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학술강좌

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신장이식과 약물요법

최재영

전북대학교병원 약제부

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 290-302

Published August 31, 2024

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장기이식 후 거부반응
면역억제제 작용기전
예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
Figure
Table
References

신장이식은 전체 고형 장기이식 중 약 70% 이상을 차지하며, 혈액투석이나 복막투석에 비해 2배 이상 생존율이 높고 의료비용 측면에서도 개인당 소요되는 비용이 현저하게 낮아 말기신부전 환자의 신대체 요법 중 가장 선호되는 치료법이다.^1),2) 1954년 세계 최초로 일란성 쌍둥이 대상 신장이식 수술이 성공한 이후 외과적 수술 기술의 발전과 면역억제제인 cyclosporine과 tacrolimus의 개발을 통해 장기이식 분야는 급격히 성장해왔다. 우리나라에서도 1969년 생체기증 신장이식이 성공적으로 시행된 이후, 매년 이식 건수가 증가하여 2022년에는 1년 동안 2,000건 이상의 신장이식이 시행되었고, 신장이식 후 1년 생존율은 97% 이상, 10년 이상 장기 생존율 또한 87%로 높은 성과를 보인 것으로 나타났다.³⁾ 또한 이식의 금기사항으로 여겨졌던 ABO혈액형 부적합 이식이 rituximab을 이용한 탈감작 프로토콜을 통해 항체를 효과적으로 제거 또는 낮출 수 있게 되면서 보편화되기에 이르렀다.⁴⁾

따라서 본 학술강좌에서는 신장이식 영역에서 다양하게 사용되고 있는 면역억제제의 기전과 특징, 부작용 등에 대해 정리해보고자 한다.

장기이식 후 거부반응

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장기이식 후 거부반응
면역억제제 작용기전
예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
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Table
References

장기이식 후 거부반응은 발생기전에 따라 T세포 매개 거부반응과 항체 매개 거부반응로 구분할 수 있으며, 시기에 따라 초급성 거부반응, 급성 거부반응, 만성 거부반응으로 구분할 수 있다.⁵⁾

1. 초급성 거부반응

이식 후 수 분에서 수 시간 내에 발생하며 이식편의 항원에 대한 수혜자의 기존 혈청 항체에 의해 발생된다. 일단 발생 시 효과적인 치료법이 없으므로 예방요법이 중요하며, ABO혈액형 검사, 주조직복합체(HLA) 항체 검사, 교차반응 검사를 통해 탈감작요법 후 이식을 시행하므로 현재 거의 발생하지 않는다.⁶⁾

2. 급성 T세포 매개성 거부반응

이식 후 3일 이후부터 3개월 이내에 T세포에 의해 주로 발생된다. 무증상에서부터 발열, 이식 신장주위 통증, 종창 등의 증상과 이유 없는 혈청 크레아티닌(Scr)의 상승이 나타나며 약물치료에 효과적인 편이고 가역적이다.⁷⁾

3. 급성 체액성 거부반응

이식 후 1주 이후부터 3개월 이내에 HLA 항원에 대한 항체로 인해 발생하며 세포성 거부반응보다 덜 발현되지만, 약물치료에 잘 반응하지 않는다.⁷⁾

4. 만성 거부반응

이식 후 수개월에서 수년에 걸쳐 발생되고 이식편 기능부전 또는 사망의 주요 원인이며 비가역적이다. 원인은 불충분한 면역억제, 낮은 약물순응도 등과 같은 면역학적 요인과 고혈압, 신장 허혈, 면역억제제의 신독성, 감염 등의 비면역학적 요인이 있다.⁸⁾

신장이식 후 치료목표는 급,만성 거부반응의 발생을 예방하여 이식장기의 비가역적인 손상을 최소화하고 면역억제제 치료로 인한 감염 등의 이상반응 및 합병증을 최소화하여 이식환자의 생존률을 높이고 삶의 질을 향상시키는 것이다(Fig. 1)

면역억제제 작용기전

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장기이식 후 거부반응
면역억제제 작용기전
예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
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References

이식 후 거부반응은 T세포가 항원제시세포에서 항원을 제시받고, 동시 자극 신호가 동반되면 calcineurin pathway를 거쳐 IL-2를 생성하게 되는데, 이 반응은 세개의 다른 신호(signal1/signal2/signal3)가 필요하다. 면역억제제는 이 세 가지 신호경로 중 한 곳 이상을 차단하게 된다(Fig. 2).⁹⁾

예방적 면역억제 요법 (Table 1)

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장기이식 후 거부반응
면역억제제 작용기전
예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
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References

1. 유도요법

유도요법은 이식 초기에 발생할 수 있는 면역반응과 거부반응을 예방하기 위하여 이식 전 또는 이식 직후에 강력한 면역억제제를 사용하는 것으로, 유도요법을 시행한 환자는 시행하지 않은 환자보다 거부반응 발생이 적고 이식장기의 생존율이 향상된 것으로 보고되었다.¹⁰⁾ 유도요법에는 고용량의 corticosteroids와 생물학적 제제를 사용하며, 환자의 면역 위험도에 따라 거부반응 발생 위험성이 낮은 환자에게는 IL-2 receptor antagonist를 사용하고(KDIGO1B;RA1B), 거부반응 발생 위험성이 높은 고위험 환자에게는 Anti-thymocyte globulin을 사용한다(KDIGO 2B;RA1B).^11),12)

1) Interleukin-2 receptor antagonist: Basiliximab (Simulect^®)

Basiliximab은 chimeric monoclonal antibody로서 활성화된 T세포 표면의 IL-2 수용체의 α부위(CD25 표면단백)에 결합하여 T세포의 증식을 억제하여 면역억제 효과를 나타낸다.¹³⁾ 표준용량은 총 40 mg으로 이식 전 2시간 이내 20 mg, 수술 4일 후에 20 mg을 정맥투여한다. 부작용으로는 구토, 복통, 어지럼증 등이 나타날 수 있으나 특별한 금기사항은 없다.

2) Anti-thymocyte globulin: RATG (Thymoglobulin^®)

Rabbit Anti-thymocyte globulin은 사람의 흉선세포를 토끼에 접종하여 만든 항체로서 T세포 표면에 결합하여 T세포를 제거하고 새로 생성되는 T세포의 증식을 억제시키는 작용을 통해 면역억제 효과를 나타낸다. 거부반응 발생 위험성이 높은 고위험 환자에서의 유도요법과 급성 거부반응의 치료로 사용되며 용량은 1~1.5 mg/kg을 정맥투여한다.¹⁴⁾ 투여시 과민반응, 저혈압, 호흡곤란, 두드러기, 자반 등이 나타나며 첫 투여 시 흔히 발생되어 전처치로 acetaminophen, 항히스타민, corticosteroids를 투여한다. 또한, 용량 의존적 골수억제 작용으로 인해 감염의 위험이 증가될 수 있으므로 예방적 항생제를 함께 투여하기도 한다.

2. 유지요법

이식 후 초기 6개월까지는 급성 거부반응의 예방을 위해 서로 다른 기전의 면역억제제를 고용량으로 사용하며, 급성 거부반응이 없을 경우 면역억제제를 최소용량으로 사용하는 장기 유지 면역억제요법을 시행한다. 과거에는 azathioprine과 corticosteroids 2제요법이 사용되었지만, calcineurin Inhibitors(CNIs)가 개발된 후 CNIs와 antimetabolites, corticosteroids를 기본으로 한 3제요법이 주로 사용된다(KDIGO 1B;RA1B). 이처럼 병용요법을 시행하는 이유는 한가지 약제가 모든 면역과정을 차단할 수 없고, 약물 병용 시 각 약물의 용량을 낮추어, 부작용 발생 위험은 감소시키면서 효과를 증가시킬 수 있기 때문이다(Table 2, 3).

1) Calcineurin Inhibitors: Cyclosporine (CsA), Tacrolimus (FK506)

CNIs는 중간 신호 단백질인 Calcineurin을 억제함으로써 IL-2 생성을 차단하여 T세포의 활성이 억제되어 면역억제 효과를 나타낸다. Cyclosporine(CsA)은 장기이식의 발전에 혁명적인 변화를 주도한 약물로써 1983년 FDA 승인을 받았으며, 이후 Tacrolimus (FK506)가 개발되었다. 두 약물은 서로 유사한 효과와 부작용을 보이지만 가이드라인에서는 좀 더 우월한 효과를 나타낸 FK506을 1차 선택제로 추천하고 있으며(KDIGO 2A;RA 2C), FK506에 내약성이 낮은 경우 CsA (KDIGO 2B;RA1B) 또는 서방형 FK506 (KDIGO 2B;RA2C)를 사용하도록 권고하고 있다. 용법은 1일 2회, 12시간 간격으로 복용하며 서방형 제형은 1일 1회 일정한 시간에 규칙적으로 복용한다. 생체이용률이 낮고 음식물에 의해 흡수가 감소할 수 있으므로 일정한 약물의 효과를 얻기 위해서 공복에 복용해야 한다.¹⁵⁾ 두 약물 모두 CYP3A에 의해 대사되므로 CYP3A4 억제제 또는 유도체와 함께 투여할 경우 상호작용으로 인한 농도 변화가 생길 수 있으므로 주기적인 혈중농도 모니터링이 필요하다.¹⁶⁾ 또한 신독성이 있는 약물(NSAIDs, Amphotericin B)과 병용 시 신기능이 악화될 수 있으므로 주의해야 한다. CNIs의 신독성으로 인해 CNIs를 중단하거나 농도를 최소화하는 시도들이 있었으나 CNIs의 농도가 낮을수록, 또한 낮게 유지되는 기간이 길수록 de novo donor specific anti-HLA antibody (DSA)의 발생과 급성 거부반응의 위험이 오히려 커진다는 연구 결과들이 발표되어, 최근에는 이식 후 6개월 이후 FK506 trough level은 최소 5~6 ng/ml 이상으로 유지하도록 권고되고 있다.^17)-19)

2) Antimetabolites

① Mycophenolate Mofetil (MMF), Mycophenolate Sodium (MPS)

Mycophenolate (MPA)는 purine 생합성에 필수적 효소인 inosine monophosphate dehydro–genase (IMPDH)를 저해하여 T세포, B세포의 증식을 억제한다. 현재 국내에 허가된 약물은 MPA의 에스테르 전구약물인 MMF와 MPA의 나트륨염 제제를 장용코팅한 MPS가 있다. 용법은 1일 2회, 12시간 간격으로 공복에 복용한다. 부작용으로 복부팽만감, 오심, 구토, 설사 등의 위장관계 이상반응이 높은 빈도로 발생되며 설사가 심한 환자에서는 MMF 대신 장간순환율이 적은 MPS로 전환할 수 있다. 상호전환 시 동등용량 기준은 MMF 250 mg과 MPS 180 mg이다. 이 외에 골수억제 작용으로 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 등이 나타날 수 있으며, 용량 의존적이므로 발생 시 감량 또는 중단한다. 상호작용으로 알루미늄, 마그네슘을 포함한 제산제와 병용 시 흡수가 저해되므로 시간 간격을 두고 복용하도록 한다. 최기형성이 있어 조제 시 주의가 필요하다.²⁰⁾

② Azathioprine (AZA)

Azathioprine (AZA)은 6-Mercaptopurine의 전구물질(prodrug)로써 면역세포의 DNA와 RNA 합성을 저해하여 T세포의 증식을 억제한다. 1962년부터 장기이식 후 거부반응 예방 목적으로 사용되었으나 MMF, mTOR inhibitor가 개발된 이후 사용이 현저하게 감소하였다. 용법은 1일 2회 복용하고 부작용으로는 골수억제로 인한 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 등이 빈번하게 발생하며 이외에 위장장애, 간독성 등도 발생한다. Allopurinol, febuxostat와 병용 시 6-MP의 대사가 억제되어 혈중농도가 상승하므로 다른 요산 저해제를 사용하거나 AZA에서 MMF로 변경하는 것이 좋다.²¹⁾

③ Mizoribine

Mizoribine은 일본에서 개발된 약물로 IMPDH의 경쟁적 억제제로 퓨린 생합성을 억제하여 T세포와 B세포의 증식을 억제하는 효과를 나타내며 MMF와 유사한 특징을 갖고 있다. 1차 치료제로 선택되지는 않으나 MMF나 AZA에 비해 골수억제나 간독성, 위장장애 등이 적게 나타나기 때문에 이상반응이 심한 환자에서 mizoribine으로 전환할 수 있다. 용법은 1일 1~3회로 나누어 복용하며 다른 면역억제제와 달리 공복에 투여하거나 12시간 간격을 정확하게 지켜 투여하지 않아도 되는 장점이 있다.²²⁾

3) Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors : Sirolimus, Everolimus

mTOR는 세포분열 주기의 중요한 효소로 mTOR inhibitor는 mTOR 단백의 활성을 저해하여 T세포의 증식을 억제한다. 구조적으로 tacrolimus와 유사하여 calcineurin 단백에 결합하지만, calcineurin의 작용을 억제하지는 않으며,²³⁾ 이식 후 종양발생이 CNIs 보다 적고 피부에 발생한 카포시육종을 치료하는 효과가 입증되어 이식 후 종양 발생시 대체 면역억제제로 선호된다.²⁴⁾ 부작용으로 백혈구감소증, 혈소판감소증, 이상지질혈증이 발생될 수 있으며, 또한 상처치유 지연 증상이 나타나므로 이식수술 직후 사용은 제한적이며 수술 부위의 상처가 아물고, 이식장기의 기능이 회복될 때까지 사용하지 않는 것을 추천한다(KDIGO 1B). mTOR inhibitor는 CYP3A4에 의해 대사되므로 CYP3A4 억제제 또는 유도체와 함께 투여할 경우 주의가 필요하다.

4) Corticosteroids

① Prednisolone, Methylprednisolone

Corticosteroids는 IL-1,2,6와 TNF-α 등의 cytokine의 생성을 억제하고 B세포, T세포, 대식세포의 작용을 억제함으로써 광범위하게 면역억제 작용을 나타내어 1950년대부터 면역억제제로 사용되었다.²⁵⁾ 또한, arachidonic acid의 생성을 억제하여 항염작용을 나타낸다. 수술 전후 고용량을 정맥투여 후 수일 내 빠르게 감량하여 경구투여로 전환하며, 1일 1회 아침에 투여하는 것이 좋다. 부작용으로는 위장장애, 위궤양, 고혈압, 고혈당, 골다공증, 소아성장지연 등이 나타나며, NSAIDs와 병용 시 위장관궤양 위험이 증가될 수 있으므로 주의가 필요하다. Corticosteroids의 다양한 부작용으로 인해 스테로이드 조기 중단에 관한 여러 연구가 있으나 급성거부반응 발생 위험이 크고, 이식신의 생존율이나 기능 면에서 우월성이 입증되지 않아 현재는 저용량(5 mg/day) 요법이 주로 사용되고 있다.²⁶⁾

② Deflazacort

Deflazacort는 prednisolone과 유사하게 면역억제 및 항염증 작용을 나타내며, 위장관계 이상반응 및 골다공증, 고혈당, 소아의 성장지연 등의 부작용은 적기 때문에 장기간 유지요법으로 많이 사용된다. Prednisolone 5 mg은 deflazacort 6 mg으로 전환할 수 있다.

치료적 면역억제 요법

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예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
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References

1. T세포 매개성 거부반응 치료

초기 치료제로는 고용량 corticosteroids 단기투여를 추천한다.(KDIGO 1D;RA1D) 일반적으로 methylprednisolone 125~1000mg을 3~5일 동안 정맥투여하고 이후 5~7일에 걸쳐 용량을 점차 감량한다.²⁷⁾ Corticosteroids 치료에 반응이 없거나 세포매개 거부반응이 재발하는 경우에는 RATG1~1.5mg/kg 7~14일 동안 정맥투여한다(KDIGO2C;RA2C).

2. 항체 매개성 거부반응 치료

항체 매개성 거부반응 치료는 ①혈장교환술과 IVIG를 통한 항체 제거 ②rituximab을 이용한 B세포 소멸 ③면역억제제를 통한 T세포, B세포 활성화 억제 등을 조합하여 시행한다.²⁸⁾ (KDIGO 2C;RA2C) 이에 반응하지 않거나 난치성인 거부반응의 치료에는 형질세포의 사멸을 유도하여 항체 생산을 줄일 수 있는 bortezomib이 사용될 수 있으며,^29),30) 항체 매개 거부반응 발생기전의 마지막 단계인 보체활성화를 억제하는 eculizumab도 사용될 수 있다(Table 4).³¹⁾

기타 면역억제제

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예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
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References

1. Rituximab(Mabthera^®)

Rituximab은 anti-CD20 monoclonal antibody로서, B세포에 존재하는 보체 의존 세포독성, 세포 성장 저해, 세포 자연사 유발을 포함한 다양한 경로로 B세포를 억제시킨다. 림프종, 류마티스 질환에 널리 사용되었으나 B세포를 선택적으로 파괴하는 특징을 이용하여 신장이식 분야에서도 항체매개성 거부반응, HLA 감작 환자 및 ABO 부적합 신장이식 시 탈감작요법으로 사용이 시작되었다.^32),33) 보통 이식 2주~ 1개월 전에 375 mg/m²의 용량을 투여하였으나, 200 mg 고정 용량 또는 100 mg/m²으로 저용량 요법으로 사용하기도 한다. 투여 시 주입관련 이상반응, 저혈압, 과민반응 등이 나타날 수 있으므로 전처치 약물로 acetaminophen, 항히스타민, corticosteroids를 투여하며 초기투여속도를 50 mg/h로 시작하여 30분마다 50 mg/h씩 증가시켜 최대 400mg/h가 되도록 한다.

2. Alemtuzumab (Lemtrada^®)

Alemtuzumab은 anti-CD52 monoclonal antibody로서 고활동성 재발 다발성 경화증 환자에게 사용되며 B세포, T세포, NK세포 등에 발현된 CD52와 결합하여 세포용해를 유도함으로써 면역억제 효과를 나타내며 효과 지속시간이 길어 B세포는 6개월까지, T세포는 12개월까지 활성을 억제한다. 국내에서는 아직 신장이식 시 유도요법으로 승인되지 않았으나 국외에서 corticosteroids를 조기 중단하는 유도요법에 사용한 결과 1년 이식 성과가 Basiliximab 또는 RATG 보다 우월한 것으로 나타났다.³⁴⁾ 또한 기존 치료에 불응성인 항체매개 거부반응 치료에도 효과를 보였으나,³⁵⁾ 1vial (12 mg)에 1,000만원 이상의 고가 의약품이기 때문에 상용화되지 못하고 있다. 악물주입과 관련되어 경직, 저혈압, 열, 호흡곤란, 기관지 경련 등의 증상이 발생할 수 있으므로 acetaminophen, 항히스타민, corticosteroids의 전처치 요법 또는 저용량으로 시작하는 방법으로 예방할 수 있다.

3. Belatacept (Nulojix^®)

Belatacept는 CTLA4-Ig의 세포 외 도메인과 인간 면역글로불린의 Fc 부위로 구성된 인간화 CTLA4-Ig 융합단백질로서 항원제시세포의 CD80, 86과 결합하여 면역억제 작용을 나타낸다. T세포가 활성화되기 위해서는 항원의 자극 외에도 항원제 시세포에서 발현되는 CD80, 86과 T세포 표면분자인 CD28과의 상호작용이 필요한데, 이를 동시자극이라고 하며 Belatacept는 FDA에서 신장이식 거부반응 예방목적으로 승인받은 동시자극 억제제이다.³⁶⁾ CNIs 대체제로 시행된 연구들에서 CsA 투여군에 비해 환자 및 이식 신 생존율에서 열등하지 않음이 밝혀졌고, T세포뿐 아니라 B세포, 항체 생성의 억제에도 역할이 있는 것으로 보고되고 있어, CNIs의 대체제 뿐 아니라 항체 생성 억제 측면에서 향후에도 여전히 역할이 기대되고 있다.^37),38)

4. Bortezomib (Velcade^®)

Bortezomib은 26s-proteasome inhibitor로서 다발성골수종 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 이후 연구에서 신장을 침범한 골수종에 효과를 나타냈다. 신장이식 후 불응성 항체매개 및 세포성 거부반응 환자에게 사용 시 효과를 나타내어 항체매개 거부반응의 치료제로 주목받고 있다.^29),30) 향후 신장이식 환자에서 항체매개 거부반응의 치료뿐 아니라 탈감작 치료와 유도요법에도 적용할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 1.3 mg/m²을 72시간 이상의 간격을 유지하여 투여하며, 부작용으로 혈소판 감소증, 말초신경병증 등이 있다.

5. Eculizumab (Soliris^®)

Eculizumab은 C5 보체단백질에 대한 monoclonal antibody로서 C5가 C5a와 C5b로 나눠지는 것을 억제하여 보체의 세포용해기능을 막고, 항염증, 항혈전 작용을 나타낸다. 발작성 야간 혈색소뇨증에 FDA 승인을 받았으며, 신장이식에서는 비정형 용혈성 요독 증후군 치료제로 승인되어 사용되고 있다. 또한, 신장이식 후 중증 항체매개 거부반응 환자에서 비장절제술과 eculizumab의 단독 또는 병용치료의 효과를 비교한 결과 병용치료군에서 이식 성과가 좋았다는 연구가 있으나 국내에서 신장이식 후 항체매개 거부반응 치료에 허가되지 않아 매우 드물게 사용되고 있다.³¹⁾

6. Toclizumab (Actemra^®)

Toclizumab은 IL-6 receptor antagonist로서 류마티스 관절염 치료제로 승인받아 사용되고 있었으나 IL-6가 급성 및 만성 거부반응을 진행시키는 것으로 보고되면서 IL-6 receptor를 차단하는 약물에 관한 임상 연구들이 진행되었다.³⁹⁾ 6개의 임상연구를 분석한 메타분석에 의하면 toclizumab은 혈중 DSA를 낮추고 이식신조직에서의 염증과 미세혈관병증을 호전시켰으며 이식 신기능의 안정화를 유도하였다. 감염 합병증이 있었으나 기존의 항체매개거부반응 치료요법과 비교하여 유의한 증가를 보이지 않은 것으로 보고되었다.⁴⁰⁾

탈감작 치료

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치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
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References

탈감작 치료란 수술 전 ABO 혈액형 부적합 또는 항HLA 항체 양성인 면역 고위험 환자에서 초급성, 급성거부반응을 예방하기 위해 시행하는 전처치를 의미한다(Fig. 3).

1. Rituximab (Mabthera^®)

B세포를 미리 제거하여 항ABO 항체나 항HLA 항체를 생산할 수 있는 형질세포로 전환되는 것을 차단한다. 이식 전 2~4주 전에 375 mg/m²을 주로 사용했으나 최근에는 200 mg 고정 용량 또는 100 mg/m²으로 사용된다.

2. 혈장교환술

항ABO 항체나 항HLA 항체를 제거하기 위해 혈장을 제거하고 남은 혈구는 체내로 되돌려 주는 방법으로, 체내에 이미 만들어져 있는 항체들을 제거하는 가장 효과적인 치료법이다. 항체 역가 감소를 예측할 수 있으므로 횟수를 조절하여 시행한다.

3. IVIG

면역글로불린의 특정 Fc 부분에 면역세포가 부착되면 이의 반응을 조절하여 세포매개 면역반응을 감소시키는 효과를 나타내며 이를 통해 탈감작의 중요한 치료제로 사용된다.

맺음말

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기타 면역억제제
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References

CNIs를 포함한 다양한 면역억제제의 개발을 통해 장기이식 후 생존율은 향상되었지만 면역억제제의 신독성⁴¹⁾과 감염, 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨 등의 합병증은 여전히 장기적인 이식 성적 향상의 걸림돌이다.⁴²⁾ 또한 환자의 면역억제제 복약순응도 저하도 거부반응의 주요 원인으로 알려지고 있다.⁴³⁾ 이에 장기적인 이식 성적 향상을 위해 ①기존 면역억제제의 효율성 극대화와 부작용 최소화를 위한 방법 모색⁴⁴⁾ ②동시자극 억제제 등의 새로운 면역억제제 개발^45)-47) ③조혈모세포이식과 장기이식을 동시에 진행하여 이식 수술 후 면역억제제를 유지하지 않아도 되는 면역관용 유도요법^48)-50) ④기증 장기 부족 문제를 해결할 수 있는 이종이식에 대한 연구도 지속적으로 이루어 지고 있다.⁵¹⁾ 따라서 약사는 장기이식 후 약물요법을 시행하는 환자를 대상으로 하여 약물 선택과 용량 조절의 적절성에 대해 평가하고, 가이드라인 검토, 약물 상호작용, 부작용 모니터링과 환자 복약상담을 통해 장기적인 이식 성적 향상을 위해 노력해야 할 것으로 사료된다.

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References

Fig. 1.Balanced treatment strategies of immunosuppressive drugs

Fig. 2.Mechanism of immunosuppresssive drugs

Fig. 3.Principles of B-cell suppression therapy in kidney transplantation

Tables

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기타 면역억제제
탈감작 치료
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References

Table 1

Prophylactic therapy of Immunosuppressive drugs

유도요법	이식 초기에 단기간 강력한 면역억제제를 사용하여 초급성 및 급성 거부반응 예방
	저위험군	IL-2 receptor antagonist (Basiliximab) + IV corticosteroid
	고위험군	Anti-thymocyte globulin (ATG) + IV corticosteroid
유지요법	장기적으로 면역억제제의 부작용을 최소화하면서 급성 및 만성 거부반응 예방
	2제요법	CSA 또는 FK506 + Corticosteroids	주로 혈연간 이식 또는 HLA matching이 좋은 경우 사용
	3제요법	CSA 또는 FK506 + Corticosteroids + MMF	2제요법에 비해 급성거부반응 감소
	4제요법	Basiliximab + CSA 또는 FK506 + Corticosteroids + MMF	현재 가장 선호되는 요법 → 급성거부반응 및 부작용 감소

Table 2

Maintenance therapy of Immunosuppressive drugs

종류	약품명	제형	용량	용법용량	이상반응	상호작용
Calcineurin Inhibitors	Cyclosporine	연질캡슐	25 mg 100 mg	8~10 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격, 이식 후 목표 혈중농도에 따라 용량 조절	신독성, 고혈압, 고칼륨혈증, 저마그네슘 혈증, 고요산혈증, 치육비대, 다모증, 간독성, 이상지질혈증, 신경독성, 감염 등	CYP3A4, CYP3A5 억제제/ 유도제 신독성 약물(NSAIDs, AG계열 항생제 등)
		현탁제	100 mg/ml
		주사	50 mg/ml
	Tacrolimus	정제, 캡슐	0.25 mg 0.5 mg 1 mg 2 mg 5 mg	0.15~0.3 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격, 이식 후 목표 혈중농도에 따라 용량 조절	신독성, 고혈당, 신경독성, 감염, 심혈관 질환, 간독성, 진전, 탈모증 등
	Tacrolimus	주사	5 mg/ml	0.15~0.3 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격, 이식 후 목표 혈중농도에 따라 용량 조절	신독성, 고혈당, 신경독성, 감염, 심혈관 질환, 간독성, 진전, 탈모증 등
Anti-metabolites	Mycophenolate Mofetil(MMF)	정제, 캡슐	250 mg 500 mg	500~1,500 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격	위장관 장애, 설사, 오심/구토, 간독성, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 감염 등	Al, Mg 함유 제산제 Acyclovir 등
	Mycophenolate Mofetil(MMF)	현탁제	1 g/5 ml	500~1,500 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격	위장관 장애, 설사, 오심/구토, 간독성, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 감염 등
	Mycophenolate Sodium(MPS)	정제	180 mg 360 mg	500~1,500 mg/kg/day 1일 2회 12시간 간격	백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 감염 등
	Azathioprine	정제	50 mg	3~5 mg/kg/day 1일 1~2회 분할 투여 후 1~3 mg/kg/day로 감량	백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 감염, 오심/구토, 간독성 등	Allopurinol, Febuxostat
	Mizoribine	정제	25 mg 50 mg	2~3 mg/kg/day 1일 1~3회 분할 투여 후 1~3 mg/kg/day로 감량	백혈구 감소, 혈소판 감소, 췌장염, 간독성 등
Corticosteroids	Prednisolone	정제	5 mg	고용량 주사 후 감량하여 5~20 mg/day 투여	감염, 고혈당, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 위장관 장애, 골다공증, 소아성장지연, 백내장, 상처치유지연, 정신질환 등	CYP3A4 억제제/ 유도제 Cyclosporine, NSAIDs 항응고제, 혈당강하제
Corticosteroids	Deflazacort	정제	6 mg	고용량 steroid 주사 후 감량하여 6~24 mg/day 투여		CYP3A4 억제제/ 유도제 Cyclosporine, NSAIDs 항응고제, 혈당강하제
mTOR inhibitors	Sirolimus	정제	0.5 mg 1 mg 2 mg	부하용량: 6~10 mg 1일 1회 유지용량: 2~6 mg 1일 1회	범혈구 감소증, 혈소판 감소증, 복통, 변비, 설사, 고중성지방혈증, 상처치유 지연 등	CYP3A4 억제제/ 유도제 Cyclosporine과 4시간 간격유지
mTOR inhibitors	Everolimus	정제	0.25 mg 0.5 mg 0.75 mg 1 mg	0.75 mg 1일 2회 투여하다가 4~5일 후 혈중농도에 따라 용량 조절	백혈구감소증, 혈소판 감소증 이상 지질혈증 상처치유 지연, 흉막 삼출 등	CYP3A4 억제제/ 유도제

Table 3

Comparison of adverse reactions with Immunosuppressive drugs

이상반응	Calcineurin Inhibitors		Antimetabolites		Corticosteroids	mTOR inhibitors
이상반응	Cyclosporine	Tacrolimus	Mycophenolate	Azathioprine	Corticosteroids	mTOR inhibitors
이식 후 당뇨	↑	↑↑			↑	↑
이상지질혈증	↑				↑	↑(중성지방)
고혈압	↑↑	↑			↑↑
골다공증	↑	↑			↑↑
골수억제			↑	↑		↑
상처치유 지연						↑
오심, 구토, 설사		↑	↑↑
단백뇨						↑↑
신장독성	↑	↑

Table 4

Immunosuppressive drugs used in the treatment of rejection

이상반응	계열	약물명	용량
T세포 매개성 거부반응	Corticosteroids	Methylprednisolone	125~1,000 mg 3~5일간 정맥투여
T세포 매개성 거부반응	Anti-thymocyte globulin	Rabbit-Antithymocyte globulin (Thymoglobulin^®)	1.5 mg/kg 7~14일간 정맥투여
항체 매개성 거부반응	면역글로불린	Immunoglobulin	혈장교환술 후 1~2 g/kg 격일 투여
	항 CD20 단클론항체	Rituximab (Mabthera®)	375 mg/m² 1회 정맥투여
	Proteasome 억제제	Bortezomib (Velcade^®)	1.3 mg/m² 1,4,8,11일에 정맥투여 (혈장교환술 및 IVIG와 함께 사용)
	C5보체 억제제	Eculizumab (Soliris^®)	1회 900 mg 투여 후 2주간 반응 평가하여 DSA 역가가 상승하는 경우 900~1,200 mg 1회 추가 투여
	항 CD52 단클론항체	Alemtuzumab (Lemtrada^®)	30 mg을 2회까지 최대용량으로 투여

References

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Body
장기이식 후 거부반응
면역억제제 작용기전
예방적 면역억제 요법 (Table 1)
치료적 면역억제 요법
기타 면역억제제
탈감작 치료
맺음말
Figure
Table
References

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Article

학술강좌

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(3): 290-302

Published online August 31, 2024

신장이식과 약물요법

최재영

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신장이식은 전체 고형 장기이식 중 약 70% 이상을 차지하며, 혈액투석이나 복막투석에 비해 2배 이상 생존율이 높고 의료비용 측면에서도 개인당 소요되는 비용이 현저하게 낮아 말기신부전 환자의 신대체 요법 중 가장 선호되는 치료법이다.^1),2) 1954년 세계 최초로 일란성 쌍둥이 대상 신장이식 수술이 성공한 이후 외과적 수술 기술의 발전과 면역억제제인 cyclosporine과 tacrolimus의 개발을 통해 장기이식 분야는 급격히 성장해왔다. 우리나라에서도 1969년 생체기증 신장이식이 성공적으로 시행된 이후, 매년 이식 건수가 증가하여 2022년에는 1년 동안 2,000건 이상의 신장이식이 시행되었고, 신장이식 후 1년 생존율은 97% 이상, 10년 이상 장기 생존율 또한 87%로 높은 성과를 보인 것으로 나타났다.³⁾ 또한 이식의 금기사항으로 여겨졌던 ABO혈액형 부적합 이식이 rituximab을 이용한 탈감작 프로토콜을 통해 항체를 효과적으로 제거 또는 낮출 수 있게 되면서 보편화되기에 이르렀다.⁴⁾

따라서 본 학술강좌에서는 신장이식 영역에서 다양하게 사용되고 있는 면역억제제의 기전과 특징, 부작용 등에 대해 정리해보고자 한다.