole*, n (%)533 (55.0)291 (61.8)68 (59.1)0.047

*Post hoc analysis: 2nd Cephalosporins: 1>2,3, 3rd Cephalosporins: 2>1,3, Carbapenems: 1<2<3, Glycopeptides: 1<2<3, Penicillins & combinations: 1,2>3, Metronidazole: 1<2.

Table 4 -1. Analysis of CDI treatment drug.

Use of CDI medicationsNon-severe (n=969) n (%)Severe (n=471) n (%)Fulminant (n=115) n (%)Total (n=1,555) n (%)
Treatment857 (88.4)439 (93.2)106 (92.2)1,402 (90.2)
Only PO374 (43.6)145 (33.0)39 (36.8)558 (39.8)
PO + IV284 (33.1)177 (40.3)49 (46.2)510 (36.4)
SUM658 (76.7)322 (73.3)88 (83.0)1,068 (76.2)
DVAN363 (55.2)228 (70.8)73 (83.0)664 (62.2)
DVAN+DMET27 (4.1)20 (6.2)3 (3.4)50 (4.7)
DMET268 (40.7)74 (23.0)12 (13.6)354 (33.1)
Only IV (WMET)199 (23.2)117 (26.7)18 (17.0)334 (23.8)
No Treatment.112 (11.6)32 (6.8)9 (7.8)153 (9.8)

Abbreviations: PO, Per oral; IV, Intra venous; DVAN, Oral vancomycin; DMET, Oral metronidazole; WMET, Intra-venous metronidazole.

Table 4-2. Evaluation of CDI treatment Drug Use.

Use of CDI medicationsNon-severe (n=658) n (%)Severe (n=322) n (%)Fulminant (n=88) n (%)Total (n=1,068) n (%)
DOSEDMET 250 mg28 (4.3)4 (1.2)32 (3.0)
DMET 500 mg254 (38.6)80 (24.8)15 (17.0)349 (32.7)
DVAN 125 mg35 (5.3)13 (4.0)7 (8.0)55 (5.1)
DVAN 250 mg182 (27.7)146 (45.3)34 (38.6)362 (33.9)
DVAN 500 mg159 (24.2)79 (24.5)32 (36.4)270 (25.3)
Appropriate289 (43.9%)13 (4.0%)32 (36.4%)334 (31.3%)
PERIOD~7 days166 (25.2)63 (19.6)21 (23.9)250 (23.4)
8~14 days398 (60.5)195 (60.6)51 (58.0)644 (60.3)
15 days~94 (14.3)64 (19.9)16 (18.2)174 (16.3)
Appropriate398 (60.5%)195 (60.6%)51 (58.0%)644 (60.3%)
TOTALAppropriate162 (24.6%)10 (3.1%)16 (18.2%)188 (17.6%)
Inappropriate496 (75.4%)312 (96.9%)72 (81.8%)880 (82.4%)

Abbreviations: DMET, Oral metronidazole; DVAN, Oral vancomycin.

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