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Health-system Pharmacists

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FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 사용하는 췌장암 환자에서 Eflapegrastim과 Pegteograstim의 항암화학요법으로 인한 호중구감소증 예방 효과 비교

Comparison of Prophylactic Efficacy of Eflapegrastim and Pegteograstim for Chemotherapy-induced Neutropenia in Pancreatic Cancer Patients Receiving FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX

이의선a 금민정a 고종희a 김재송a 손은선a† 유윤미b†

연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국a, 연세대학교 약학대학b

Eui Seon Leea, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Jae Song Kima, Eun Sun Sona† and Yun Mi Yub†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Yonsei University, 85 Songdogwahak-ro, yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: February 19, 2024
Accepted: July 26, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 253-265

Published August 31, 2024
https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.003

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Chemotherapy-induced neutropenia can result in dose reductions and chemotherapy schedule delays, heightening the risk of complications and increasing infection rates, hospitalization, and mortality. The use of FOLFIRINOX in treating pancreatic cancer patients poses a significant risk of moderate-to-severe neutropenia, necessitating preventive granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) use. However, insufficient research in Korea on eflapegrastim’s secondary preventive effects warrants a comparative study. This research aimed to assess and compare the secondary preventive impacts of eflapegrastim and pegteograstim on neutropenia in patients with pancreatic cancer undergoing FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX treatment.
Methods : A retrospective analysis was conducted on patients aged 19 and older who started FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX treatment at a tertiary hospital from April 2021 to December 2022. Patients who received prophylactic eflapegrastim or pegteograstim for neutropenia were included. Electronic medical records were analyzed to compare the rates and occurrences of neutropenia between the two groups after the initiation of pegylated G-CSF.
Results : The study involved 47 participants in the eflapegrastim group and 174 in the pegteograstim group. The pegteograstim group exhibited a significantly higher median number of chemotherapy cycles (14 cycles) compared to the eflapegrastim group (12 cycles) (p = 0.04). After initiating pegylated G-CSF, the eflapegrastim group had a lower incidence of grade 3 and 4 neutropenia (37.8%) compared to the pegteograstim group (64.3%) (p < 0.01).
Conclusion : The study found significantly lower rates of grade 3 and 4 neutropenia in the eflapegrastim group than in the pegteograstim group. However, the retrospective nature and limited patient cohort of the study should be noted. The impact of differences in chemotherapy cycles between the two groups cannot be overlooked. Therefore, a larger prospective study is needed to confirm eflapegrastim’s secondary preventive effect on neutropenia.

Keywords

Pegylated G-CSF, Neutropenia, FOLFIRINOX, Eflapegrastim, Pegteograstim

Body

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췌장암은 주요 암종 중 5년 생존율이 가장 낮은 암종이다.1) 췌장암 환자에서 주로 사용하는 항암화학요법은 FOLFIRINOX 요법으로 oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, 5-FU bolus 400 mg/m2, 5-FU 2,400 mg/m2로 구성되어 있다. 다만, FOLFIRINOX 요법의 높은 치료 효과에도 불구하고 항암제 독성으로 인해 많은 환자들이 항암제 용량을 감량하고 있다.2) 이때 FOLFIRINOX 요법의 독성을 감소시키면서 치료 효과를 유지하기 위해 한 가지 이상 항암제의 용량을 감량한 요법을 modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) 요법이라고 한다.3)

FOLFIRINOX 요법과 mFOLFIRINOX 요법은 전이성 췌장암 환자와 절제 가능한 췌장암 환자 모두에서 gemcitabine 요법과 비교하여 overall survival을 유의하게 증가시켜 췌장암 환자의 생존율 향상에 기여하고 있다.4)-6) 또한, 전이성 췌장암 환자에서 삶의 질 향상과 통증 경감 효과도 gemcitabine 요법보다 크다고 보고되었다.7) 그러나 FOLFIRINOX 요법은 췌장암 환자에서 gemcitabine보다 높은 빈도로 심각한 호중구감소증과 열성 호중구감소증을 발생시킨다.7),8) 선행 연구에서는 예방적 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF)를 투여하지 않은 FOLFIRINOX 요법 투여 환자군에서 3, 4등급 호중구감소증이 37.3-77.8%, 열성 호중구감소증이 5.4-22.2% 발생하는 것으로 보고되었다.7),9),10) NCCN guideline에 따르면 췌장암 환자에서 FOLFIRINOX 요법을 사용할 때 열성 호중구감소증 발생 위험은 10-20%로 중등도 위험에 해당한다.11)

호중구감소증은 절대호중구수(absolute neutrophil count; ANC)가 1,500 cells/μL 미만, 심각한 호중구감소증은 ANC가 500 cells/μL 미만인 경우로 정의한다.12) 이러한 호중구감소증은 열성 호중구감소증, 감염 및 항생제 사용, 입원, 사망률 증가를 포함해 잠재적으로 생명에 위협이 되는 합병증 발생 가능성을 증가시킨다.13),14) 또한, 항암화학요법의 용량 감소와 지연의 원인이 되며 이는 적절한 치료효과 유지 실패로 귀결된다.15)-17)

NCCN guideline은 열성 호중구감소증 중등도 위험에 해당하는 경우 위험 요인이 1가지 이상일 때 G-CSF 사용을 고려할 수 있고, 이전 주기에 열성 호중구감소증이 발생했거나 용량을 제한할 정도의 호중구감소성 사건이 발생한 경우 2차 예방적 G-CSF 투여를 고려하도록 권장하고 있다.11) ASCO guideline과 EORTC guideline에서도 유사하게 이전 항암화학요법으로 호중구감소증 발생 또는 항암 강도유지가 필요한 환자에게 G-CSF를 통한 호중구감소증 2차 예방을 권고하고 있으며,18),19) 실제 임상에서는 다양한 종류의 G-CSF를 사용하고 있다.

그 중 pegylated G-CSF는 polyethylene glycol (PEG)의 결합으로 G-CSF의 반감기를 연장시킨 제제로 골수억제 항암화학요법을 받는 환자의 호중구감소증 발생률, 지속기간을 효과적으로 감소시키며20) pegfilgrastim, pegteograstim, tripegfilgrastim, lipegfilgrastim, eflapegrastim 등이 사용되고 있다. Pegteograstim은 methoxy-maleimide-PEG 와 결합시킨 형태의 rh-G-CSF로 수용체 결합 부위에서 먼 CD loop 영역에 PEG가 고정된 상태이기 때문에 G-CSF 수용체에 대한 높은 친화도를 바탕으로 높은 생물학적 활성을 나타낸다.21),22) 반면, eflapegrastim은 바이오 신약으로 rh-G-CSF와 인간 면역 글로불린 G4Fc 단편을 PEG를 연결고리로 하여 결합시킨 형태로써 혈관내피표면의 Fc 수용체와 상호작용하여 골수에 대한 흡수를 증가시키고, 반감기를 연장한 제제이다.23)-25)

2019년 Kentaro Yamao 등의 연구에 따르면 mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 pegylated G-CSF를 2차 예방 목적으로 투여했을 때 주요 부작용 중 하나인 심각한 호중구감소증 발생률이 유의하게 감소하였을 뿐 아니라, progression-free survival (PFS)이 투여하지 않은 경우보다 3.9개월 더 연장되었다는 결과를 보고했다.15) 그러나 국내에서는 pegylated G-CSF의 호중구감소증 2차 예방 목적 사용에 대한 연구가 부족한 실정이다. 특히, 가장 최근인 2021년 3월 허가된23) eflapegrastim은 유방암 환자에서 호중구감소증 1차 예방 효과를 pegfilgrastim과 비교한 연구는 진행되었으나26),27) 췌장암 환자의 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법에서 호중구감소증 2차 예방 효과에 대한 연구 결과는 없어 그 효과에 대한 근거가 필요하다. 따라서 본 연구는 단일 상급종합병원에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에게 주로 투여하고 있는 eflapegrastim과 pegteograstim의 호중구감소증 2차 예방 효과를 비교하여 eflapegrastim이 pegteograstim보다 열등하지 않음을 확인하고자 하였다.

연구방법

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1. 연구대상

1) 선정기준

2021년 4월부터 2022년 12월까지 단일 상급종합병원에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 만 19세 이상의 췌장암 환자 중 호중구감소증 예방 목적으로 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자를 대상으로 하였다.

2) 제외기준

Eflapegrastim과 pegteograstim 외 다른 pegylated G-CSF 제제(Neulasta® inj. 등) 투여이력이 있는 환자, eflapegrastim과 pegteograstim을 모두 투여한 환자, eflapegrastim 또는 pegteograstim을 1차 예방으로 투여한 환자, FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 외 다른 항암화학요법 중 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자, 타 의료기관에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 환자, GCSF 임상 시험에 참여한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

3) 대상 약물

본 연구의 대상 약물은 eflapegrastim 성분의 롤론티스 주(Rolontis® inj.)와 pegteograstim 성분의 뉴라펙 주(Neulapeg® inj.)이다.

2. 자료 수집

연구대상 특성 항목으로 pegylated G-CSF 투여 시작 주기의 나이, 성별, 체중, body surface area (BSA), 혈액검사 결과(ANC, WBC, Hb, Plt, T.bil, Scr), patient risk factors11) 개수, 항암화학요법 종류, 항암화학요법 투여 횟수, 항암화학요법 첫 주기 투여 용량, pegylated G-CSF 투여 시작 주기 항암제 투여 용량, pegylated G-CSF 종류와 투여 횟수 및 투여 시작 주기 자료를 수집하였다. 또한, patient risk factors로 항암화학요법 또는 방사선치료 이력, 지속되는 호중구감소증(2주기 연속 ANC 1,500 cells/μL 미만이거나 원발성 호중구감소증), 종양의 골수 침범, 30일 이내 major surgery 이력이 있거나26) 열린 상처가 있는 경우, 간기능 이상(bilirubin > 2.0 mg/dL), 신기능 이상(CrCl < 50 ml/min), 65세 초과 환자의 full chemotherapy dose intensity 진행 정보를 수집하였다.

효과 평가 항목으로는 1차 평가지표로 3, 4등급 호중구감소증 발생 여부와 발생 횟수 및 발생 시점(항암제 투여 주기), 열성 호중구감소증 발생 여부와 발생 횟수 및 발생 시점(항암제 투여 주기)를 수집하였다. 2차 평가지표로는 1, 2등급 호중구감소증 발생 여부 및 발생 횟수, 항암화학요법 시작 일자, 항암화학요법 변경/종료 일자, 항암제 용량 감량 여부 및 사유, 각 주기 항암제 감량률, 항암제 투여 지연/중단 여부 및 사유를 수집하였다.

안전성 평가 항목으로는 부작용 발생 여부 및 종류, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5 기준 3등급 이상 부작용 발생 여부 및 종류를 수집하였다.

모든 정보는 전자의무기록(electronic medical record; EMR)을 통하여 2021년 4월 1일부터 2023년 6월 30일까지의 기록을 수집하였다. 최종조사기일은 수술후보조요법으로 사용되는 FOLFIRINOX 요법의 투여 기간이 12주기인 것을 고려하여28) 연구대상 선정 기간으로부터 6개월 후로 하였다.

3. 평가 방법

1) 효과 평가

(1) 호중구감소증 평가 지표

연구 대상 약물 투여 시작 이후부터 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 마지막 투여 주기까지의 ANC를 분석하여 두 약물 투여군 간 ①호중구감소증 발생률 ②관찰 기간 내 호중구감소증의 인당 발생 횟수 ③호중구감소증의 첫 발생 시점을 비교하였다. 단, 호중구감소증 발생률과 발생 횟수의 경우 1, 2등급, 3, 4등급, 열성 세 군으로 분석하였다. 발생 시점의 경우 3, 4등급, 열성 두 군으로 나누어 분석하였다. 1, 2등급 호중구감소증은 ANC가 1,000 cells/μL 이상 1,500 cells/μL 미만인 경우, 3등급은 500 cells/μL 이상 1,000 cells/μL 미만인 경우, 4등급은 500 cells/μL 미만인 경우로 정의하였다.12) 열성 호중구감소증은 진단명 또는 EMR에 ‘neutropenic fever’, ‘febrile neutropenia’가 기록된 경우로 정의하였다.

(2) 항암제 용량 감량 평가 지표

항암제 투여 용량을 감량한 환자 수를 분석하였고, 호중구감소증과 열성 호중구감소증으로 인해 감량된 환자 수를 비교하였다. 사유는 EMR로 확인하였다. Relative dose intensity (RDI) (%)는 연구 대상 약물 투여 시작 주기의 투여 용량을 기준으로 하여 투여 시작 이후 각 주기의 투여 용량을 백분율로 나타낸 것으로 정의하였다. 투여 시작 이후 각 주기의 RDI (%)를 측정한 후 3주기 단위로 평균값을 계산하여 비교하였고, 비교 가능한 최대 주기수인 15주기 후까지 비교하였다.

(3) 항암화학요법 지연/중단 평가 지표

항암화학요법이 지연/중단된 환자 수를 분석하여 항암화학요법 지연율/중단율을 비교하였고, 호중구감소증과 열성 호중구감소증으로 인해 지연/중단된 환자 수를 비교하였다. 사유는 EMR로 확인하였다. 항암화학요법 지연은 EMR에 명시된 경우 또는 항암화학요법 예정일 기준 7일 이상 지연된 경우로 하였다. 항암화학요법 종료는 모든 계획된 항암화학요법이 예정대로 투여된 경우를 말하며, 중단은 계획된 항암화학요법이 완료되지 않고 중간에 조기 중단된 경우로 정의하였다.

(4) 평가 지표에 영향을 미치는 요인 평가

환자 기본 특성에서 두 군 간 유의한 차이가 있었던 항암화학요법 투여 횟수와 호중구감소증 평가 결과 유의한 차이가 있었던 pegylated G-CSF 종류를 독립변수로, 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수를 종속변수로 하여 분석을 진행하였다. 호중구감소증 발생률은 logistic regression analysis을 이용하였고, 호중구감소증 발생 횟수는 multiple regression analysis을 이용하여 분석하였다.

2) 안전성 평가

EMR에 연구 대상 약물 투여로 인한 부작용이 기록된 경우를 분석하여 부작용 종류 및 발생률을 비교하였다. 또한, EMR에 연구 대상 약물 투여로 인한 NCI CTCAE ver.5 기준 3등급 이상의 부작용이 기록된 경우를 분석하여 부작용 종류 및 발생률을 비교하였다. 연구 대상 약물 투여로 인한 부작용 범위는 약학정보원 의약품 상세 정보 상에 약물이상반응 또는 약물유해반응으로 기재된 것으로 한하였다.29),30)

4. 통계 분석 방법

환자 기본 특성은 빈도, 백분율, 평균, 표준편차, 중앙값, 사분위수(interquartile range; IQR) 등으로 기술하였다. 수집된 모든 자료에 대해서 명목형 변수는 Pearson’s Chi-square test, 연속형 변수는 Student’s t-test 또는 Mann-Whitney U test를 이용하여 분석하였다. 평가 지표 영향 요인분석은 logistic regression analysis 또는 multiple regression analysis를 사용하였다. 모든 통계 분석은 Microsoft Office Excel 2016 및 IBM SPSS statistics ver. 26.0을 통해 진행하였으며 P<0.05인 경우 통계적으로 유의한 결과로 평가하였다.

5. 대상자 보호 방안

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로 본원의 기관윤리심의위원회(institutional review broad, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB number: 4-2023-0838)

연구결과

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2021년 4월부터 2022년 12월까지 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 만 19세 이상의 췌장암 환자 중 호중구감소증 예방 목적으로 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자는 459명이었다. 그 중 pegylated G-CSF를 두 가지 이상 투여한 환자 159명, 1차 예방 목적으로 투여한 환자 57명, FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 외 다른 항암화학요법 중 투여한 환자 14명, 타 의료기관에서 항암화학요법을 시작한 환자 3명, 임상시험에 참여한 환자 5명을 제외하고 221명(eflapegrastim 47명, pegteograstim 174명)을 연구 대상자로 선정하였다(Fig. 1).

1. 연구대상 기본 특성

221명의 대상 환자의 연령 중앙값은 eflapegrastim군 64.0세, pegteograstim군 63.0세였으며, 여성 비율은 각각 55.3%와 51.2%로 유사하였다(Table 1). 항암화학요법 투여 횟수 중앙값은 eflapegrastim 12.0회, pegteograstim 14.0회로 pegteograstim군에서 유의하게 더 많았으나(p=0.04) pegylated G-CSF 투여 시작 주기와 투여 횟수는 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. Pegylated G-CSF 투여 시작 시 측정된 혈액검사에서도 두 군 간 유의한 차이가 없었다(Table 1).

2. 치료 용량

항암화학요법 첫 주기에서 두 군 간 항암제 투여 용량은 유의한 차이가 없었다. Pegylated G-CSF 투여 시작 주기에서 5-FU, leucovorin의 투여 용량(%) 중앙값은 eflapegrastim군에서 100.0%, pegteograstim군에서 80.0%로 나타났다(5-FU: p=0.05, leucovorin: p=0.22). Irinotecan의 투여 용량(%) 중앙값은 각각 83.3%와 80.0% (p=0.12), oxaliplatin의 투여 용량(%) 중앙값은 각각 100.0 %와 80.0%(p=0.08) 로 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

3. 호중구감소증 평가

1) 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수

1, 2등급 호중구감소증은 eflapegrastim군에서 19명(42.2%), pegteograstim군에서 116명(69.1%)로 나타났으며, 3, 4등급 호중구감소증은 각각 17명(37.8%), 108명(64.3%)으로 나타나 eflapegrastim군에서 호중구감소증 발생률이 통계적으로 유의하게 더 낮았다(p<0.01)(Table 2). 호중구감소증 발생 횟수를 비교한 결과, eflapegrastim군이 pegteograstim군보다 1, 2등급 및 3, 4 등급 호중구감소증 모두에서 발생 횟수가 적었다(p<0.01). 반면, 열성 호중구감소증 발생률은 eflapegrastim군(2명, 4.4%)과 pegteograstim군(7명, 4.2%) 간 유의한 차이가 없었다.

2) 호중구감소증 발생 시점

3, 4등급 호중구감소증 첫 발생 시점의 중앙값은 eflapegrastim군에서 3.0주기, pegteograstim군에서 2.0주기로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 열성 호중구감소증 첫 발생 시점의 중앙값은 eflapegrastim군에서 3.5주기, pegteograstim군에서 9.0주기로 나타났으나, 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 2).

4. 항암제 용량 감량 평가

항암제 투여 용량을 감량한 환자는 eflapegrastim군에서 22명(정보 수집 가능 환자 44명 중 50.0%), pegteograstim군에서 83명(정보 수집 가능 환자 166명 중 50.0%)로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 호중구감소증으로 항암제 투여 용량을 감량한 환자는 eflapegrastim군 2명(감량 사유 확인 환자 8명 중 25.0%), pegteograstim군 20명(감량 사유 확인 환자 53명 중 37.7%)로 나타났다(Table 3). RDI는 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.

5. 항암화학요법 지연/중단 평가

항암화학요법 변경/중단 여부가 확인된 환자는 eflapegrastim군 45명, pegteograstim군 170명이었다. 항암화학요법을 변경한 환자는 각 12명(26.7%), 61명(35.9%)이었으며 중단한 환자는 eflapegrastim군에서 9명(20.0%), pegteograstim군에서 39명(22.9%)이었다. 호중구감소증으로 항암화학요법이 중단된 환자는 eflapegrastim 군에서 1명이었고, pegteograstim군에서는 확인되지 않았다.

항암화학요법이 지연된 환자는 eflapegrastim군에서 28명(62.2%), pegteograstim군에서 112명(66.7%)으로 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증으로 항암화학요법이 지연된 환자는 eflapegrastim군에서 4명(지연 사유 확인 환자 20명 중 20.0%), pegteograstim군에서 49명(지연 사유 확인 환자 100명 중 49.0%)이었다(Table 3).

6. 안전성 평가

Pegylated G-CSF로 인한 부작용은 pegteograstim군에서만 5건 발생하였으며, 백혈구증가 증 3건, 근육통 1건, 뼈 통증 1건이었다. Pegteograstim군에서 발생한 열감 및 식은땀 1건은 기준에 적합하지 않아 제외하였다. CTCAE ver. 5.0 기준 3등급 이상 부작용은 두 군에서 모두 나타나지 않았다.

7. 평가 지표에 영향을 미치는 요인 평가

1) 호중구감소증 발생률

Eflapegrastim을 투여했을 때 호중구감소증 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 항암화학요법 투여 횟수가 12회 이상인 경우 호중구감소증 발생을 통계적으로 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다(Table 4-1).

2) 호중구감소증 발생 횟수

Eflapegrastim을 투여한 경우 통계적으로 유의하게 호중구감소증 발생 횟수를 감소시키는 것으로 나타났다. 항암화학요법을 12회 이상 투여한 경우 통계적으로 유의하게 호중구감소증 발생 횟수를 증가시키는 것으로 나타났다(Table 4-2).

고찰

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본 연구는 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 eflapegrastim과 pegteograstim의 호중구감소증 발생률과 발생 횟수 및 발생 시점 등을 분석하여 호중구감소증 2차 예방의 효과를 비교한 연구이다. 임상에서 pegylated G-CSF의 호중구감소증 2차 예방 목적 투여 필요성이 증가하고 있으나 이를 뒷받침할 만한 구체적인 근거가 부족한 eflapegrastim의 호중구감소증 2차 예방 효과를 확인하였고, 분석 결과 유의한 영향 요인을 확인하였다.

두 군의 호중구감소증 발생을 비교한 결과, 호중구감소증 발생률과 발생 횟수가 pegteograstim 군보다 eflapegrastim군에서 더 낮은 것으로 확인되었다. 그러나 본 연구에서 두 군 간 항암화학요법 투여횟수에 차이가 존재하였으며, 항암화학요법 투여 횟수는 pegteograstim군에서 유의하게 많았다(p=0.04). 따라서, 평가 지표에 영향 요인이 될 수 있는 pegylated G-CSF 종류, 항암화학요법 투여횟수를 분석하였고, 모두 호중구감소증 발생에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤다. 항암화학요법 투여 횟수가 12회 이상인 경우 호중구감소증 발생과 발생 횟수를 유의하게 증가시키나, eflapegrastim을 투여한 경우에 호중구감소증 발생과 발생 횟수를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.

이 결과를 고려할 때 호중구감소증 발생 2차 예방에 eflapegrastim이 pegteograstim보다 효과적 이라는 해석이 가능하다. 유사하게 2023년 Cobb PW 등에 의한 연구에서 TC(docetaxel/cyclophosphamide) 요법을 투여하는 유방암 환자에서 eflapegrastim의 호중구감소증 1차 예방 효과가 pegfilgrastim과 비교하여 열등하지 않다는 결과가 보고되어,26) eflapegrastim이 호중구감소증 예방에 효과적인 선택지로 고려될 수 있음을 시사한다. 또한, eflapegrastim이 pegylation을 통해 반감기를 연장하는 것뿐 아니라 인간 면역 글로불린 G4Fc 단편의 Fc 수용체와 결합을 통해 통과세포외배출을 용이하게 하여 골수에 대한 흡수를 증가시킨 제제이기 때문에23)-25) 더 높은 호중구감소증 예방 효과를 나타낸 것으로 사료된다.

안전성 연구 결과에 따르면, pegylated G-CSF 투여로 인한 부작용은 pegteograstim 군에서만 5건이 확인되었다. 이 중 발생한 부작용은 백혈구증가증 3건, 근육통 1건, 뼈 통증 1건으로, 백혈구증가증이 가장 빈번하게 나타났다. 3상 임상시험에서는 pegteograstim의 부작용 발생률이 오심(64.1%), 근육통(56.1%), 변비(42.1%), 식욕저하(35.1 %), 설사(33.3%) 등으로 보고되어 있어29) 본 연구 결과와는 차이가 있었다. 오심, 근육통, 변비, 식욕저하, 설사 등의 부작용은 일반적으로 항암화학요법에 의해 발생할 수 있는 부작용으로 알려져 있으며,8) 이러한 부작용이 pegylated G-CSF 투여로 인해 나타난 것인지, 아니면 항암화학요법에 의한 부작용으로 해석되어야 하는지에 대한 고려가 필요하다. 이런 사유로 전자의무기록 상에 부작용이 기록되지 않았거나 원인이 pegylated G-CSF로 명시되지 않은 경우도 있을 수 있어 기존 연구와 차이가 발생했을 것으로 생각된다.

본 연구의 주요 한계점은 다음과 같다. 먼저 단일 상급종합병원에서 진행되었으며 eflapegrastim의 허가 이후 시기가 길지 않아 충분한 연구 대상자를 확보하지 못하였다. 이로 인해 두 군 간 환자 기본 특성에 차이가 발생하였고, 기저질환, 병용 약물 등 다른 요인에 의한 영향 또한 배제할 수 없었다. 전자의무기록에 의존하는 후향적 연구의 특성상 자료 수집에 한계가 존재하였고 정보의 누락이 발생했을 수 있다. 이로 인해 eflapegrastim군에서 pegylated GCSF로 인한 부작용이 관찰되지 않았고, pegteograstim군에서 기존 연구와 부작용 발생률에 차이가 발생하였다. 또한, pegylated G-CSF 투여는 의사의 임상적인 판단에 따라 결정되었기 때문에 대상자 선택 시 편향이 발생했을 가능성이 있다. 이러한 점들을 고려할 때 더 많은 환자를 대상으로 한 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.

결론

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FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 eflapegrastim 군에서 pegteograstim 군보다 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수가 통계적으로 유의하게 낮게 나타나, eflapegrastim이 pegteograstim보다 호중구감소증 2차 예방에서 우수한 효과를 보였다. 그러나, 두 군 간 항암화학요법 투여 횟수에 차이가 있었고, 기저질환, 병용 약제 등 다른 요인이 결과에 미치는 영향을 종합적으로 고려해야 할 필요가 있다. 이를 개선하기 위해서 향후 대규모 전향적 연구가 필요하며, 특히 장기적인 효과 및 부작용에 대한 연구가 필요한 것으로 사료된다. 본 연구 결과를 바탕으로 관련 후속 연구들을 진행함으로써 항암화학요법으로 인한 호중구감소증의 2차 예방에 대한 더 정확하고 효과적인 방침을 제시하는데 기여할 것으로 기대된다.

Figures

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Fig. 1.Flow chart of patient enrollment

Tables

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Patient baseline characteristics

CharacteristicEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Sex, Women, n (%)26 (55.3)89 (51.2)0.61
Age, median (IQR*), years64.0 (56.0-70.0)63.0 (60.0-68.3)0.95
Weight, mean (SD†), kg59.0 (10.8)58.3 (9.6)0.34
BSA, mean (SD), m21.6 (0.2)1.6 (0.2)0.60
Number of patient risk factors, median (IQR)0.0 (0.0-1.0)0.0 (0.0-0.0)0.09
Chemotherapy regimens
FOLFIRINOX, n (%)34 (72.3)104 (59.8)0.11
mFOLFIRINOX, n (%)13 (27.7)70 (40.2)
Cycle of starting pegylated G-CSF, median (IQR)4.0 (2.0-8.0)4.0 (2.0-7.0)0.73
Number of chemotherapy administrations, median (IQR)12.0 (11.0-16.0)14.0 (11.0-20.0)0.04
Cycle of starting pegylated G-CSF, median (IQR)4.0 (2.0-5.0)3.0 (1.0-6.0)0.98
Laboratory results at pegylated G-CSF initiation
ANC‡, median (IQR), 103/μL1.7 (1.1-4.0)2.2 (1.3-3.5)0.27
WBC§, median (IQR), 103/μL3.8 (2.8-6.7)4.7 (3.6-6.2)0.06
Hb∥, median (IQR), g/dL10.7 (9.6-11.9)10.9 (9.9-11.6)0.90
Plt, median (IQR), 103/μL163.0 (129.0-273.0)178.0 (132.5-244.5)0.71
T.bil**, median (IQR), mg/dL0.5 (0.4-0.7)0.5 (0.4-0.7)0.74
Scr***, median (IQR), mg/dL0.7 (0.6-0.9)0.69 (0.6-0.8)0.72

*IQR, interquartile range; †SD, standard deviation; ‡ANC, absolute neutrophil count; §WBC, white blood cell; ∥Hb, hemoglobin; Plt, platelet; **T. bil, total bilirubin; ***Scr, serum creatinine

Comparison of neutropenia incidence, frequency, and initial onset cycles between eflapegrastim and pegteograstim groups

ValueEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Incidence*, n (%)
Grade 1, 2 neutropenia19 (42.2)116 (69.1)<0.01
Grade 3, 4 neutropenia17 (37.8)108 (64.3)<0.01
Febrile neutropenia2 (4.4)7 (4.2)1.00
Frequency per person*, median (IQR‡)
Grade 1, 2 neutropenia0.0 (0.0-1.0)1.0 (0.0-3.0)<0.01
Grade 3, 4 neutropenia0.0 (0.0-1.0)1.0 (0.0-3.0)<0.01
Febrile neutropenia0.0 (0.0-0.0)0.0 (0.0-0.0)0.94
Initial onset†, median (IQR), cycle
Grade 3, 4 neutropenia3.0 (1.5-6.0) (n=17)2.0 (1.0-5.0) (n=108)0.44
Febrile neutropenia3.5 (2.0-5.0) (n=2)9.0 (3.0-13.0) (n=7)0.38

*Data from 2 patients in the eflapegrastim group and 6 patients in the pegfilgrastim group were missing.

†This table indicates the number of cycles elapsed after the initiation of pegylated G-CSF administration when neutropenia first occurred.

‡IQR, interquartile range

Comparison of dose reduction and delay in chemotherapy between eflapegrastim and pegteograstim groups

ValueEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Dose reduction*, n (%)22 (50.0)83 (50.0)1.00
Confirmed reasons for dose reduction†(n=8)(n=53)
Neutropenia, responses (%)2 (25.0)20 (37.7)
Febrile neutropenia, reponses (%)0 (0.0)0 (0.0)
Delay‡, n (%)28 (62.2)112 (66.7)0.58
Confirmed reasons for delay§(n=20)(n=100)
Neutropenia, responses (%)3 (15.0)47 (47.0)
Febrile neutropenia, responses (%)1 (5.0)2 (2.0)

* Three patients in the eflapegrastim group and 8 patients in the pegfilgrastim group with missing data for dosage adjustment were excluded from the analysis.

† The number of patients with a confirmed reason for dose reduction was 8 in the eflapegrastim group and 53 in the pegfilgrastim group, respectively.

‡ Two patients in the eflapegrastim group and 6 patients in the pegfilgrastim group with missing data for delay were excluded from the an alysis.

§ The number of patients with a confirmed reason for delay was 20 in the eflapegrastim group and 100 in the pegfilgrastim group, respectively.

Logistic regression analysis of incidence of neutropenia

SubgroupIndependent variableOdds ratio95% CI*p-value
Grade 1, 2
Number of chemotherapy administration≥ 124.22.2-8.2<0.01
Pegylated G-CSF‡eflapegrastim0.30.2-0.7<0.01
Grade 3, 4
Number of chemotherapy administration≥ 124.92.5-9.6<0.01
Pegylated G-CSF‡eflapegrastim0.30.2-0.7<0.01

*CI, confidence interval

Multiple regression analysis of frequency of neutropenia per person

SubgroupIndependent variableCoefficientStandard errortp-value
Grade 1, 2*
Number of chemotherapy administration≥ 121.60.34.9<0.01
Pegylated G-CSFeflapegrastim-1.00.3-2.9<0.01
Grade 3, 4†
Number of chemotherapy administration≥ 121.60.34.6<0.01
Pegylated G-CSFeflapegrastim-1.20.4-3.4<0.01

*F = 17.2(p<0.01), R2 = 0.1, D-W = 1.9

† F = 17.6(p<0.01), R2 = 0.1, D-W = 2.1

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 253-265

Published online August 31, 2024 https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.003

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Comparison of Prophylactic Efficacy of Eflapegrastim and Pegteograstim for Chemotherapy-induced Neutropenia in Pancreatic Cancer Patients Receiving FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX

Eui Seon Leea, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Jae Song Kima, Eun Sun Sona† and Yun Mi Yub†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Yonsei University, 85 Songdogwahak-ro, yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: February 19, 2024
Accepted: July 26, 2024

Abstract

Background : Chemotherapy-induced neutropenia can result in dose reductions and chemotherapy schedule delays, heightening the risk of complications and increasing infection rates, hospitalization, and mortality. The use of FOLFIRINOX in treating pancreatic cancer patients poses a significant risk of moderate-to-severe neutropenia, necessitating preventive granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) use. However, insufficient research in Korea on eflapegrastim’s secondary preventive effects warrants a comparative study. This research aimed to assess and compare the secondary preventive impacts of eflapegrastim and pegteograstim on neutropenia in patients with pancreatic cancer undergoing FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX treatment.
Methods : A retrospective analysis was conducted on patients aged 19 and older who started FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX treatment at a tertiary hospital from April 2021 to December 2022. Patients who received prophylactic eflapegrastim or pegteograstim for neutropenia were included. Electronic medical records were analyzed to compare the rates and occurrences of neutropenia between the two groups after the initiation of pegylated G-CSF.
Results : The study involved 47 participants in the eflapegrastim group and 174 in the pegteograstim group. The pegteograstim group exhibited a significantly higher median number of chemotherapy cycles (14 cycles) compared to the eflapegrastim group (12 cycles) (p = 0.04). After initiating pegylated G-CSF, the eflapegrastim group had a lower incidence of grade 3 and 4 neutropenia (37.8%) compared to the pegteograstim group (64.3%) (p < 0.01).
Conclusion : The study found significantly lower rates of grade 3 and 4 neutropenia in the eflapegrastim group than in the pegteograstim group. However, the retrospective nature and limited patient cohort of the study should be noted. The impact of differences in chemotherapy cycles between the two groups cannot be overlooked. Therefore, a larger prospective study is needed to confirm eflapegrastim’s secondary preventive effect on neutropenia.

Keywords: Pegylated G-CSF, Neutropenia, FOLFIRINOX, Eflapegrastim, Pegteograstim

Body

췌장암은 주요 암종 중 5년 생존율이 가장 낮은 암종이다.1) 췌장암 환자에서 주로 사용하는 항암화학요법은 FOLFIRINOX 요법으로 oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, 5-FU bolus 400 mg/m2, 5-FU 2,400 mg/m2로 구성되어 있다. 다만, FOLFIRINOX 요법의 높은 치료 효과에도 불구하고 항암제 독성으로 인해 많은 환자들이 항암제 용량을 감량하고 있다.2) 이때 FOLFIRINOX 요법의 독성을 감소시키면서 치료 효과를 유지하기 위해 한 가지 이상 항암제의 용량을 감량한 요법을 modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) 요법이라고 한다.3)

FOLFIRINOX 요법과 mFOLFIRINOX 요법은 전이성 췌장암 환자와 절제 가능한 췌장암 환자 모두에서 gemcitabine 요법과 비교하여 overall survival을 유의하게 증가시켜 췌장암 환자의 생존율 향상에 기여하고 있다.4)-6) 또한, 전이성 췌장암 환자에서 삶의 질 향상과 통증 경감 효과도 gemcitabine 요법보다 크다고 보고되었다.7) 그러나 FOLFIRINOX 요법은 췌장암 환자에서 gemcitabine보다 높은 빈도로 심각한 호중구감소증과 열성 호중구감소증을 발생시킨다.7),8) 선행 연구에서는 예방적 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF)를 투여하지 않은 FOLFIRINOX 요법 투여 환자군에서 3, 4등급 호중구감소증이 37.3-77.8%, 열성 호중구감소증이 5.4-22.2% 발생하는 것으로 보고되었다.7),9),10) NCCN guideline에 따르면 췌장암 환자에서 FOLFIRINOX 요법을 사용할 때 열성 호중구감소증 발생 위험은 10-20%로 중등도 위험에 해당한다.11)

호중구감소증은 절대호중구수(absolute neutrophil count; ANC)가 1,500 cells/μL 미만, 심각한 호중구감소증은 ANC가 500 cells/μL 미만인 경우로 정의한다.12) 이러한 호중구감소증은 열성 호중구감소증, 감염 및 항생제 사용, 입원, 사망률 증가를 포함해 잠재적으로 생명에 위협이 되는 합병증 발생 가능성을 증가시킨다.13),14) 또한, 항암화학요법의 용량 감소와 지연의 원인이 되며 이는 적절한 치료효과 유지 실패로 귀결된다.15)-17)

NCCN guideline은 열성 호중구감소증 중등도 위험에 해당하는 경우 위험 요인이 1가지 이상일 때 G-CSF 사용을 고려할 수 있고, 이전 주기에 열성 호중구감소증이 발생했거나 용량을 제한할 정도의 호중구감소성 사건이 발생한 경우 2차 예방적 G-CSF 투여를 고려하도록 권장하고 있다.11) ASCO guideline과 EORTC guideline에서도 유사하게 이전 항암화학요법으로 호중구감소증 발생 또는 항암 강도유지가 필요한 환자에게 G-CSF를 통한 호중구감소증 2차 예방을 권고하고 있으며,18),19) 실제 임상에서는 다양한 종류의 G-CSF를 사용하고 있다.

그 중 pegylated G-CSF는 polyethylene glycol (PEG)의 결합으로 G-CSF의 반감기를 연장시킨 제제로 골수억제 항암화학요법을 받는 환자의 호중구감소증 발생률, 지속기간을 효과적으로 감소시키며20) pegfilgrastim, pegteograstim, tripegfilgrastim, lipegfilgrastim, eflapegrastim 등이 사용되고 있다. Pegteograstim은 methoxy-maleimide-PEG 와 결합시킨 형태의 rh-G-CSF로 수용체 결합 부위에서 먼 CD loop 영역에 PEG가 고정된 상태이기 때문에 G-CSF 수용체에 대한 높은 친화도를 바탕으로 높은 생물학적 활성을 나타낸다.21),22) 반면, eflapegrastim은 바이오 신약으로 rh-G-CSF와 인간 면역 글로불린 G4Fc 단편을 PEG를 연결고리로 하여 결합시킨 형태로써 혈관내피표면의 Fc 수용체와 상호작용하여 골수에 대한 흡수를 증가시키고, 반감기를 연장한 제제이다.23)-25)

2019년 Kentaro Yamao 등의 연구에 따르면 mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 pegylated G-CSF를 2차 예방 목적으로 투여했을 때 주요 부작용 중 하나인 심각한 호중구감소증 발생률이 유의하게 감소하였을 뿐 아니라, progression-free survival (PFS)이 투여하지 않은 경우보다 3.9개월 더 연장되었다는 결과를 보고했다.15) 그러나 국내에서는 pegylated G-CSF의 호중구감소증 2차 예방 목적 사용에 대한 연구가 부족한 실정이다. 특히, 가장 최근인 2021년 3월 허가된23) eflapegrastim은 유방암 환자에서 호중구감소증 1차 예방 효과를 pegfilgrastim과 비교한 연구는 진행되었으나26),27) 췌장암 환자의 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법에서 호중구감소증 2차 예방 효과에 대한 연구 결과는 없어 그 효과에 대한 근거가 필요하다. 따라서 본 연구는 단일 상급종합병원에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에게 주로 투여하고 있는 eflapegrastim과 pegteograstim의 호중구감소증 2차 예방 효과를 비교하여 eflapegrastim이 pegteograstim보다 열등하지 않음을 확인하고자 하였다.

연구방법

1. 연구대상

1) 선정기준

2021년 4월부터 2022년 12월까지 단일 상급종합병원에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 만 19세 이상의 췌장암 환자 중 호중구감소증 예방 목적으로 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자를 대상으로 하였다.

2) 제외기준

Eflapegrastim과 pegteograstim 외 다른 pegylated G-CSF 제제(Neulasta® inj. 등) 투여이력이 있는 환자, eflapegrastim과 pegteograstim을 모두 투여한 환자, eflapegrastim 또는 pegteograstim을 1차 예방으로 투여한 환자, FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 외 다른 항암화학요법 중 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자, 타 의료기관에서 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 환자, GCSF 임상 시험에 참여한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

3) 대상 약물

본 연구의 대상 약물은 eflapegrastim 성분의 롤론티스 주(Rolontis® inj.)와 pegteograstim 성분의 뉴라펙 주(Neulapeg® inj.)이다.

2. 자료 수집

연구대상 특성 항목으로 pegylated G-CSF 투여 시작 주기의 나이, 성별, 체중, body surface area (BSA), 혈액검사 결과(ANC, WBC, Hb, Plt, T.bil, Scr), patient risk factors11) 개수, 항암화학요법 종류, 항암화학요법 투여 횟수, 항암화학요법 첫 주기 투여 용량, pegylated G-CSF 투여 시작 주기 항암제 투여 용량, pegylated G-CSF 종류와 투여 횟수 및 투여 시작 주기 자료를 수집하였다. 또한, patient risk factors로 항암화학요법 또는 방사선치료 이력, 지속되는 호중구감소증(2주기 연속 ANC 1,500 cells/μL 미만이거나 원발성 호중구감소증), 종양의 골수 침범, 30일 이내 major surgery 이력이 있거나26) 열린 상처가 있는 경우, 간기능 이상(bilirubin > 2.0 mg/dL), 신기능 이상(CrCl < 50 ml/min), 65세 초과 환자의 full chemotherapy dose intensity 진행 정보를 수집하였다.

효과 평가 항목으로는 1차 평가지표로 3, 4등급 호중구감소증 발생 여부와 발생 횟수 및 발생 시점(항암제 투여 주기), 열성 호중구감소증 발생 여부와 발생 횟수 및 발생 시점(항암제 투여 주기)를 수집하였다. 2차 평가지표로는 1, 2등급 호중구감소증 발생 여부 및 발생 횟수, 항암화학요법 시작 일자, 항암화학요법 변경/종료 일자, 항암제 용량 감량 여부 및 사유, 각 주기 항암제 감량률, 항암제 투여 지연/중단 여부 및 사유를 수집하였다.

안전성 평가 항목으로는 부작용 발생 여부 및 종류, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5 기준 3등급 이상 부작용 발생 여부 및 종류를 수집하였다.

모든 정보는 전자의무기록(electronic medical record; EMR)을 통하여 2021년 4월 1일부터 2023년 6월 30일까지의 기록을 수집하였다. 최종조사기일은 수술후보조요법으로 사용되는 FOLFIRINOX 요법의 투여 기간이 12주기인 것을 고려하여28) 연구대상 선정 기간으로부터 6개월 후로 하였다.

3. 평가 방법

1) 효과 평가

(1) 호중구감소증 평가 지표

연구 대상 약물 투여 시작 이후부터 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 마지막 투여 주기까지의 ANC를 분석하여 두 약물 투여군 간 ①호중구감소증 발생률 ②관찰 기간 내 호중구감소증의 인당 발생 횟수 ③호중구감소증의 첫 발생 시점을 비교하였다. 단, 호중구감소증 발생률과 발생 횟수의 경우 1, 2등급, 3, 4등급, 열성 세 군으로 분석하였다. 발생 시점의 경우 3, 4등급, 열성 두 군으로 나누어 분석하였다. 1, 2등급 호중구감소증은 ANC가 1,000 cells/μL 이상 1,500 cells/μL 미만인 경우, 3등급은 500 cells/μL 이상 1,000 cells/μL 미만인 경우, 4등급은 500 cells/μL 미만인 경우로 정의하였다.12) 열성 호중구감소증은 진단명 또는 EMR에 ‘neutropenic fever’, ‘febrile neutropenia’가 기록된 경우로 정의하였다.

(2) 항암제 용량 감량 평가 지표

항암제 투여 용량을 감량한 환자 수를 분석하였고, 호중구감소증과 열성 호중구감소증으로 인해 감량된 환자 수를 비교하였다. 사유는 EMR로 확인하였다. Relative dose intensity (RDI) (%)는 연구 대상 약물 투여 시작 주기의 투여 용량을 기준으로 하여 투여 시작 이후 각 주기의 투여 용량을 백분율로 나타낸 것으로 정의하였다. 투여 시작 이후 각 주기의 RDI (%)를 측정한 후 3주기 단위로 평균값을 계산하여 비교하였고, 비교 가능한 최대 주기수인 15주기 후까지 비교하였다.

(3) 항암화학요법 지연/중단 평가 지표

항암화학요법이 지연/중단된 환자 수를 분석하여 항암화학요법 지연율/중단율을 비교하였고, 호중구감소증과 열성 호중구감소증으로 인해 지연/중단된 환자 수를 비교하였다. 사유는 EMR로 확인하였다. 항암화학요법 지연은 EMR에 명시된 경우 또는 항암화학요법 예정일 기준 7일 이상 지연된 경우로 하였다. 항암화학요법 종료는 모든 계획된 항암화학요법이 예정대로 투여된 경우를 말하며, 중단은 계획된 항암화학요법이 완료되지 않고 중간에 조기 중단된 경우로 정의하였다.

(4) 평가 지표에 영향을 미치는 요인 평가

환자 기본 특성에서 두 군 간 유의한 차이가 있었던 항암화학요법 투여 횟수와 호중구감소증 평가 결과 유의한 차이가 있었던 pegylated G-CSF 종류를 독립변수로, 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수를 종속변수로 하여 분석을 진행하였다. 호중구감소증 발생률은 logistic regression analysis을 이용하였고, 호중구감소증 발생 횟수는 multiple regression analysis을 이용하여 분석하였다.

2) 안전성 평가

EMR에 연구 대상 약물 투여로 인한 부작용이 기록된 경우를 분석하여 부작용 종류 및 발생률을 비교하였다. 또한, EMR에 연구 대상 약물 투여로 인한 NCI CTCAE ver.5 기준 3등급 이상의 부작용이 기록된 경우를 분석하여 부작용 종류 및 발생률을 비교하였다. 연구 대상 약물 투여로 인한 부작용 범위는 약학정보원 의약품 상세 정보 상에 약물이상반응 또는 약물유해반응으로 기재된 것으로 한하였다.29),30)

4. 통계 분석 방법

환자 기본 특성은 빈도, 백분율, 평균, 표준편차, 중앙값, 사분위수(interquartile range; IQR) 등으로 기술하였다. 수집된 모든 자료에 대해서 명목형 변수는 Pearson’s Chi-square test, 연속형 변수는 Student’s t-test 또는 Mann-Whitney U test를 이용하여 분석하였다. 평가 지표 영향 요인분석은 logistic regression analysis 또는 multiple regression analysis를 사용하였다. 모든 통계 분석은 Microsoft Office Excel 2016 및 IBM SPSS statistics ver. 26.0을 통해 진행하였으며 P<0.05인 경우 통계적으로 유의한 결과로 평가하였다.

5. 대상자 보호 방안

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로 본원의 기관윤리심의위원회(institutional review broad, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB number: 4-2023-0838)

연구결과

2021년 4월부터 2022년 12월까지 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 시작한 만 19세 이상의 췌장암 환자 중 호중구감소증 예방 목적으로 eflapegrastim 또는 pegteograstim을 투여한 환자는 459명이었다. 그 중 pegylated G-CSF를 두 가지 이상 투여한 환자 159명, 1차 예방 목적으로 투여한 환자 57명, FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법 외 다른 항암화학요법 중 투여한 환자 14명, 타 의료기관에서 항암화학요법을 시작한 환자 3명, 임상시험에 참여한 환자 5명을 제외하고 221명(eflapegrastim 47명, pegteograstim 174명)을 연구 대상자로 선정하였다(Fig. 1).

1. 연구대상 기본 특성

221명의 대상 환자의 연령 중앙값은 eflapegrastim군 64.0세, pegteograstim군 63.0세였으며, 여성 비율은 각각 55.3%와 51.2%로 유사하였다(Table 1). 항암화학요법 투여 횟수 중앙값은 eflapegrastim 12.0회, pegteograstim 14.0회로 pegteograstim군에서 유의하게 더 많았으나(p=0.04) pegylated G-CSF 투여 시작 주기와 투여 횟수는 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. Pegylated G-CSF 투여 시작 시 측정된 혈액검사에서도 두 군 간 유의한 차이가 없었다(Table 1).

2. 치료 용량

항암화학요법 첫 주기에서 두 군 간 항암제 투여 용량은 유의한 차이가 없었다. Pegylated G-CSF 투여 시작 주기에서 5-FU, leucovorin의 투여 용량(%) 중앙값은 eflapegrastim군에서 100.0%, pegteograstim군에서 80.0%로 나타났다(5-FU: p=0.05, leucovorin: p=0.22). Irinotecan의 투여 용량(%) 중앙값은 각각 83.3%와 80.0% (p=0.12), oxaliplatin의 투여 용량(%) 중앙값은 각각 100.0 %와 80.0%(p=0.08) 로 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

3. 호중구감소증 평가

1) 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수

1, 2등급 호중구감소증은 eflapegrastim군에서 19명(42.2%), pegteograstim군에서 116명(69.1%)로 나타났으며, 3, 4등급 호중구감소증은 각각 17명(37.8%), 108명(64.3%)으로 나타나 eflapegrastim군에서 호중구감소증 발생률이 통계적으로 유의하게 더 낮았다(p<0.01)(Table 2). 호중구감소증 발생 횟수를 비교한 결과, eflapegrastim군이 pegteograstim군보다 1, 2등급 및 3, 4 등급 호중구감소증 모두에서 발생 횟수가 적었다(p<0.01). 반면, 열성 호중구감소증 발생률은 eflapegrastim군(2명, 4.4%)과 pegteograstim군(7명, 4.2%) 간 유의한 차이가 없었다.

2) 호중구감소증 발생 시점

3, 4등급 호중구감소증 첫 발생 시점의 중앙값은 eflapegrastim군에서 3.0주기, pegteograstim군에서 2.0주기로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 열성 호중구감소증 첫 발생 시점의 중앙값은 eflapegrastim군에서 3.5주기, pegteograstim군에서 9.0주기로 나타났으나, 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 2).

4. 항암제 용량 감량 평가

항암제 투여 용량을 감량한 환자는 eflapegrastim군에서 22명(정보 수집 가능 환자 44명 중 50.0%), pegteograstim군에서 83명(정보 수집 가능 환자 166명 중 50.0%)로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 호중구감소증으로 항암제 투여 용량을 감량한 환자는 eflapegrastim군 2명(감량 사유 확인 환자 8명 중 25.0%), pegteograstim군 20명(감량 사유 확인 환자 53명 중 37.7%)로 나타났다(Table 3). RDI는 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.

5. 항암화학요법 지연/중단 평가

항암화학요법 변경/중단 여부가 확인된 환자는 eflapegrastim군 45명, pegteograstim군 170명이었다. 항암화학요법을 변경한 환자는 각 12명(26.7%), 61명(35.9%)이었으며 중단한 환자는 eflapegrastim군에서 9명(20.0%), pegteograstim군에서 39명(22.9%)이었다. 호중구감소증으로 항암화학요법이 중단된 환자는 eflapegrastim 군에서 1명이었고, pegteograstim군에서는 확인되지 않았다.

항암화학요법이 지연된 환자는 eflapegrastim군에서 28명(62.2%), pegteograstim군에서 112명(66.7%)으로 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증으로 항암화학요법이 지연된 환자는 eflapegrastim군에서 4명(지연 사유 확인 환자 20명 중 20.0%), pegteograstim군에서 49명(지연 사유 확인 환자 100명 중 49.0%)이었다(Table 3).

6. 안전성 평가

Pegylated G-CSF로 인한 부작용은 pegteograstim군에서만 5건 발생하였으며, 백혈구증가 증 3건, 근육통 1건, 뼈 통증 1건이었다. Pegteograstim군에서 발생한 열감 및 식은땀 1건은 기준에 적합하지 않아 제외하였다. CTCAE ver. 5.0 기준 3등급 이상 부작용은 두 군에서 모두 나타나지 않았다.

7. 평가 지표에 영향을 미치는 요인 평가

1) 호중구감소증 발생률

Eflapegrastim을 투여했을 때 호중구감소증 발생을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 항암화학요법 투여 횟수가 12회 이상인 경우 호중구감소증 발생을 통계적으로 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다(Table 4-1).

2) 호중구감소증 발생 횟수

Eflapegrastim을 투여한 경우 통계적으로 유의하게 호중구감소증 발생 횟수를 감소시키는 것으로 나타났다. 항암화학요법을 12회 이상 투여한 경우 통계적으로 유의하게 호중구감소증 발생 횟수를 증가시키는 것으로 나타났다(Table 4-2).

고찰

본 연구는 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 eflapegrastim과 pegteograstim의 호중구감소증 발생률과 발생 횟수 및 발생 시점 등을 분석하여 호중구감소증 2차 예방의 효과를 비교한 연구이다. 임상에서 pegylated G-CSF의 호중구감소증 2차 예방 목적 투여 필요성이 증가하고 있으나 이를 뒷받침할 만한 구체적인 근거가 부족한 eflapegrastim의 호중구감소증 2차 예방 효과를 확인하였고, 분석 결과 유의한 영향 요인을 확인하였다.

두 군의 호중구감소증 발생을 비교한 결과, 호중구감소증 발생률과 발생 횟수가 pegteograstim 군보다 eflapegrastim군에서 더 낮은 것으로 확인되었다. 그러나 본 연구에서 두 군 간 항암화학요법 투여횟수에 차이가 존재하였으며, 항암화학요법 투여 횟수는 pegteograstim군에서 유의하게 많았다(p=0.04). 따라서, 평가 지표에 영향 요인이 될 수 있는 pegylated G-CSF 종류, 항암화학요법 투여횟수를 분석하였고, 모두 호중구감소증 발생에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤다. 항암화학요법 투여 횟수가 12회 이상인 경우 호중구감소증 발생과 발생 횟수를 유의하게 증가시키나, eflapegrastim을 투여한 경우에 호중구감소증 발생과 발생 횟수를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.

이 결과를 고려할 때 호중구감소증 발생 2차 예방에 eflapegrastim이 pegteograstim보다 효과적 이라는 해석이 가능하다. 유사하게 2023년 Cobb PW 등에 의한 연구에서 TC(docetaxel/cyclophosphamide) 요법을 투여하는 유방암 환자에서 eflapegrastim의 호중구감소증 1차 예방 효과가 pegfilgrastim과 비교하여 열등하지 않다는 결과가 보고되어,26) eflapegrastim이 호중구감소증 예방에 효과적인 선택지로 고려될 수 있음을 시사한다. 또한, eflapegrastim이 pegylation을 통해 반감기를 연장하는 것뿐 아니라 인간 면역 글로불린 G4Fc 단편의 Fc 수용체와 결합을 통해 통과세포외배출을 용이하게 하여 골수에 대한 흡수를 증가시킨 제제이기 때문에23)-25) 더 높은 호중구감소증 예방 효과를 나타낸 것으로 사료된다.

안전성 연구 결과에 따르면, pegylated G-CSF 투여로 인한 부작용은 pegteograstim 군에서만 5건이 확인되었다. 이 중 발생한 부작용은 백혈구증가증 3건, 근육통 1건, 뼈 통증 1건으로, 백혈구증가증이 가장 빈번하게 나타났다. 3상 임상시험에서는 pegteograstim의 부작용 발생률이 오심(64.1%), 근육통(56.1%), 변비(42.1%), 식욕저하(35.1 %), 설사(33.3%) 등으로 보고되어 있어29) 본 연구 결과와는 차이가 있었다. 오심, 근육통, 변비, 식욕저하, 설사 등의 부작용은 일반적으로 항암화학요법에 의해 발생할 수 있는 부작용으로 알려져 있으며,8) 이러한 부작용이 pegylated G-CSF 투여로 인해 나타난 것인지, 아니면 항암화학요법에 의한 부작용으로 해석되어야 하는지에 대한 고려가 필요하다. 이런 사유로 전자의무기록 상에 부작용이 기록되지 않았거나 원인이 pegylated G-CSF로 명시되지 않은 경우도 있을 수 있어 기존 연구와 차이가 발생했을 것으로 생각된다.

본 연구의 주요 한계점은 다음과 같다. 먼저 단일 상급종합병원에서 진행되었으며 eflapegrastim의 허가 이후 시기가 길지 않아 충분한 연구 대상자를 확보하지 못하였다. 이로 인해 두 군 간 환자 기본 특성에 차이가 발생하였고, 기저질환, 병용 약물 등 다른 요인에 의한 영향 또한 배제할 수 없었다. 전자의무기록에 의존하는 후향적 연구의 특성상 자료 수집에 한계가 존재하였고 정보의 누락이 발생했을 수 있다. 이로 인해 eflapegrastim군에서 pegylated GCSF로 인한 부작용이 관찰되지 않았고, pegteograstim군에서 기존 연구와 부작용 발생률에 차이가 발생하였다. 또한, pegylated G-CSF 투여는 의사의 임상적인 판단에 따라 결정되었기 때문에 대상자 선택 시 편향이 발생했을 가능성이 있다. 이러한 점들을 고려할 때 더 많은 환자를 대상으로 한 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.

결론

FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 요법을 투여하는 췌장암 환자에서 eflapegrastim 군에서 pegteograstim 군보다 호중구감소증 발생률 및 발생 횟수가 통계적으로 유의하게 낮게 나타나, eflapegrastim이 pegteograstim보다 호중구감소증 2차 예방에서 우수한 효과를 보였다. 그러나, 두 군 간 항암화학요법 투여 횟수에 차이가 있었고, 기저질환, 병용 약제 등 다른 요인이 결과에 미치는 영향을 종합적으로 고려해야 할 필요가 있다. 이를 개선하기 위해서 향후 대규모 전향적 연구가 필요하며, 특히 장기적인 효과 및 부작용에 대한 연구가 필요한 것으로 사료된다. 본 연구 결과를 바탕으로 관련 후속 연구들을 진행함으로써 항암화학요법으로 인한 호중구감소증의 2차 예방에 대한 더 정확하고 효과적인 방침을 제시하는데 기여할 것으로 기대된다.

Fig 1.

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Figure 1.Flow chart of patient enrollment
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 253-265https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.3.003

Table 1 . Patient baseline characteristics.

CharacteristicEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Sex, Women, n (%)26 (55.3)89 (51.2)0.61
Age, median (IQR*), years64.0 (56.0-70.0)63.0 (60.0-68.3)0.95
Weight, mean (SD†), kg59.0 (10.8)58.3 (9.6)0.34
BSA, mean (SD), m21.6 (0.2)1.6 (0.2)0.60
Number of patient risk factors, median (IQR)0.0 (0.0-1.0)0.0 (0.0-0.0)0.09
Chemotherapy regimens
FOLFIRINOX, n (%)34 (72.3)104 (59.8)0.11
mFOLFIRINOX, n (%)13 (27.7)70 (40.2)
Cycle of starting pegylated G-CSF, median (IQR)4.0 (2.0-8.0)4.0 (2.0-7.0)0.73
Number of chemotherapy administrations, median (IQR)12.0 (11.0-16.0)14.0 (11.0-20.0)0.04
Cycle of starting pegylated G-CSF, median (IQR)4.0 (2.0-5.0)3.0 (1.0-6.0)0.98
Laboratory results at pegylated G-CSF initiation
ANC‡, median (IQR), 103/μL1.7 (1.1-4.0)2.2 (1.3-3.5)0.27
WBC§, median (IQR), 103/μL3.8 (2.8-6.7)4.7 (3.6-6.2)0.06
Hb∥, median (IQR), g/dL10.7 (9.6-11.9)10.9 (9.9-11.6)0.90
Plt, median (IQR), 103/μL163.0 (129.0-273.0)178.0 (132.5-244.5)0.71
T.bil**, median (IQR), mg/dL0.5 (0.4-0.7)0.5 (0.4-0.7)0.74
Scr***, median (IQR), mg/dL0.7 (0.6-0.9)0.69 (0.6-0.8)0.72

*IQR, interquartile range; †SD, standard deviation; ‡ANC, absolute neutrophil count; §WBC, white blood cell; ∥Hb, hemoglobin; Plt, platelet; **T. bil, total bilirubin; ***Scr, serum creatinine.

Table 2 . Comparison of neutropenia incidence, frequency, and initial onset cycles between eflapegrastim and pegteograstim groups.

ValueEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Incidence*, n (%)
Grade 1, 2 neutropenia19 (42.2)116 (69.1)<0.01
Grade 3, 4 neutropenia17 (37.8)108 (64.3)<0.01
Febrile neutropenia2 (4.4)7 (4.2)1.00
Frequency per person*, median (IQR‡)
Grade 1, 2 neutropenia0.0 (0.0-1.0)1.0 (0.0-3.0)<0.01
Grade 3, 4 neutropenia0.0 (0.0-1.0)1.0 (0.0-3.0)<0.01
Febrile neutropenia0.0 (0.0-0.0)0.0 (0.0-0.0)0.94
Initial onset†, median (IQR), cycle
Grade 3, 4 neutropenia3.0 (1.5-6.0) (n=17)2.0 (1.0-5.0) (n=108)0.44
Febrile neutropenia3.5 (2.0-5.0) (n=2)9.0 (3.0-13.0) (n=7)0.38

*Data from 2 patients in the eflapegrastim group and 6 patients in the pegfilgrastim group were missing..

†This table indicates the number of cycles elapsed after the initiation of pegylated G-CSF administration when neutropenia first occurred..

‡IQR, interquartile range.

Table 3 . Comparison of dose reduction and delay in chemotherapy between eflapegrastim and pegteograstim groups.

ValueEflapegrastim group (n=47)Pegteograstim group (n=174)p-value
Dose reduction*, n (%)22 (50.0)83 (50.0)1.00
Confirmed reasons for dose reduction†(n=8)(n=53)
Neutropenia, responses (%)2 (25.0)20 (37.7)
Febrile neutropenia, reponses (%)0 (0.0)0 (0.0)
Delay‡, n (%)28 (62.2)112 (66.7)0.58
Confirmed reasons for delay§(n=20)(n=100)
Neutropenia, responses (%)3 (15.0)47 (47.0)
Febrile neutropenia, responses (%)1 (5.0)2 (2.0)

* Three patients in the eflapegrastim group and 8 patients in the pegfilgrastim group with missing data for dosage adjustment were excluded from the analysis..

† The number of patients with a confirmed reason for dose reduction was 8 in the eflapegrastim group and 53 in the pegfilgrastim group, respectively..

‡ Two patients in the eflapegrastim group and 6 patients in the pegfilgrastim group with missing data for delay were excluded from the an alysis..

§ The number of patients with a confirmed reason for delay was 20 in the eflapegrastim group and 100 in the pegfilgrastim group, respectively..

Table 4 -1. Logistic regression analysis of incidence of neutropenia.

SubgroupIndependent variableOdds ratio95% CI*p-value
Grade 1, 2
Number of chemotherapy administration≥ 124.22.2-8.2<0.01
Pegylated G-CSF‡eflapegrastim0.30.2-0.7<0.01
Grade 3, 4
Number of chemotherapy administration≥ 124.92.5-9.6<0.01
Pegylated G-CSF‡eflapegrastim0.30.2-0.7<0.01

*CI, confidence interval.

Table 4-2. Multiple regression analysis of frequency of neutropenia per person.

SubgroupIndependent variableCoefficientStandard errortp-value
Grade 1, 2*
Number of chemotherapy administration≥ 121.60.34.9<0.01
Pegylated G-CSFeflapegrastim-1.00.3-2.9<0.01
Grade 3, 4†
Number of chemotherapy administration≥ 121.60.34.6<0.01
Pegylated G-CSFeflapegrastim-1.20.4-3.4<0.01

*F = 17.2(p<0.01), R2 = 0.1, D-W = 1.9.

† F = 17.6(p<0.01), R2 = 0.1, D-W = 2.1.

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