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Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

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단일 상급종합병원에서 PNAC 소아 환자 치료 현황

Treatment Status of Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Pediatric Patients at a Single Tertiary Hospital

박소연a, 손유정a, 금민정a, 고종희a, 손은선a†, 유윤미b†, 이은주c

연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국a, 연세대학교 약학대학b, 연세대학교 의과대학 소아과학교실c

Soh Yeon Parka, Yu Jeong Sona, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Eun Sun Sona†, Yun Mi Yub† and Eun Joo Leec

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Yonsei University, 85, Songdogwahak-ro, yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab
Department of Pediatrics, Severance Children’s Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreac

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: March 7, 2024
Accepted: March 27, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(4): 373-388

Published November 30, 2024
https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.4.003

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) may occur in neonates and pediatric patients receiving long-term parenteral nutrition (PN). This study aimed to provide a real-world data analysis of treatment status of PNAC patients under 12 years in clinical practice.
Methods : A retrospective analysis was conducted from January 2015 to December 2022 on pediatric patients diagnosed with PNAC aged less than 12 years who were admitted to the hospital. These patients received parenteral nutrition for two weeks or more. Implementation rates of various treatment methods, changes in liver function, nutrition-related test results after initiation of treatment, and duration of treatment were examined.
Results : This study included 38 patients (24 neonates, 10 infants, and 4 children). The primary diagnosis was prematurity, observed in 19 (50.0%) cases. Comorbidities included patent ductus arteriosus (25 cases, 65.8%) and sepsis (19 cases, 50.0%). Various methods were employed for treating PNAC. 37 (97.4%) patients received ursodeoxycholic acid (UDCA). 24 (63.2%) patients had total caloric and nutritional compositions of PN changed. 18 (47.4%) patients had PN discontinued. 16 (42.1%) patients received EN. 7 (18.4%) patients received cyclic PN and 2 (5.3%) patients received 100% fish oil lipid emulsions. On average, each patient underwent 2.9 different treatment methods simultaneously. Direct bilirubin level at the time of PNAC diagnosis was 3.7 mg/dL. After 7 weeks of treatment, 20 (52.6%) patients showed recovery from PNAC. The median duration of PNAC treatment was 29.0 days (range, 5.0-200.0 months).
Conclusion : This study examined implementation rates of various treatment methods for pediatric PNAC patients and investigated their effects on liver function and changes in nutritional supply. Findings of this study suggest that future research addressing limitations of this study may provide meaningful treatment approaches for PNAC.

Keywords

Pediatric nutrition, Parenteral nutrition associated cholestasis, Nutrition support team

Body

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정맥영양(parenteral nutrition, PN)은 경구 및 경장영양(enteral nutrition, EN) 공급이 불가능한 위장관 질환 신생아 및 소아 환자들의 생존에 필수적인 영양을 공급한다.1) 중환자실에서 PN의 공급은 중요한 치료법으로 자리 잡았으나, PN을 장기간 투여하고 있는 신생아 및 소아 환자에서는 PN 투여 기간이 증가할수록 그로 인한 간담도계 합병증의 발병 또한 증가하는 것으로 보고되었다.2) PN으로 인한 간담도계 합병증 중 신생아 및 소아 환자에서는 특히 담즙정체가 높은 빈도로 일어나는데, 이를 PN으로 인한 담즙정체(PN-associated cholestasis, PNAC)라고 한다.3) PNAC의 발병률은 소아에서 40~60%로 보고된 바 있으며, 특히 신생아에서는 장기간 PN을 투여하는 경우 최대 85%까지 나타났다.4) PNAC의 장기화는 3~15%의 PNAC 소아에서 말기 간질환으로 진행할 수 있으며, 이는 소아 중환자의 생존에 치명적일 수 있으므로 신속한 조치가 필요하다.1)

일반적으로 2주 이상 장기간 PN을 투여하고 있는 환자에게서 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승되어 있으며, 명확한 다른 원인의 간질환을 감별하지 못한 경우 PNAC로 진단한다.5),6) PNAC의 위험 요인으로는 미숙아, 2주 이상의 정맥영양 유지 기간, 과도한 열량 및 영양소의 섭취(예: 포도당, 지방, 단백질의 함량과 종류), 패혈증 등이 있으며, 장 휴식, 경장영양의 부족 등으로 위장관 기능이 손상된 경우 흔히 나타날 수 있다.7),8) 이에 따라 European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), European Society of Paediatric Research (ESPR) 가이드라인에서는 PN으로 인한 간담도계 합병증의 치료로 EN 공급 최대화, 주기적 정맥영양(cyclic PN) 사용, 대두 함유 지방유제(soy-based fat emulsion, SOE) 투여 지양, ursodeoxycholic acid (UDCA)의 투여를 권고한다.9) American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) 가이드라인 또한 1.0 g/kg/day 이상의 SOE 투여가 PNAC의 발생 위험성을 증가시키므로 PNAC 환자에서 SOE 대신 어유 포함 지방유제(fish oil emulsion, FOE)의 사용을 권장한다. 또한 PNAC치료로 UDCA의 투여를 권고하지만 소아에서의UDCA 투여 용량 및 투여 간격, 치료 기간에 대해서는 추가 연구가 필요하다고 언급하였다.10) 국내에서는 PNAC 치료로 EN 공급 및 PN 중단, cyclic PN사용, UDCA 사용, 총 PN 공급 열량의 감소 혹은 지방유제의 비율 감소, 어유를 포함한 지방유제의 사용을 권고하고 있다.6) 국외 및 국내 가이드라인은 모두PNAC에 대해 공통적인 치료법을 제시하고 있으나국내에서의 PNAC 치료에 대한 연구는 대부분이 미숙아라는 제한된 환자군에서 수행되어, 다양한 연령대 및 특성의 소아에서의 PNAC 치료 현황에 대해서는 자료가 부족한 실정이다.11)-13)

따라서 본 연구에서는 국내 진단 기준에 따라 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승된 신생아 및 만 12세 미만 소아 PNAC 환자를 대상으로, 단일 상급종합병원에서의 PNAC 치료 현황에 대해 알아보고자 한다. 또한, 이를 통해 장기간 PN을 투여 받은 소아 환자에서 PNAC 발병 시, 연령 및 환자의 특성에 따라 적절한 치료법이 추천될 수 있도록 근거를 제시하고자 한다.

연구방법

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1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2015년 1월부터 2022년 12월까지 한 단일 상급종합병원에 입원하여 2주 이상 PN을 투여 받은 신생아 및 만 12세 미만 소아 환자 중 PNAC를 진단받은 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다.

2) 제외기준

본 연구가 진행된 단일 상급종합병원에서 치료 도중 다른 병원으로 전원한 환자는 지속적으로 PNAC 치료 여부 추적이 불가능하여 연구대상에서 제외하였다. 또한 PN으로 인한 담즙정체가 아닌 다른 원인으로 담즙정체가 발생한 환자, PNAC 진단 후 3일 이내 사망한 환자는 연구대상에서 제외하였다.

2. 자료수집 항목

1) 연구대상의 기본 특성

PNAC 진단 시점의 나이, 성별, 신장 및 체중, body mass index (BMI), 주 진단명, 병존 질환, 추적 기간 내 PN을 통한 영양공급량(총 공급 열량, 포도당 주입 속도(glucose infusion rate, GIR), 아미노산 및 지질 공급량), 출생 후 또는 입원 후 PN 투여 시작 시점, 진단 시점까지의 PN 투여 기간, PN 총 투여 기간, 진단 시점의 EN 공급 유무, 체외막산소요법(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) 시행 유무, 진단 시점의 다음 간기능 관련 일반화학검사 결과(direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR), 진단 시점의 다음 영양 관련 일반화학검사 결과(혈당, blood urea nitrogen (BUN), total protein, triglyceride)를 수집하였다. 신생아 및 영아의 경우 재태 연령(gestational age, GA), 교정 연령(post-conceptual age, PCA), 출생 체중, Apgar 점수를 추가적으로 수집하였다. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 가이드라인에 따르면 생후 28일 미만은 신생아, 생후 28일 이상 만 2세 미만은 영아, 만 2세 이상 만 12세 미만은 소아로 분류한다.14) 다만 본 연구의 대상 환자 중 만 2세 미만 신생아 및 영아에서 다수의 미숙아를 포함하고 있어, 이에 따라 PCA 44주 이하는 신생아, PCA 44주 초과는 영아로 분류하였으며, 만 2세 이상 만 12세 미만은 소아로 분류하였다.

2) PNAC 치료 방법

PNAC 치료 방법을 6가지로 분류하여 1) EN 시작 유무 및 시작 시기, 2) PN 중단 유무, 3) cyclic PN 사용 유무 및 중단 시간(off-time)과 유지 기간, 4) UDCA 투여 유무 및 평균 용량, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화 유무, 6) 100% 어유(Omegaven™) 사용 유무를 수집하였다. 또한 UDCA를 투여하지 않은 환자의 사유, cyclic PN 시행 도중 중단한 사유를 수집하였다.

3) 치료 후 임상 결과

간기능 관련 일반화학검사 결과(direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR), 영양 관련 일반화학검사 결과(혈당, BUN, total protein, triglyceride), PNAC 발생에서 치료까지 소요 기간, 완전 EN으로 전환까지 소요 기간(완전 EN: EN으로 영양요구량의 70% 이상 충족하며,15) PN을 중단한 경우), 총 입원 기간, 중환자실 재원 기간, ventilator 사용 기간을 수집하였다.

3. 평가 방법

1) PNAC 발생 및 치료 시작 시기

신생아 및 영아 환자에서 출생 후 PN 사용 시작 시점, 소아 환자에서 입원 후 PN 사용 시작 시점을 조사하였으며, PN 투여 기간에 따른 PNAC 발생 시기를 조사하였다. PNAC 발생 시기는 처음으로 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승하는 시점을 기준으로 하였다.6)

2) PNAC 치료 방법의 시행률

PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하기 위해 1) EN 시작, 2) PN 중단, 3) cyclic PN 사용, 4) UDCA 투여, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화, 6) 100% 어유(Omegaven™) 투여로 치료 방법을 분류하였다. 각 치료 방법의 시행률 및 중복으로 사용된 치료 조합을 분석하여 치료 효과를 평가하였다. 또한 UDCA를 투여하지 않은 환자의 사유 및 cyclic PN 시행 도중 중단한 환자의 사유를 조사하여 실제 임상 현장에서 PNAC 치료의 제한점을 분석하였다.

3) 치료의 효과 및 치료 기간 평가

PNAC 치료의 반응성을 평가하는 생화학적 지표는 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR이며, 이 중 가장 중요한 지표는 direct bilirubin이다.6) PNAC 진단 시점부터 1주마다 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR 수치의 변화를 비교하여 PNAC 치료의 효과를 분석하였다. 치료 시작 후 direct bilirubin 수치가 2.0 mg/dL 미만으로 감소되면 PNAC가 해결된 것으로 간주하여 추적을 중단하였다. PNAC가 장기화되어 현재 진행형인 환자는 최대 180일(24주)까지 추적하였다.16) 사망 시까지 PNAC가 해결되지 않은 환자는 사망 시점까지 추적하였다.

1주마다 PNAC 해결 환자수를 분석하였으며, 신생아, 영아, 소아에서 PNAC 진단 시점부터 해결까지 소요 기간 및 총 입원 기간을 평가하였다. 이때 모든 환자에서 PNAC 진단 즉시 치료를 시작하였으므로 PNAC 치료 기간과 담즙정체 기간은 서로 일치하는 것으로 간주하여 평가하였다. 또한 PNAC의 치료 효과가 환자의 완전 EN으로의 전환에 미치는 영향을 확인하고자 PN 중단 이후 EN으로 영양요구량의 70% 이상을 충족하는 시기까지의 소요 기간을 평가하였다.

4) 치료 기간 내 영양공급량의 변화 평가

PNAC 진단 시점 이후 원내에서 1주마다 진행되는 영양집중지원팀(nutrition support team, NST) 협의진료의뢰서를 참고하여 PN을 통한 영양공급량(총 공급 열량, GIR, 아미노산 및 지질 공급량)을 평가하였다.

4. 통계 분석

연구대상의 기본 특성 및 PNAC 치료 방법, 간기능 관련 일반화학검사 및 영양 관련 일반화학검사 결과, 치료 후 임상 결과는 백분율, 중앙값, 범위(range) 등으로 기술하였다. 간기능 관련 일반화학검사 결과의 변화는 1주별로 검사 결과를 수집하여 longitudinal linear mixed-model analysis를 시행하여 분석하였으며, 영양공급량의 변화는 paired t-test를 통해 PNAC 진단 시점과 치료 시작 2주 후를 비교하였다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA) 및 Python 3.9.13 (numpy 1.26.0)을 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 해당 연구기관의 기관윤리심의위원회(institutional review broad, IRB)의 승인을 받아 진행하였다.(IRB number: 4-2023-0973)

연구결과

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2015년 1월부터 2022년 12월까지 8년 동안 한 단일 상급종합병원에 입원한 신생아 및 만 12세 미만 소아 환자 중 PNAC를 진단받았거나, 또는 진단명에PNAC가 포함되어 있지는 않지만 전자의무기록에근거해 PNAC로 판단되는 환자는 총 57명이었다.이 중 해당 연구기관에서 2주 이상 PN을 투여하지 않은 환자 18명 및 PN이 아닌 다른 이유로 인해 담즙정체가 발생한 환자 1명을 포함한 총 19명의 환자가 제외되었고, 최종 연구대상자 38명에 대하여 분석하였다(Fig. 1).

1. 연구대상의 기본 특성

총 38명의 대상환자를 연령별로 분류한 결과 신생아 24명(63.2%), 영아 10명(26.3%), 소아 4명(10.5%)이었다. 신생아와 영아에서 GA 중앙값은 각각 28.1(25.4-38.3)주, 38.3(29.6-39.4)주였으며, 출생 체중은 각각 1.1(0.5-3.3) kg, 3.0 (1.0-3.7) kg으로 나타나, 미숙아(19명, 50.0%)의 비율이 높았다. 주 진단명은 prematurity가 19건(50.0%), 심혈관계질환이 7건(18.4%), 위장관계질환이 6건(15.8%)이었다. 병존 질환은 동맥관개존증(patent duct arteriosus, PDA)이 25건(65.8%), 패혈증이 19건(50.0%)이었다(Table 1).

전체 환자에서 진단 시점의 direct bilirubin의 중앙값은 3.7(2.0-14.2) mg/dL이었으며, 신생아 3.7 (2.1-14.2) mg/dL, 영아 3.9(2.0-12.9) mg/dL, 소아 2.5(2.1-4.1) mg/dL로 소아에서 가장 낮았다. Total bilirubin 또한 전체 환자에서 중앙값 5.2(2.6-19.0) mg/dL이었던 것에 비해, 소아군에서 3.2(2.8-6.0) mg/dL로 상대적으로 낮은 결과를 보였다. AST 및 ALT의 경우 전체 환자에서 각각 중앙값 56.0(15.0-356.0) IU/L, 24.0 (2.0-379.0) IU/L으로, 각 환자별로 수치의 차이가 컸다. γ-GT는 중앙값 176.0(25.0-2093.0) IU/L이었으나 해당 연구기관의 신생아 중환자실 입원 환자의 경우 γ-GT를 주기적으로 측정하지 않는 것으로 확인되어 총 22명의 결과가 결측 되었다. 영양 관련 검사에서는 모든 환자군에서 전반적으로 낮은 albumin (중앙값 3.2 g/dL) 및 total protein (중앙값 4.6 g/dL) 수치를 보였으며, 신생아, 영아에 비해 소아 환자군에서 높은 triglyceride 수치를 보였다(Table 2).

신생아 및 영아 환자에서는 생후 중앙값 1.0일, 7.5일에 PN 투여를 시작하였으며, 소아 환자에서는 입원 후 중앙값 19.0일부터 PN 투여를 시작하였다. PNAC 진단 시까지의 PN 투여 기간의 중앙값은 신생아 34.5(13.0-86.0)일, 영아 54.5(15.0-301.0)일, 소아 69.5(24.0-186.0)일이었다. PNAC 진단 시 PN을 투여하고 있던 환자들의 총 PN 공급 열량의 중앙값은 신생아 69.2 kcal/kg, 영아 74.6 kcal/kg, 소아 30.0 kcal/kg로 영아에서 체중 당 PN 공급 열량이 가장 높았다. GIR은 신생아 8.2 mg/kg/min, 영아 9.0 mg/kg/min, 소아 3.2 mg/kg/min이었다. 체중 당 단백질 투여량은 신생아 2.0 g/kg, 영아 1.9 g/kg, 소아 1.1 g/kg이었다. 체중 당 지질 투여량은 신생아 2.4 g/kg, 영아 2.5 g/kg, 소아 0.9 g/kg이었다. 결과적으로 GIR, 단백질 투여량, 지질 투여량 모두 소아와 비교하여 신생아 및 영아에서 더 높은 결과를 보였다. PNAC 진단 시점에 경구 및 EN을 공급하고 있던 환자는 총 19명(50.0%)으로, 경구 및 EN 공급 열량의 중앙값은 신생아 2.2 kcal/kg, 영아 22.3 kcal/kg, 소아 0.0 kcal/kg이었다(Table 3).

2. PNAC 치료 방법 시행률

해당 연구기관의 신생아 및 소아 PNAC 환자의 PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하기 위해 1) EN 시작, 2) PN 중단, 3) cyclic PN사용, 4) UDCA 투여, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화, 6) 100% 어유(Omegaven™) 투여로 치료 방법을 분류하였다.

전체 환자 중 PNAC 치료 전부터 경구 및 EN을 진행 중이던 19명를 제외한 나머지 19명 중 16명에서 EN을 시작하였다. 치료 시작 후 PN을 중단한 환자는 18명(47.4%)이었으며, PNAC 진단부터 PN 중단까지의 기간은 7.0(0.0-33.0)일이었다. Cyclic PN은 총 7명(18.4%)의 환자에서 시행되었으며, cyclic PN 중단 시간의 중앙값은 8.0(4.0-8.0)시간, cyclic PN의 유지 기간의 중앙값은 18.0일이었다. 1명의 환자를 제외한 모든 환자(37명, 97.4%)에서 UDCA를 투여하였으며, 용량의 중앙값은 30.0 mg/kg/day이었다. 치료 시작 후 PN 영양공급량의 변화를 준 환자는 총 24명(63.2%)이었다. 100% 어유인 Omegaven™을 사용한 환자는 총 2명(5.3%)으로, 두 환자에서 모두 1.0 g/kg의 용량으로 투여된 것으로 나타났다(Table 4). 환자 당 평균 2.9개의 치료 방법을 동시에 적용하였으며, 가장 많이 시행된 치료 조합은 PN중단 및 UDCA 투여로, 총 9명(23.7%)에서 시행되었다.

3. 영양공급량의 변화

전체 환자의 진단 시점 PN 영양공급량은 평균 56.3 kcal/kg, GIR은 평균 6.4 mg/kg/min, 단백질 공급량은 평균 1.6 g/kg, 지질 공급량은 평균 2.0 g/kg이었다(Table 5). PNAC 치료 시작 2주 후 PN 영양공급량은 평균 25.3 kcal/kg, GIR 3.1 mg/kg/min, 단백질 공급량 0.6 g/kg, 지질 공급량 0.8 g/kg으로 모두 감소하는 경향을 보였으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.06, 0.06, 0.35, 0.09)(Table 5).

4. 임상 결과

PNAC의 치료 기간은 전체 환자에서 중앙값 29.0일로 나타났으며, 신생아에서는 중앙값 35.0일, 영아에서 중앙값 37.0일, 소아에서 중앙값 10.0일로 영아, 신생아, 소아 순으로 길었다. 전체 PN 투여 기간은 신생아 중앙값 47.0일, 영아 81.5일, 소아 86.0일로 소아, 영아, 신생아 순으로 길었다. 완전 EN으로 전환까지의 소요 기간은 신생아 중앙값 12.0일, 영아 34.0일이었으며 소아 환자의 경우 4명 중 3명이 치료 도중 사망하였고, 생존한 1명도 완전 EN에 도달하지 못하였다. 총 입원 기간, 중환자실 재원 기간, ventilator 사용 기간은 모두 영아에서 가장 길었다(Table 6). PNAC 치료 시작 후 1주마다 간 기능 검사결과를 수집하여 longitudinal linear mixed-model analysis로 분석한 결과, 전체 환자에서 direct bilirubin 및 total bilirubin, ALT 수치가 감소하는 양상을 보였다(Fig. 2, 3B). 반면 AST 수치는 치료 시작 후 증가하는 양상을 보였다(Fig. 3A). γ-GT 및 ALP 또한 치료 시작 후 감소하는 양상을 보였으나(Fig. 3C, 3D), γ-GT의 경우 총 22명의 검사결과가 결측되어 자료 수집의 한계가 있었다.

고찰 및 결론

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본 연구는 단일 상급종합병원에서 신생아 및 만 12세 미만 소아 PNAC 환자를 대상으로 여러 치료 방법의 시행률을 비교하고, 간기능 개선 효과 및 영양공급량의 변화에 대해 분석한 국내 첫 연구이다.

연구대상 환자 중 대다수(34명, 89.5%)가 만 2세 미만의 신생아 및 영아로 나타났는데, 이 중 출생 체중 2.5 kg 미만의 저체중 출생아는 22명(64.7%)이었다. 또한 재태 연령 37주 이하의 미숙아와 39주 이상의 완숙아 비율의 차이(63.2% vs. 7.9%)가 관찰되었다. 이는 Christensen 등(2007)의 연구와 Wang 등(2023)의 연구에서 출생 체중과 재태 연령이 낮을수록 PNAC 발병 위험이 높았다는 결과와 일치한다.17),18) 전체 환자에서 주 진단명은 prematurity (50.0%)였으며, 그 외 심혈관계질환(18.4%)과 위장관계질환(15.8%), 호흡기계질환(7.9%) 순으로 많았다. 또한 병존 질환은 PDA(65.8%), 패혈증(50.0%), BPD(26.3%)와 NEC(26.3%), RDS (13.2%) 순으로 많았다. 미숙아는 동일 연령의 건강한 영아에 비해 미숙한 위장관 기능을 가지고 있어 지속적인 PN을 공급받게 되는데, 이로 인해 PNAC가유발될 수 있다. PDA, BPD, NEC, RDS는 미숙아에게 특징적으로 발생하는 주요 합병증으로, 대표적인 PNAC 발생의 위험 인자로 제시되었다.6) 선천성심질환을 포함한 심혈관계질환 및 단장증후군, NEC를 포함한 위장관계질환 환자들의 경우에도 경구 영양 섭취에 제약을 받으므로 장기적인 PN 공급이 PNAC 발생에 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.17),18) 패혈증 환자에서는 내독소에 의해 염증성 사이토카인이 생성되어 간담도관의 이송 단백질을 저해, 최종적으로 담즙 배설을 저해하는 기전으로 담증정체를 유발하는 것으로 밝혀진 바가 있다.19)

간기능 관련 검사결과에서 소아 환자군에 비해 신생아 및 영아 환자군에서 높은 direct bilirubin 및total bilirubin 수치를 보였으며, 영양 관련 검사결과에서는 신생아에서 유독 낮은 알부민 수치를 보였다(Table 2). 빌리루빈은 간담도계 질환의 주요한바이오 마커이며, 여러 간질환에서 혈청 빌리루빈 수치가 높을수록 예후가 나쁘다고 알려져있다. 알부민은 환자의 전반적인 영양 상태뿐만 아니라 간의 합성능력을 나타내는 인자로 간기능 부전이 있는 환자에서는 알부민 합성이 감소하여 저알부민혈증이 초래된다.20) 저알부민혈증은 혈장 콜로이드 삼투압의 감소를 유발하여 모세혈관 누출의 증가로 인해 주요 장기에 혈류공급을 방해하므로 중환자에서 임상적으로 예후가 좋지 않다는 연구가 있다.21) 신생아 및 영아의경우 소아에 비해 간이 비교적 미성숙하여 고빌리루빈혈증 및 저알부민혈증의 위험이 높다는 점을 고려해야한다.22)

신생아 및 영아, 이 중 특히 미숙아는 만 2세 이상의 소아와 비교할 때 성장을 위하여 단위 체중 당 요구되는 열량과 단백질의 양이 더 많다. 본 연구에서 진단 시점에 투여된 총 PN 공급 열량의 중앙값은 체중 당 신생아 69.2 kcal, 영아 74.6 kcal, 소아 30.0 kcal로 소아에 비해 신생아 및 영아에서 높았고(Table 3), 이는 연령별 영양요구량에 차이에 따른 결과로 사료된다. EN 공급 열량의 중앙값은 체중 당 신생아 2.2 kcal, 영아 22.3 kcal이었다. 소아 환자의경우 4명 중 1명만 EN을 공급하였으며 해당 환자의체중 당 EN 공급 열량은 8.0 kcal였다(중앙값 0.0 kcal). 신생아 및 영아 환자 중 1명에서 총 PN 공급열량과 EN 공급 열량을 합친 총 영양공급량이 해당환자의 영양요구량보다 높게 투여되고 있었으나, 이는 출생 체중 대비 체중이 감소되어 영양불량 상태로판단하여 영양공급량을 증량한 것으로 파악되었다.그 외 37명의 환자에서는 총 PN 공급 열량 및 EN 공급 열량이 각 환자의 영양요구량 대비 적은 양으로 투여되고 있었으므로 영양 과잉으로 인한 PNAC 위험은 낮은 것으로 해석하였다.10)

총 6가지 PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하였으며 그 결과 환자 당 평균 2.9개의 치료 방법을 중복으로 사용한 것으로 나타났다. 가장 많이 시행된 방법은 UDCA 투여로 1명을 제외한 모든 환자(37명, 97.4 %)에서 UDCA를 투여하였다(Table 4). UDCA는 국내외 여러 연구에서 담즙정체에 그 효과가 입증된 바 있고, 상대적으로 다른 약물에 비해 경미한 부작용을 가지므로, A.S.P.E.N. 등 가이드라인에 따라PNAC 진단 시 간기능 검사 결과의 호전을 위해 1차치료제로 권고되고 있다.10) 연구대상 환자 중 UDCA를 투여하지 않은 1명은 진단 시 direct bilirubin이 2.1 mg/dL이었으며 UDCA 투여 없이 EN 시작과 PN 중단만으로 진단 2주 뒤 회복하였다.

또한 PNAC 진단 즉시 PN을 중단한 경우를 제외하면 모든 환자에서 PN 총 영양공급량 및 영양 비율의 변화(24명, 63.2%)를 적용한 것으로 나타났다(Table 4). Vileisis 등(1980)의 연구는 PN 공급 시 아미노산 공급량의 증가가 PNAC 발생과 연관이 있다고 언급하였으며, Llyod 등(2008)의 연구는 고농도의 포도당 및 지질을 함유한 PN 공급이 담즙정체를 유발할 수 있다고 밝혔다.23),24) 따라서 PNAC 환자에서는 총 PN 공급 열량 및 포도당, 단백질, 지질 투여량의 감량이 권장되며, 본 연구에서도 통계적으로 유의하지는 않으나, 진단 시점 공급 열량과 비교하여 치료 시작 2주 뒤 총 PN 공급 열량 및 GIR, 단백질, 지질 공급량이 감소한 경향을 보였다(p=0.06, p=0.06, p=0.35, p=0.09)(Table 5).

대한장연구학회에 따르면 2주 이상 장기간 PN을 투여 받는 환자에서는 담즙 순환을 유도하기 위하여 가능한 빨리 EN을 시작하는 것이 권장된다.25) 이처럼 미숙아 PNAC 환자를 대상으로 한 Wang 등(2023)의 연구에서는 PNAC 진단 후 EN 시작까지 소요기간이 평균 24.0(IQR 18.0-42.8)시간으로 나타났다.18) 본 연구에서는 수술이나 위장관계 문제 등으로 금식인 경우를 제외하면 PNAC 진단 전까지 모든 환자(19명, 50.0%)에서 EN이나 수유를 시도한 것으로 나타났다. 또한, PNAC 진단 전부터 경구 및 EN을 진행 중이던 환자를 제외한 대부분의 환자(16명, 42.1%)에서 PNAC 진단 이후 EN을 시작하여 PNAC에서 EN 공급의 중요성을 확인할 수 있었다(Table 4). 다만 A.S.P.E.N. 등 가이드라인에서는 중환자실 입실 후 EN 투여가 가능한 환자의 경우, 24시간에서 48시간 이내에 EN을 시작하는 것을 권고하므로 이는 EN 공급이 PNAC 환자의 치료에만 국한되는 것이 아니라 모든 중환자에서 필연적으로 적용되는 치료라는 것을 의미한다.26) 본 연구에서 PNAC 진단 이후 경구 및 EN을 시작한 환자 16명의 식이 시작 시기는 중앙값 5.0(1.0-16.0)일이었다(Table 4). 이 중 PNAC 진단 이후 수술이나 위장관계 문제, 구토 등의 이유로 경구 및 EN 시작이 지연되었다고 명시된 경우를 제외한 환자들 중, 경구 및 EN 시작이 PNAC 치료 목적으로 적용되었는지 평가하기 어려운 환자가 존재하여 자료분석의 한계점이 있었다.

성인 담즙정체 환자에서 cyclic PN의 빌리루빈 감소 효과는 보고된 바 있으나,27) 신생아 및 소아 환자에서 cyclic PN의 효과는 아직 부족한 실정이다. 신생아 및 소아는 성인보다 포도당의 요구량이 많지만 글리코겐 저장 능력이 떨어지고 포도당 합성 능력이 미숙하여, 갑자기 PN 투여를 중단할 경우 저혈당 발생 위험이 있어 서서히 속도를 줄여 나가는 과정이 필요하다.28) 예를 들어, cyclic PN 시행 시 일반적으로 처음 1시간 동안은 50%의 속도로 감량 투여하고, 이후 75%, 100%의 속도로 단계적으로 증량하여 투여하는 것이 권장된다.6) 따라서 cyclic PN 시행은 반복적인 PN 주입 속도의 증량 및 감량으로 그 과정이 매우 복잡하며, 저혈당 예방을 위해 주기적으로 혈당 수치를 확인해야 하는 번거로움이 존재한다. 이러한 한계점 때문에 해당 연구기관에서도 중환자실이아닌 일반 병동에서는 cyclic PN의 시행률이 낮았던것으로 사료된다. 본 연구에서 cyclic PN을 시행한환자는 총 7명(18.4%)으로 PNAC 치료 시작 후에도 증상이 호전되지 않은 경우 추가적인 치료로 시행되었으며, 7명 중 5명이 도중 cyclic PN을 중단하였다. 이 중 1명은 급격한 체중 감소로 인해 PN 공급량증량이 필요하여 cyclic PN 중단 후 PN 공급량을 증량하였으나, 증량된 PN 공급량에서 cyclic PN을 재개하기에는 급격한 GIR 상승의 우려가 있어 continuous PN으로 PN 공급을 재개하였다. 2명은cyclic PN 시행에도 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, NH3의 상승이 지속되어 치료 효과 부족으로 판단해 중단한 것으로 사료되며, 2명은 치료 도중 사망하였다. 이와 같이 본 연구기관에서 cyclic PN의 낮은 시행률로 인해 cyclic PN의 PNAC 치료 효과 연구에 어려움이 있었다.

El Kasmi 등(2013)과 Carter 등(2007)의 연구 따르면 SOE에서 유래한 omega-6 지방산이 염증유발인자의 발현을 통해 간에서의 담즙산 배출지연에 영향을 미치고, SOE에 함유된 고농도의 phytosterol이 간을 보호하는 핵 수용체를 저해하여 담즙산 유발 간세포 손상에 기여함이 밝혀졌다.29),30) 반면 omega-3 지방산은 항염증 작용과 PNAC 개선에 영향을 미치는 것으로 알려져,31) PNAC 환자에서는 phytosterol을 함유하지 않으면서 동시에 고농도의 omega-3 지방산을 함유한 FOE를 권장하고 있다.10) 그러나 100% 어유 포함 지방제제인 Omegaven™의 경우 해당 연구기관에서 긴급 기안 약제로 분류된 의약품이므로, 상시 재고를 구비해두지는 않으며, 특정 환자의 치료에 임상과의 구입 요청이 있는 경우에만 재고를 구비한다. 따라서 이러한 원내 공급의 어려움으로 인해 전체 환자 중 Omegaven™을 투여한 환자는 2명(5.3%)에 불과하였다(Table 4). 또한, Omegaven™을 투여한 2명의 환자의 경우 PN 조성 및 영양공급량의 변화, UDCA 투여, cyclic PN을 모두 시행한 후 Omegaven™ 투여를 시작하였는데, 이는 모든 방법을 적용한 이후에도 회복 양상을 보이지 않아 긴급 기안 약제인 Omegaven™ 을 투여하는 선택을 한 것으로 사료된다. Nehra 등(2013)의 연구에서 완전 EN으로의 전환이 불가능한 신생아 담즙정체 환자에게 FOE 1.0 g/kg/day 투여 시작 후 모든 환자에서 direct bilirubin 수치가 정상으로 감소되었다는 결과를 보였다.32) 또한, Strange 등(2016)의 증례 보고에 따르면 소아 PNAC 환자에서 2개월간의 Omegaven™ 투여 후 황달 증상 개선 및 간기능 검사 결과의 호전을 보였고, 치료 시작 4개월 후에는 PNAC가 완치되었다.33) 이러한 연구 결과는 신생아 및 소아 PNAC 환자에서 Omegaven™ 투여의 필요성을 시사하므로 공급 문제 해결 및 급여 확대를 통한 적극적인 FOE 사용이 권장되어야 할 것으로 사료된다.

PNAC 치료 시작 7주 후 연구대상의 절반 이상인 20명(52.6%)이 PNAC로부터 회복되었는데, 치료 기간은 신생아에서 중앙값 35.0일, 영아 37.0일, 소아 10.0일로 낮은 연령의 환자에서 치료 기간이 더 긴 것으로 나타났다(Table 6). PNAC 치료 시작 후 direct bilirubin, total bilirubin, ALT, ALP 검사 결과는 감소하는 양상을 보였으나(Fig. 2, 3), AST 수치는 증가하는 양상을 보였다(Fig. 3). 전이효소인 AST, ALT는 정상 상태일 때에는 세포 내에 존재하며, 상승된 수치는 간의 염증상태에 대한 민감한 지표이기에 담즙정체의 진단적 의미가 적다. ALP은 간세포뿐만 아니라 뼈, 장, 태반 등에서 발견되며, 2-3배 정도의 ALP 상승은 간염이나 간경변 등 모든 종류의 간질환에서 나타날 수 있으나 지속적 상승은 담즙 정체를 암시한다. 다만 ALP의 지속적인 유의미한 상승은 간 외에서 기인한 것인지 감별이 필요하므로 간세포와 담관 상피세포에서 유래하는 효소인 γ-GT를 동시에 측정하는 것이 유용하다. γ-GT는 간과 담관 상피세포에 집중해 있으므로 담즙정체의 매우 민감한 지표이다.34) 본 연구에서 PNAC 치료 시작 이후 γ-GT 수치가 감소하는 양상을 보였으나, 해당 연구기관의 신생아 중환자실에서는 γ-GT를 주기적으로 측정하지 않는다는 한계점으로 인해 총 22명에서 결측되어 자료 수집에 한계점이 있었다.본 연구는 전자의무기록을 분석한 후향적 연구로, 결측된 기록으로 인해 간기능 개선 효과를 판단하기 위한 지표들의 수집에 한계가 있었다. 또한, 연구대상에서 간기능 검사결과의 개선이 단순히 PNAC 치료에 의한 개선이 아니라, 기저 질환의 해결 혹은 기타 치료 약물에 의한 영향일 가능성을 배제할 수 없었다. 마지막으로 단일 상급종합병원에서 시행한 연구로 대상 환자수의 규모에 비해 기저 특성이 다양하여간기능 검사결과 및 영양공급량의 변화에서 일정한패턴이 측정되지 않아 연령별 PNAC 치료 방법 및 효과의 차이에 대해 유의한 결과를 얻기 어려웠다는 한계점이 존재한다. 그러나 이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 소아 PNAC 환자에 대한 여러 치료 방법의 시행률을 비교하고, 간기능 개선 효과 및 영양공급량의 변화를 조사하여 실제 임상에서의 PNAC 치료 현황을 분석하였다는 점에서 의의가 있다.

본 연구에 따르면 소아 PNAC 환자의 치료에서 UDCA 투여, PN 총 공급 열량 및 영양 비율의 변화, PN 투여 중단, 경구 및 EN 시작, cyclic PN 시행, 그리고 100% 어유 투여 순으로 치료 시행률이 높았으며, 대부분의 환자(97.5%)에서 위 6가지 치료 방법을 중복으로 사용한 것으로 나타났다. 대부분의 환자에서 direct bilirubin의 상승과 동시에 UDCA 투여를 시작하였으며, PN 투여 중단이 가능한 경우에는 중단을, 불가능한 경우에는 PN 공급 열량 및 영양 비율에 변화를 주었다. 시행률이 상대적으로 낮은 cyclic PN 및 100% 어유 사용의 경우 본 연구 기관에서 시행의 어려움으로 인해 1차적으로 사용하는 치료법은 아니었으나, PNAC 치료 후에도 증상이 호전되지 않은 경우 추가적인 치료로 시행된 것으로 나타났다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 소아 PNAC 환자의 임상 상태에 따라 적절한 치료법을 다양하게 적용하여 환자의 예후 개선에 긍정적인 영향을 미칠 수 있을 것으로 기대한다. 다만 소규모 후향적 연구라는 한계점을 지니기 때문에 추후 본 연구를 보완한 대규모, 다기관 연구가 시행되어야 할 것이다.

Figures

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Fig. 1.Diagram of patient flow chart
PN, parenteral nutrition
Fig. 2.Direct bilirubin and total bilirubin variation of the study patients in the course of PNAC
PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis
Fig. 3.(A) Aspartate aminotransferase (AST), (B) Alanine aminotransferase (ALT), (C) Alkaline phosphate (ALP), and (D) Gamma-glutamyltransferase (γ-GT) variation of the study patients in the course of PNAC
PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis

Tables

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Baseline characteristics of the study patients (n=38)
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Characteristics
Age, years0.1 (0.1-11.9)0.1 (0.1-0.2)0.2 (0.1-0.1)7.3 (2.4-11.9)
Age, days50.5 (20.0-4332.0)44.5 (20.0-87.0)71.5 (47.0-309.0)2658.0 (878.0-4332.0)
GA, weeks-28.1 (25.4-38.3)38.3 (29.6-39.4)-
PCA, weeks-36.4 (30.0-43.3)49.4 (44.3-82.3)-
Sex
Male, n(%)22 (57.9)13 (54.2)5 (50.0)4 (100.0)
Height, cm48.0 (30.0-158.0)44.0 (30.0-57.0)52.3 (47.0-67.0)117.8 (84.3-158.0)
Weight, kg1.6 (0.7-37.5)2.1 (0.7-5.7)4.6 (3.0-8.4)24.4 (9.8-37.5)
BMI, kg/m214.1 (7.9-32.3)12.2 (7.9-32.3)17.2 (12.1-26.5)15.2 (13.8-17.6)
Birth weight, kg-1.1 (0.5-3.3)3.0 (1.0-3.7)-
Diagnosis
Prematurity, n(%)19 (50.0)18 (75.0)1 (10.0)0
Cardiovascular, n(%)7 (18.4)3 (12.5)4 (40.0)0
Congenital heart defect, n6240
Intraventricular hemorrhage, n1100
Gastrointestinal, n(%)6 (15.8)2 (8.3)3 (30.0)1 (25.0)
Short bowel syndrome, n3111
Pulmonary, n(%)3 (7.9)1 (4.2)2 (20.0)0
Others, n(%)3 (7.9)003 (75.0)
Comorbidity
RDS, n(%)5 (13.2)3 (12.5)1 (10.0)1 (25.0)
BPD, n(%)10 (26.3)8 (33.3)2 (20.0)0
NEC, n(%)10 (26.3)8 (33.3)2 (20.0)0
PDA, n(%)25 (65.8)20 (83.3)5 (50.0)0
Sepsis, n(%)19 (50.0)13 (54.2)4 (40.0)2 (50.0)
Apgar score (5 minute)-6.0 (2.0-10.0)8.0 (2.0-10.0)-
ECMO support, n(%)5 (13.2)1 (4.2)2 (20.0)2 (50.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients.

GA, gestational age; PCA, post-conceptual age; BMI, body mass index; RDS, respiratory distress syndrome; BPD, bronchopulmonary dysplasia; NEC, necrotizing enterocolitis; PDA, patent ductus arteriosus; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation

Baseline biochemical examinations of the study patients (n=38)
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Liver function tests
Direct bilirubin, mg/dL3.7 (2.0-14.2)3.7 (2.1-14.2)3.9 (2.0-12.9)2.5 (2.1-4.1)
Total bilirubin, mg/dL5.2 (2.6-19.0)5.5 (2.6-19.0)6.1 (2.6-18.5)3.2 (2.8-6.0)
AST, IU/L56.0 (15.0-356.0)43.5 (15.0-262.0)174.0 (60.0-356.0)68.0 (47.0-118.0)
ALT, IU/L24.0 (2.0-379.0)17.5 (2.0-102.0)63.0 (12.0-379.0)62.0 (10.0-82.0)
γ-GT, IU/L176.0 (25.0-2093.0)221.0 (25.0-885.0) *137.0 (39.0-2093.0)†551.0 (167.0-864.0)‡
ALP, IU/L414.0 (41.0-1915.0)414.0 (41.0-1324.0)413.0 (96.0-1915.0)489.0 (151.0-1488.0)‡
INR1.2 (1.0-2.0)1.2 (1.0-2.0) *1.3 (1.2-2.0)†1.09 (1.0-1.2)
Nutrition tests
Albumin, g/dL3.2 (2.4-5.0)3.0 (2.4-3.9)3.7 (3.0-4.1)3.5 (2.9-5.0)
Glucose, mg/dL105.5 (54.0-208.0)103.0 (54.0-193.0)98.5 (64.0-208.0)132.5 (107.0-188.0)
BUN, mg/dL9.4 (3.4-105.2)9.1 (3.4-105.2) *8.4 (4.3-39.3)15.2 (6.4-26.9)‡
Total protein, g/dL4.6 (3.8-9.6)4.4 (3.8-6.3)5.5 (4.4-9.1)6.8 (5.5-9.6)‡
Triglyceride, mg/dL103.5 (46.0-1610.0)101.5 (46.0-474.0)95.5 (71.0-397.0)†298.5 (125.0-1610.0)

Data are presented as median (range).

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; γ-GT, gamma-glutamyltransferase; ALP, alanine phosphate; BUN, blood urea nitrogen

* Neonates: 17 γ-GT and INR levels are missing

† Infants: 4 γ-GT, INR, and triglyceride levels are missing

‡ Children: 1 γ-GT, ALP, BUN, and total protein levels are missing

Baseline nutritional intake
Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Initiation of PN
Interval from birth to initial PN, days1.0 (0.0-110.0)7.5 (1.0-163.0)-
Interval from hospitalization to initial PN, days--19.0 (1.0-83.0)
Duration of PN until the onset of cholestasis, days34.5 (13.0-86.0)54.5 (15.0-301.0)69.5 (24.0-186.0)
PN intake
Calorie, kcal/kg69.2 (15.1-102.9)74.6 (42.7-108.4)30.0 (11.2-41.0)
GIR, mg/kg/min8.2 (1.4-11.1)9.0 (3.9-15.8)3.2 (0.9-5.0)
Amino acid, g/kg2.0 (0.5-4.0)1.9 (0.9-2.5)1.1 (0.5-1.4)
Lipid, g/kg2.4 (0.0-4.1)2.5 (0.0-3.5)0.9 (0.4-1.0)
Oral/EN feeding, n(%)12 (50.0)6 (60.0)1 (25.0)
Oral/EN intake, kcal/kg2.2 (0.0-120.9)22.3 (0.0-182.4)0.0 (0.0-8.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients.

PN, parenteral nutrition; GIR, glucose infusion rate; EN, enteral nutrition

Use of PNAC treatment strategies
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Initiation of oral/EN feeding, n(%)16 (42.1)10 (41.7)4 (40.0)2 (50.0)
Number of days from diagnosis to the initiation of oral/EN feeding, days5.0 (1.0-16.0)8.0 (1.0-16.0)2.0 (1.0-5.0)9.0 (6.0-12.0)
PN discontinuation, n(%)18 (47.4)14 (58.3)4 (40.0)0
Number of days from diagnosis to the discontinuation of PN, days7.0 (0.0-33.0)4.0 (0.0-24.0)11.0 (6.0-33.0)-
Use of cyclic PN, n(%)7 (18.4)1 (4.2)4 (40.0)2 (50.0)
Off-time, hours8.0 (4.0-8.0)4.0 (4.0-4.0)8.0 (4.0-8.0)6.0 (4.0-8.0)
Duration of cyclic PN, days18.0 (4.0-184.0)19.0 (19.0-19.0)17.5 (17.0-35.0)94.0 (4.0-184.0)
Use of UDCA, n(%)37 (97.4)23 (95.8)10 (100.0)4 (100.0)
Dosage, mg/kg/day30.0 (9.0-60.0)30.0 (9.0-60.0)30.0 (20.0-30.0)30.0 (18.0-30.0)
Change in PN composition, n(%)24 (63.2)14 (58.3)6 (60.0)4 (100.0)
Use of 100% fish oil (Omegaven™), n(%)2 (5.3)1 (4.2)01 (25.0)
Dosage, g/kg1.0 (1.0-1.0)1.0 (1.0-1.0)-1.0 (1.0-1.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients.

PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis; EN, enteral nutrition; PN, parenteral nutrition; UDCA, ursodeoxycholic acid

Comparison of PN intake in week 0 and week 2
Week 0Week 2p value
Calorie, kcal/kg56.3±33.825.3±32.50.06
GIR, mg/kg/min6.4±4.03.1±4.00.06
Amino acid, g/kg1.6±1.10.6±1.00.35
Lipid, g/kg2.0±1.40.8±1.20.09

Data are presented as mean±SD.

PN, parenteral nutrition; GIR, glucose infusion rate

Clinical outcomes
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Total duration of PN, days60.0 (17.0-775.0)47.0 (17.0-312.0)81.5 (26.0-478.0)86.0 (30.0-775.0)
Duration of PNAC treatment, days29.0 (5.0-200.0)35.0 (5.0-119.0)37.0 (8.0-200.0)10.0 (5.0-24.0)
Time to achieve full EN feeding, days13.0 (0.0-242.0)12.0 (0.0-242.0) *34.0 (9.0-104.0) †-‡
Duration of hospitalization, days101.5 (39.0-842.0)100.0 (39.0-399.0)191.0 (56.0-497.0)91.0 (39.0-842.0)
Duration of ICU hospitalization, days91.0 (12.0-497.0)96.5 (12.0-349.0)103.0 (51.0-497.0)39.0 (15.0-44.0)
Duration of ventilator care, days78.5 (1.0-497.0)82.0 (1.0-399.0)159.0 (25.0-497.0)39.0 (15.0-43.0)

Data are presented as median (range).

PN, parenteral nutrition; PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis; EN, enteral nutrition; ICU, intensive care unit

*6 neonates failed to transit to full EN feeding due to death of discharge

† 3 infants failed to transit to full EN feeding due to death or discharge

‡ All children failed to transit to full EN feeding due to death or discharge

References

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  1. Liu SY, Chang LW, Wang J et al. Ursodeoxycholic acid prevention on cholestasis associated with total parenteral nutrition in preterm infants: a randomized trial. World J Pediatr. 2022;18(2):100-8.
    Pubmed CrossRef
  2. Drongowski RA, Coran AG. An analysis of factors contributing to the development of total parenteral nutrition-induced cholestasis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1989;13(6):586-9.
    Pubmed CrossRef
  3. Orso G, Mandato C, Veropalumbo C et al. Pediatric parenteral nutrition-associated liver disease and cholestasis: Novel advances in pathomechanisms-based prevention and treatment. Dig Liver Dis. 2016;48(3):215-22.
    Pubmed CrossRef
  4. Nehra D, Fallon EM, Puder M. The prevention and treatment of intestinal failure-associated liver disease in neonates and children. Surg Clin North Am. 2011;91(3):543-63.
    Pubmed CrossRef
  5. Lim Jin Hong. M.D. Parenteral Nutrition-associated Liver Disease. Surgical Metabolism and Nutrition. 2017;8.
    CrossRef
  6. Seoul National University Children's Hospital and Nutrition Support Team. Pediatric nutrition support. 2nd ed. Daehan Medical Book; 2021.
    CrossRef
  7. Diamond IR, Pencharz PB, Feldman BM et al. Novel lipid-based approaches to pediatric intestinal failure-associated liver disease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166(5):473-8.
    Pubmed CrossRef
  8. Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S et al. Cholestasis induced by total parenteral nutrition. Clin Liver Dis. 2008;12(1):97-110, viii.
    Pubmed CrossRef
  9. Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition. Clin Nutr. 2018;37(6 Pt B):2303-5.
    Pubmed CrossRef
  10. Wales PW, Allen N, Worthington P et al. A.S.P.E.N. clinical guidelines: support of pediatric patients with intestinal failure at risk of parenteral nutrition-associated liver disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(5):538-57.
    Pubmed CrossRef
  11. Kim AY, Lim RK, Han YM et al. Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Very Low Birth Weight Infants: A Single Center Experience. Pediatric gastroenterology, hepatology & nutrition. 2016;19(1):61-70.
    Pubmed PMC CrossRef
  12. Park KP, Kim SY, Kim HM. Total Parenteral Nutrition-associated Cholestasis in Premature Infants. Clinical and Experimental Pediatrics (CEP). 2003;46(1):17-23.
  13. Lee SM, Namgung R, Park MS et al. High incidence of rickets in extremely low birth weight infants with severe parenteral nutrition-associated cholestasis and bronchopulmonary dysplasia. J Korean Med Sci. 2012;27(12):1552-5.
    Pubmed PMC CrossRef
  14. European Medicines Agency. ICH Topic E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population. European Medicines Agency: 2001.
    CrossRef
  15. Singer P, Blaser AR, Berger MM et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr. 2019;38(1):48-79.
    Pubmed CrossRef
  16. Chen CY, Tsao PN, Chen HL et al. Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight infants with parenteral nutrition-associated cholestasis. J Pediatr. 2004;145(3):317-21.
    Pubmed CrossRef
  17. Christensen RD, Henry E, Wiedmeier SE et al. Identifying patients, on the first day of life, at high-risk of developing parenteral nutrition-associated liver disease. J Perinatol. 2007;27(5):284-90.
    Pubmed CrossRef
  18. Wang YS, Shen W, Yang Q et al. Analysis of risk factors for parenteral nutrition-associated cholestasis in preterm infants: a multicenter observational study. BMC Pediatr. 2023;23(1):250.
    Pubmed PMC CrossRef
  19. Rangel SJ, Calkins CM, Cowles RA et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg. 2012;47(1):225-40.
    Pubmed CrossRef
  20. Kim YA. Understanding and application of liver function test. The Korean Journal of Medicine. 2009;76(2):163-8.
    CrossRef
  21. Han SY, Jung MJ, Yoon JI. Evaluation on the Time to Start Parenteral Nutrition in Pediatric Intensive Care Unit. J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. ,. 2019;36(3):353-65.
    CrossRef
  22. Grijalva J, Vakili K. Neonatal liver physiology. Semin Pediatr Surg. 2013;22(4):185-9.
    Pubmed CrossRef
  23. Lloyd DA, Zabron AA, Gabe SM. Chronic biochemical cholestasis in patients receiving home parenteral nutrition: prevalence and predisposing factors. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(7):552-60.
    Pubmed CrossRef
  24. Vileisis RA, Inwood RJ, Hunt CE. Prospective controlled study of parenteral nutrition-associated cholestatic jaundice: effect of protein intake. J Pediatr. 1980;96(5):893-7.
    Pubmed CrossRef
  25. 장동경, 고동희, 김성은 et al. 내과 입원환자의 영양관리 가이드북. 대한장연구학회: 2022.
  26. Mehta NM, Skillman HE, Irving SY et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Pediatric Critically Ill Patient:. Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2017;41(5):706-42.
    Pubmed CrossRef
  27. Stout SM, Cober MP. Metabolic effects of cyclic parenteral nutrition infusion in adults and children. Nutr Clin Pract. 2010;25(3):277-81.
    Pubmed CrossRef
  28. Cowett RM, Schwartz R. The role of hepatic control of glucose homeostasis in the etiology of neonatal hypo- and hyperglycemia. Semin Perinatol. 1979;3(4):327-40.
  29. El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW et al. Phytosterols promote liver injury and Kupffer cell activation in parenteral nutrition-associated liver disease. Sci Transl Med. 2013;5(206):206ra137.
    Pubmed PMC CrossRef
  30. Carter BA, Taylor OA, Prendergast DR, Von Furstenberg R, Moore DD et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR. Pediatr Res. 2007;62(3):301-6.
    Pubmed CrossRef
  31. Carlson SE, Salem N Jr. Essentiality of omega 3 fatty acids in growth and development of infants. World Rev Nutr Diet. 1991;66:74-86.
    Pubmed CrossRef
  32. Nehra D, Fallon EM, Carlson SJ et al. Provision of a soy-based intravenous lipid emulsion at 1 g/kg/d does not prevent cholestasis in neonates. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37(4):498-505.
    Pubmed CrossRef
  33. Strang BJ, Reddix BA, Wolk RA. Improvement in Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis With the Use of Omegaven in an Infant With Short Bowel Syndrome. Nutr Clin Pract. 2016;31(5):647-53.
    Pubmed CrossRef
  34. Spencer AU, Yu S, Tracy TF et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates: multivariate analysis of the potential protective effect of taurine. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2005;29(5):337-43.
    Pubmed CrossRef

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2024; 41(4): 373-388

Published online November 30, 2024 https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.4.003

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Treatment Status of Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Pediatric Patients at a Single Tertiary Hospital

Soh Yeon Parka, Yu Jeong Sona, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Eun Sun Sona†, Yun Mi Yub† and Eun Joo Leec

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Yonsei University, 85, Songdogwahak-ro, yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab
Department of Pediatrics, Severance Children’s Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreac

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: March 7, 2024
Accepted: March 27, 2024

Abstract

Background : Parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) may occur in neonates and pediatric patients receiving long-term parenteral nutrition (PN). This study aimed to provide a real-world data analysis of treatment status of PNAC patients under 12 years in clinical practice.
Methods : A retrospective analysis was conducted from January 2015 to December 2022 on pediatric patients diagnosed with PNAC aged less than 12 years who were admitted to the hospital. These patients received parenteral nutrition for two weeks or more. Implementation rates of various treatment methods, changes in liver function, nutrition-related test results after initiation of treatment, and duration of treatment were examined.
Results : This study included 38 patients (24 neonates, 10 infants, and 4 children). The primary diagnosis was prematurity, observed in 19 (50.0%) cases. Comorbidities included patent ductus arteriosus (25 cases, 65.8%) and sepsis (19 cases, 50.0%). Various methods were employed for treating PNAC. 37 (97.4%) patients received ursodeoxycholic acid (UDCA). 24 (63.2%) patients had total caloric and nutritional compositions of PN changed. 18 (47.4%) patients had PN discontinued. 16 (42.1%) patients received EN. 7 (18.4%) patients received cyclic PN and 2 (5.3%) patients received 100% fish oil lipid emulsions. On average, each patient underwent 2.9 different treatment methods simultaneously. Direct bilirubin level at the time of PNAC diagnosis was 3.7 mg/dL. After 7 weeks of treatment, 20 (52.6%) patients showed recovery from PNAC. The median duration of PNAC treatment was 29.0 days (range, 5.0-200.0 months).
Conclusion : This study examined implementation rates of various treatment methods for pediatric PNAC patients and investigated their effects on liver function and changes in nutritional supply. Findings of this study suggest that future research addressing limitations of this study may provide meaningful treatment approaches for PNAC.

Keywords: Pediatric nutrition, Parenteral nutrition associated cholestasis, Nutrition support team

Body

정맥영양(parenteral nutrition, PN)은 경구 및 경장영양(enteral nutrition, EN) 공급이 불가능한 위장관 질환 신생아 및 소아 환자들의 생존에 필수적인 영양을 공급한다.1) 중환자실에서 PN의 공급은 중요한 치료법으로 자리 잡았으나, PN을 장기간 투여하고 있는 신생아 및 소아 환자에서는 PN 투여 기간이 증가할수록 그로 인한 간담도계 합병증의 발병 또한 증가하는 것으로 보고되었다.2) PN으로 인한 간담도계 합병증 중 신생아 및 소아 환자에서는 특히 담즙정체가 높은 빈도로 일어나는데, 이를 PN으로 인한 담즙정체(PN-associated cholestasis, PNAC)라고 한다.3) PNAC의 발병률은 소아에서 40~60%로 보고된 바 있으며, 특히 신생아에서는 장기간 PN을 투여하는 경우 최대 85%까지 나타났다.4) PNAC의 장기화는 3~15%의 PNAC 소아에서 말기 간질환으로 진행할 수 있으며, 이는 소아 중환자의 생존에 치명적일 수 있으므로 신속한 조치가 필요하다.1)

일반적으로 2주 이상 장기간 PN을 투여하고 있는 환자에게서 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승되어 있으며, 명확한 다른 원인의 간질환을 감별하지 못한 경우 PNAC로 진단한다.5),6) PNAC의 위험 요인으로는 미숙아, 2주 이상의 정맥영양 유지 기간, 과도한 열량 및 영양소의 섭취(예: 포도당, 지방, 단백질의 함량과 종류), 패혈증 등이 있으며, 장 휴식, 경장영양의 부족 등으로 위장관 기능이 손상된 경우 흔히 나타날 수 있다.7),8) 이에 따라 European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), European Society of Paediatric Research (ESPR) 가이드라인에서는 PN으로 인한 간담도계 합병증의 치료로 EN 공급 최대화, 주기적 정맥영양(cyclic PN) 사용, 대두 함유 지방유제(soy-based fat emulsion, SOE) 투여 지양, ursodeoxycholic acid (UDCA)의 투여를 권고한다.9) American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) 가이드라인 또한 1.0 g/kg/day 이상의 SOE 투여가 PNAC의 발생 위험성을 증가시키므로 PNAC 환자에서 SOE 대신 어유 포함 지방유제(fish oil emulsion, FOE)의 사용을 권장한다. 또한 PNAC치료로 UDCA의 투여를 권고하지만 소아에서의UDCA 투여 용량 및 투여 간격, 치료 기간에 대해서는 추가 연구가 필요하다고 언급하였다.10) 국내에서는 PNAC 치료로 EN 공급 및 PN 중단, cyclic PN사용, UDCA 사용, 총 PN 공급 열량의 감소 혹은 지방유제의 비율 감소, 어유를 포함한 지방유제의 사용을 권고하고 있다.6) 국외 및 국내 가이드라인은 모두PNAC에 대해 공통적인 치료법을 제시하고 있으나국내에서의 PNAC 치료에 대한 연구는 대부분이 미숙아라는 제한된 환자군에서 수행되어, 다양한 연령대 및 특성의 소아에서의 PNAC 치료 현황에 대해서는 자료가 부족한 실정이다.11)-13)

따라서 본 연구에서는 국내 진단 기준에 따라 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승된 신생아 및 만 12세 미만 소아 PNAC 환자를 대상으로, 단일 상급종합병원에서의 PNAC 치료 현황에 대해 알아보고자 한다. 또한, 이를 통해 장기간 PN을 투여 받은 소아 환자에서 PNAC 발병 시, 연령 및 환자의 특성에 따라 적절한 치료법이 추천될 수 있도록 근거를 제시하고자 한다.

연구방법

1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2015년 1월부터 2022년 12월까지 한 단일 상급종합병원에 입원하여 2주 이상 PN을 투여 받은 신생아 및 만 12세 미만 소아 환자 중 PNAC를 진단받은 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다.

2) 제외기준

본 연구가 진행된 단일 상급종합병원에서 치료 도중 다른 병원으로 전원한 환자는 지속적으로 PNAC 치료 여부 추적이 불가능하여 연구대상에서 제외하였다. 또한 PN으로 인한 담즙정체가 아닌 다른 원인으로 담즙정체가 발생한 환자, PNAC 진단 후 3일 이내 사망한 환자는 연구대상에서 제외하였다.

2. 자료수집 항목

1) 연구대상의 기본 특성

PNAC 진단 시점의 나이, 성별, 신장 및 체중, body mass index (BMI), 주 진단명, 병존 질환, 추적 기간 내 PN을 통한 영양공급량(총 공급 열량, 포도당 주입 속도(glucose infusion rate, GIR), 아미노산 및 지질 공급량), 출생 후 또는 입원 후 PN 투여 시작 시점, 진단 시점까지의 PN 투여 기간, PN 총 투여 기간, 진단 시점의 EN 공급 유무, 체외막산소요법(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) 시행 유무, 진단 시점의 다음 간기능 관련 일반화학검사 결과(direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR), 진단 시점의 다음 영양 관련 일반화학검사 결과(혈당, blood urea nitrogen (BUN), total protein, triglyceride)를 수집하였다. 신생아 및 영아의 경우 재태 연령(gestational age, GA), 교정 연령(post-conceptual age, PCA), 출생 체중, Apgar 점수를 추가적으로 수집하였다. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 가이드라인에 따르면 생후 28일 미만은 신생아, 생후 28일 이상 만 2세 미만은 영아, 만 2세 이상 만 12세 미만은 소아로 분류한다.14) 다만 본 연구의 대상 환자 중 만 2세 미만 신생아 및 영아에서 다수의 미숙아를 포함하고 있어, 이에 따라 PCA 44주 이하는 신생아, PCA 44주 초과는 영아로 분류하였으며, 만 2세 이상 만 12세 미만은 소아로 분류하였다.

2) PNAC 치료 방법

PNAC 치료 방법을 6가지로 분류하여 1) EN 시작 유무 및 시작 시기, 2) PN 중단 유무, 3) cyclic PN 사용 유무 및 중단 시간(off-time)과 유지 기간, 4) UDCA 투여 유무 및 평균 용량, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화 유무, 6) 100% 어유(Omegaven™) 사용 유무를 수집하였다. 또한 UDCA를 투여하지 않은 환자의 사유, cyclic PN 시행 도중 중단한 사유를 수집하였다.

3) 치료 후 임상 결과

간기능 관련 일반화학검사 결과(direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR), 영양 관련 일반화학검사 결과(혈당, BUN, total protein, triglyceride), PNAC 발생에서 치료까지 소요 기간, 완전 EN으로 전환까지 소요 기간(완전 EN: EN으로 영양요구량의 70% 이상 충족하며,15) PN을 중단한 경우), 총 입원 기간, 중환자실 재원 기간, ventilator 사용 기간을 수집하였다.

3. 평가 방법

1) PNAC 발생 및 치료 시작 시기

신생아 및 영아 환자에서 출생 후 PN 사용 시작 시점, 소아 환자에서 입원 후 PN 사용 시작 시점을 조사하였으며, PN 투여 기간에 따른 PNAC 발생 시기를 조사하였다. PNAC 발생 시기는 처음으로 direct bilirubin이 2.0 mg/dL 이상으로 상승하는 시점을 기준으로 하였다.6)

2) PNAC 치료 방법의 시행률

PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하기 위해 1) EN 시작, 2) PN 중단, 3) cyclic PN 사용, 4) UDCA 투여, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화, 6) 100% 어유(Omegaven™) 투여로 치료 방법을 분류하였다. 각 치료 방법의 시행률 및 중복으로 사용된 치료 조합을 분석하여 치료 효과를 평가하였다. 또한 UDCA를 투여하지 않은 환자의 사유 및 cyclic PN 시행 도중 중단한 환자의 사유를 조사하여 실제 임상 현장에서 PNAC 치료의 제한점을 분석하였다.

3) 치료의 효과 및 치료 기간 평가

PNAC 치료의 반응성을 평가하는 생화학적 지표는 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR이며, 이 중 가장 중요한 지표는 direct bilirubin이다.6) PNAC 진단 시점부터 1주마다 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, γ-GT, ALP, albumin, INR 수치의 변화를 비교하여 PNAC 치료의 효과를 분석하였다. 치료 시작 후 direct bilirubin 수치가 2.0 mg/dL 미만으로 감소되면 PNAC가 해결된 것으로 간주하여 추적을 중단하였다. PNAC가 장기화되어 현재 진행형인 환자는 최대 180일(24주)까지 추적하였다.16) 사망 시까지 PNAC가 해결되지 않은 환자는 사망 시점까지 추적하였다.

1주마다 PNAC 해결 환자수를 분석하였으며, 신생아, 영아, 소아에서 PNAC 진단 시점부터 해결까지 소요 기간 및 총 입원 기간을 평가하였다. 이때 모든 환자에서 PNAC 진단 즉시 치료를 시작하였으므로 PNAC 치료 기간과 담즙정체 기간은 서로 일치하는 것으로 간주하여 평가하였다. 또한 PNAC의 치료 효과가 환자의 완전 EN으로의 전환에 미치는 영향을 확인하고자 PN 중단 이후 EN으로 영양요구량의 70% 이상을 충족하는 시기까지의 소요 기간을 평가하였다.

4) 치료 기간 내 영양공급량의 변화 평가

PNAC 진단 시점 이후 원내에서 1주마다 진행되는 영양집중지원팀(nutrition support team, NST) 협의진료의뢰서를 참고하여 PN을 통한 영양공급량(총 공급 열량, GIR, 아미노산 및 지질 공급량)을 평가하였다.

4. 통계 분석

연구대상의 기본 특성 및 PNAC 치료 방법, 간기능 관련 일반화학검사 및 영양 관련 일반화학검사 결과, 치료 후 임상 결과는 백분율, 중앙값, 범위(range) 등으로 기술하였다. 간기능 관련 일반화학검사 결과의 변화는 1주별로 검사 결과를 수집하여 longitudinal linear mixed-model analysis를 시행하여 분석하였으며, 영양공급량의 변화는 paired t-test를 통해 PNAC 진단 시점과 치료 시작 2주 후를 비교하였다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA) 및 Python 3.9.13 (numpy 1.26.0)을 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다.

5. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 해당 연구기관의 기관윤리심의위원회(institutional review broad, IRB)의 승인을 받아 진행하였다.(IRB number: 4-2023-0973)

연구결과

2015년 1월부터 2022년 12월까지 8년 동안 한 단일 상급종합병원에 입원한 신생아 및 만 12세 미만 소아 환자 중 PNAC를 진단받았거나, 또는 진단명에PNAC가 포함되어 있지는 않지만 전자의무기록에근거해 PNAC로 판단되는 환자는 총 57명이었다.이 중 해당 연구기관에서 2주 이상 PN을 투여하지 않은 환자 18명 및 PN이 아닌 다른 이유로 인해 담즙정체가 발생한 환자 1명을 포함한 총 19명의 환자가 제외되었고, 최종 연구대상자 38명에 대하여 분석하였다(Fig. 1).

1. 연구대상의 기본 특성

총 38명의 대상환자를 연령별로 분류한 결과 신생아 24명(63.2%), 영아 10명(26.3%), 소아 4명(10.5%)이었다. 신생아와 영아에서 GA 중앙값은 각각 28.1(25.4-38.3)주, 38.3(29.6-39.4)주였으며, 출생 체중은 각각 1.1(0.5-3.3) kg, 3.0 (1.0-3.7) kg으로 나타나, 미숙아(19명, 50.0%)의 비율이 높았다. 주 진단명은 prematurity가 19건(50.0%), 심혈관계질환이 7건(18.4%), 위장관계질환이 6건(15.8%)이었다. 병존 질환은 동맥관개존증(patent duct arteriosus, PDA)이 25건(65.8%), 패혈증이 19건(50.0%)이었다(Table 1).

전체 환자에서 진단 시점의 direct bilirubin의 중앙값은 3.7(2.0-14.2) mg/dL이었으며, 신생아 3.7 (2.1-14.2) mg/dL, 영아 3.9(2.0-12.9) mg/dL, 소아 2.5(2.1-4.1) mg/dL로 소아에서 가장 낮았다. Total bilirubin 또한 전체 환자에서 중앙값 5.2(2.6-19.0) mg/dL이었던 것에 비해, 소아군에서 3.2(2.8-6.0) mg/dL로 상대적으로 낮은 결과를 보였다. AST 및 ALT의 경우 전체 환자에서 각각 중앙값 56.0(15.0-356.0) IU/L, 24.0 (2.0-379.0) IU/L으로, 각 환자별로 수치의 차이가 컸다. γ-GT는 중앙값 176.0(25.0-2093.0) IU/L이었으나 해당 연구기관의 신생아 중환자실 입원 환자의 경우 γ-GT를 주기적으로 측정하지 않는 것으로 확인되어 총 22명의 결과가 결측 되었다. 영양 관련 검사에서는 모든 환자군에서 전반적으로 낮은 albumin (중앙값 3.2 g/dL) 및 total protein (중앙값 4.6 g/dL) 수치를 보였으며, 신생아, 영아에 비해 소아 환자군에서 높은 triglyceride 수치를 보였다(Table 2).

신생아 및 영아 환자에서는 생후 중앙값 1.0일, 7.5일에 PN 투여를 시작하였으며, 소아 환자에서는 입원 후 중앙값 19.0일부터 PN 투여를 시작하였다. PNAC 진단 시까지의 PN 투여 기간의 중앙값은 신생아 34.5(13.0-86.0)일, 영아 54.5(15.0-301.0)일, 소아 69.5(24.0-186.0)일이었다. PNAC 진단 시 PN을 투여하고 있던 환자들의 총 PN 공급 열량의 중앙값은 신생아 69.2 kcal/kg, 영아 74.6 kcal/kg, 소아 30.0 kcal/kg로 영아에서 체중 당 PN 공급 열량이 가장 높았다. GIR은 신생아 8.2 mg/kg/min, 영아 9.0 mg/kg/min, 소아 3.2 mg/kg/min이었다. 체중 당 단백질 투여량은 신생아 2.0 g/kg, 영아 1.9 g/kg, 소아 1.1 g/kg이었다. 체중 당 지질 투여량은 신생아 2.4 g/kg, 영아 2.5 g/kg, 소아 0.9 g/kg이었다. 결과적으로 GIR, 단백질 투여량, 지질 투여량 모두 소아와 비교하여 신생아 및 영아에서 더 높은 결과를 보였다. PNAC 진단 시점에 경구 및 EN을 공급하고 있던 환자는 총 19명(50.0%)으로, 경구 및 EN 공급 열량의 중앙값은 신생아 2.2 kcal/kg, 영아 22.3 kcal/kg, 소아 0.0 kcal/kg이었다(Table 3).

2. PNAC 치료 방법 시행률

해당 연구기관의 신생아 및 소아 PNAC 환자의 PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하기 위해 1) EN 시작, 2) PN 중단, 3) cyclic PN사용, 4) UDCA 투여, 5) PN에서 총 공급 열량 혹은 영양 비율의 변화, 6) 100% 어유(Omegaven™) 투여로 치료 방법을 분류하였다.

전체 환자 중 PNAC 치료 전부터 경구 및 EN을 진행 중이던 19명를 제외한 나머지 19명 중 16명에서 EN을 시작하였다. 치료 시작 후 PN을 중단한 환자는 18명(47.4%)이었으며, PNAC 진단부터 PN 중단까지의 기간은 7.0(0.0-33.0)일이었다. Cyclic PN은 총 7명(18.4%)의 환자에서 시행되었으며, cyclic PN 중단 시간의 중앙값은 8.0(4.0-8.0)시간, cyclic PN의 유지 기간의 중앙값은 18.0일이었다. 1명의 환자를 제외한 모든 환자(37명, 97.4%)에서 UDCA를 투여하였으며, 용량의 중앙값은 30.0 mg/kg/day이었다. 치료 시작 후 PN 영양공급량의 변화를 준 환자는 총 24명(63.2%)이었다. 100% 어유인 Omegaven™을 사용한 환자는 총 2명(5.3%)으로, 두 환자에서 모두 1.0 g/kg의 용량으로 투여된 것으로 나타났다(Table 4). 환자 당 평균 2.9개의 치료 방법을 동시에 적용하였으며, 가장 많이 시행된 치료 조합은 PN중단 및 UDCA 투여로, 총 9명(23.7%)에서 시행되었다.

3. 영양공급량의 변화

전체 환자의 진단 시점 PN 영양공급량은 평균 56.3 kcal/kg, GIR은 평균 6.4 mg/kg/min, 단백질 공급량은 평균 1.6 g/kg, 지질 공급량은 평균 2.0 g/kg이었다(Table 5). PNAC 치료 시작 2주 후 PN 영양공급량은 평균 25.3 kcal/kg, GIR 3.1 mg/kg/min, 단백질 공급량 0.6 g/kg, 지질 공급량 0.8 g/kg으로 모두 감소하는 경향을 보였으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.06, 0.06, 0.35, 0.09)(Table 5).

4. 임상 결과

PNAC의 치료 기간은 전체 환자에서 중앙값 29.0일로 나타났으며, 신생아에서는 중앙값 35.0일, 영아에서 중앙값 37.0일, 소아에서 중앙값 10.0일로 영아, 신생아, 소아 순으로 길었다. 전체 PN 투여 기간은 신생아 중앙값 47.0일, 영아 81.5일, 소아 86.0일로 소아, 영아, 신생아 순으로 길었다. 완전 EN으로 전환까지의 소요 기간은 신생아 중앙값 12.0일, 영아 34.0일이었으며 소아 환자의 경우 4명 중 3명이 치료 도중 사망하였고, 생존한 1명도 완전 EN에 도달하지 못하였다. 총 입원 기간, 중환자실 재원 기간, ventilator 사용 기간은 모두 영아에서 가장 길었다(Table 6). PNAC 치료 시작 후 1주마다 간 기능 검사결과를 수집하여 longitudinal linear mixed-model analysis로 분석한 결과, 전체 환자에서 direct bilirubin 및 total bilirubin, ALT 수치가 감소하는 양상을 보였다(Fig. 2, 3B). 반면 AST 수치는 치료 시작 후 증가하는 양상을 보였다(Fig. 3A). γ-GT 및 ALP 또한 치료 시작 후 감소하는 양상을 보였으나(Fig. 3C, 3D), γ-GT의 경우 총 22명의 검사결과가 결측되어 자료 수집의 한계가 있었다.

고찰 및 결론

본 연구는 단일 상급종합병원에서 신생아 및 만 12세 미만 소아 PNAC 환자를 대상으로 여러 치료 방법의 시행률을 비교하고, 간기능 개선 효과 및 영양공급량의 변화에 대해 분석한 국내 첫 연구이다.

연구대상 환자 중 대다수(34명, 89.5%)가 만 2세 미만의 신생아 및 영아로 나타났는데, 이 중 출생 체중 2.5 kg 미만의 저체중 출생아는 22명(64.7%)이었다. 또한 재태 연령 37주 이하의 미숙아와 39주 이상의 완숙아 비율의 차이(63.2% vs. 7.9%)가 관찰되었다. 이는 Christensen 등(2007)의 연구와 Wang 등(2023)의 연구에서 출생 체중과 재태 연령이 낮을수록 PNAC 발병 위험이 높았다는 결과와 일치한다.17),18) 전체 환자에서 주 진단명은 prematurity (50.0%)였으며, 그 외 심혈관계질환(18.4%)과 위장관계질환(15.8%), 호흡기계질환(7.9%) 순으로 많았다. 또한 병존 질환은 PDA(65.8%), 패혈증(50.0%), BPD(26.3%)와 NEC(26.3%), RDS (13.2%) 순으로 많았다. 미숙아는 동일 연령의 건강한 영아에 비해 미숙한 위장관 기능을 가지고 있어 지속적인 PN을 공급받게 되는데, 이로 인해 PNAC가유발될 수 있다. PDA, BPD, NEC, RDS는 미숙아에게 특징적으로 발생하는 주요 합병증으로, 대표적인 PNAC 발생의 위험 인자로 제시되었다.6) 선천성심질환을 포함한 심혈관계질환 및 단장증후군, NEC를 포함한 위장관계질환 환자들의 경우에도 경구 영양 섭취에 제약을 받으므로 장기적인 PN 공급이 PNAC 발생에 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.17),18) 패혈증 환자에서는 내독소에 의해 염증성 사이토카인이 생성되어 간담도관의 이송 단백질을 저해, 최종적으로 담즙 배설을 저해하는 기전으로 담증정체를 유발하는 것으로 밝혀진 바가 있다.19)

간기능 관련 검사결과에서 소아 환자군에 비해 신생아 및 영아 환자군에서 높은 direct bilirubin 및total bilirubin 수치를 보였으며, 영양 관련 검사결과에서는 신생아에서 유독 낮은 알부민 수치를 보였다(Table 2). 빌리루빈은 간담도계 질환의 주요한바이오 마커이며, 여러 간질환에서 혈청 빌리루빈 수치가 높을수록 예후가 나쁘다고 알려져있다. 알부민은 환자의 전반적인 영양 상태뿐만 아니라 간의 합성능력을 나타내는 인자로 간기능 부전이 있는 환자에서는 알부민 합성이 감소하여 저알부민혈증이 초래된다.20) 저알부민혈증은 혈장 콜로이드 삼투압의 감소를 유발하여 모세혈관 누출의 증가로 인해 주요 장기에 혈류공급을 방해하므로 중환자에서 임상적으로 예후가 좋지 않다는 연구가 있다.21) 신생아 및 영아의경우 소아에 비해 간이 비교적 미성숙하여 고빌리루빈혈증 및 저알부민혈증의 위험이 높다는 점을 고려해야한다.22)

신생아 및 영아, 이 중 특히 미숙아는 만 2세 이상의 소아와 비교할 때 성장을 위하여 단위 체중 당 요구되는 열량과 단백질의 양이 더 많다. 본 연구에서 진단 시점에 투여된 총 PN 공급 열량의 중앙값은 체중 당 신생아 69.2 kcal, 영아 74.6 kcal, 소아 30.0 kcal로 소아에 비해 신생아 및 영아에서 높았고(Table 3), 이는 연령별 영양요구량에 차이에 따른 결과로 사료된다. EN 공급 열량의 중앙값은 체중 당 신생아 2.2 kcal, 영아 22.3 kcal이었다. 소아 환자의경우 4명 중 1명만 EN을 공급하였으며 해당 환자의체중 당 EN 공급 열량은 8.0 kcal였다(중앙값 0.0 kcal). 신생아 및 영아 환자 중 1명에서 총 PN 공급열량과 EN 공급 열량을 합친 총 영양공급량이 해당환자의 영양요구량보다 높게 투여되고 있었으나, 이는 출생 체중 대비 체중이 감소되어 영양불량 상태로판단하여 영양공급량을 증량한 것으로 파악되었다.그 외 37명의 환자에서는 총 PN 공급 열량 및 EN 공급 열량이 각 환자의 영양요구량 대비 적은 양으로 투여되고 있었으므로 영양 과잉으로 인한 PNAC 위험은 낮은 것으로 해석하였다.10)

총 6가지 PNAC 치료 방법의 시행률을 분석하였으며 그 결과 환자 당 평균 2.9개의 치료 방법을 중복으로 사용한 것으로 나타났다. 가장 많이 시행된 방법은 UDCA 투여로 1명을 제외한 모든 환자(37명, 97.4 %)에서 UDCA를 투여하였다(Table 4). UDCA는 국내외 여러 연구에서 담즙정체에 그 효과가 입증된 바 있고, 상대적으로 다른 약물에 비해 경미한 부작용을 가지므로, A.S.P.E.N. 등 가이드라인에 따라PNAC 진단 시 간기능 검사 결과의 호전을 위해 1차치료제로 권고되고 있다.10) 연구대상 환자 중 UDCA를 투여하지 않은 1명은 진단 시 direct bilirubin이 2.1 mg/dL이었으며 UDCA 투여 없이 EN 시작과 PN 중단만으로 진단 2주 뒤 회복하였다.

또한 PNAC 진단 즉시 PN을 중단한 경우를 제외하면 모든 환자에서 PN 총 영양공급량 및 영양 비율의 변화(24명, 63.2%)를 적용한 것으로 나타났다(Table 4). Vileisis 등(1980)의 연구는 PN 공급 시 아미노산 공급량의 증가가 PNAC 발생과 연관이 있다고 언급하였으며, Llyod 등(2008)의 연구는 고농도의 포도당 및 지질을 함유한 PN 공급이 담즙정체를 유발할 수 있다고 밝혔다.23),24) 따라서 PNAC 환자에서는 총 PN 공급 열량 및 포도당, 단백질, 지질 투여량의 감량이 권장되며, 본 연구에서도 통계적으로 유의하지는 않으나, 진단 시점 공급 열량과 비교하여 치료 시작 2주 뒤 총 PN 공급 열량 및 GIR, 단백질, 지질 공급량이 감소한 경향을 보였다(p=0.06, p=0.06, p=0.35, p=0.09)(Table 5).

대한장연구학회에 따르면 2주 이상 장기간 PN을 투여 받는 환자에서는 담즙 순환을 유도하기 위하여 가능한 빨리 EN을 시작하는 것이 권장된다.25) 이처럼 미숙아 PNAC 환자를 대상으로 한 Wang 등(2023)의 연구에서는 PNAC 진단 후 EN 시작까지 소요기간이 평균 24.0(IQR 18.0-42.8)시간으로 나타났다.18) 본 연구에서는 수술이나 위장관계 문제 등으로 금식인 경우를 제외하면 PNAC 진단 전까지 모든 환자(19명, 50.0%)에서 EN이나 수유를 시도한 것으로 나타났다. 또한, PNAC 진단 전부터 경구 및 EN을 진행 중이던 환자를 제외한 대부분의 환자(16명, 42.1%)에서 PNAC 진단 이후 EN을 시작하여 PNAC에서 EN 공급의 중요성을 확인할 수 있었다(Table 4). 다만 A.S.P.E.N. 등 가이드라인에서는 중환자실 입실 후 EN 투여가 가능한 환자의 경우, 24시간에서 48시간 이내에 EN을 시작하는 것을 권고하므로 이는 EN 공급이 PNAC 환자의 치료에만 국한되는 것이 아니라 모든 중환자에서 필연적으로 적용되는 치료라는 것을 의미한다.26) 본 연구에서 PNAC 진단 이후 경구 및 EN을 시작한 환자 16명의 식이 시작 시기는 중앙값 5.0(1.0-16.0)일이었다(Table 4). 이 중 PNAC 진단 이후 수술이나 위장관계 문제, 구토 등의 이유로 경구 및 EN 시작이 지연되었다고 명시된 경우를 제외한 환자들 중, 경구 및 EN 시작이 PNAC 치료 목적으로 적용되었는지 평가하기 어려운 환자가 존재하여 자료분석의 한계점이 있었다.

성인 담즙정체 환자에서 cyclic PN의 빌리루빈 감소 효과는 보고된 바 있으나,27) 신생아 및 소아 환자에서 cyclic PN의 효과는 아직 부족한 실정이다. 신생아 및 소아는 성인보다 포도당의 요구량이 많지만 글리코겐 저장 능력이 떨어지고 포도당 합성 능력이 미숙하여, 갑자기 PN 투여를 중단할 경우 저혈당 발생 위험이 있어 서서히 속도를 줄여 나가는 과정이 필요하다.28) 예를 들어, cyclic PN 시행 시 일반적으로 처음 1시간 동안은 50%의 속도로 감량 투여하고, 이후 75%, 100%의 속도로 단계적으로 증량하여 투여하는 것이 권장된다.6) 따라서 cyclic PN 시행은 반복적인 PN 주입 속도의 증량 및 감량으로 그 과정이 매우 복잡하며, 저혈당 예방을 위해 주기적으로 혈당 수치를 확인해야 하는 번거로움이 존재한다. 이러한 한계점 때문에 해당 연구기관에서도 중환자실이아닌 일반 병동에서는 cyclic PN의 시행률이 낮았던것으로 사료된다. 본 연구에서 cyclic PN을 시행한환자는 총 7명(18.4%)으로 PNAC 치료 시작 후에도 증상이 호전되지 않은 경우 추가적인 치료로 시행되었으며, 7명 중 5명이 도중 cyclic PN을 중단하였다. 이 중 1명은 급격한 체중 감소로 인해 PN 공급량증량이 필요하여 cyclic PN 중단 후 PN 공급량을 증량하였으나, 증량된 PN 공급량에서 cyclic PN을 재개하기에는 급격한 GIR 상승의 우려가 있어 continuous PN으로 PN 공급을 재개하였다. 2명은cyclic PN 시행에도 direct bilirubin, total bilirubin, AST, ALT, NH3의 상승이 지속되어 치료 효과 부족으로 판단해 중단한 것으로 사료되며, 2명은 치료 도중 사망하였다. 이와 같이 본 연구기관에서 cyclic PN의 낮은 시행률로 인해 cyclic PN의 PNAC 치료 효과 연구에 어려움이 있었다.

El Kasmi 등(2013)과 Carter 등(2007)의 연구 따르면 SOE에서 유래한 omega-6 지방산이 염증유발인자의 발현을 통해 간에서의 담즙산 배출지연에 영향을 미치고, SOE에 함유된 고농도의 phytosterol이 간을 보호하는 핵 수용체를 저해하여 담즙산 유발 간세포 손상에 기여함이 밝혀졌다.29),30) 반면 omega-3 지방산은 항염증 작용과 PNAC 개선에 영향을 미치는 것으로 알려져,31) PNAC 환자에서는 phytosterol을 함유하지 않으면서 동시에 고농도의 omega-3 지방산을 함유한 FOE를 권장하고 있다.10) 그러나 100% 어유 포함 지방제제인 Omegaven™의 경우 해당 연구기관에서 긴급 기안 약제로 분류된 의약품이므로, 상시 재고를 구비해두지는 않으며, 특정 환자의 치료에 임상과의 구입 요청이 있는 경우에만 재고를 구비한다. 따라서 이러한 원내 공급의 어려움으로 인해 전체 환자 중 Omegaven™을 투여한 환자는 2명(5.3%)에 불과하였다(Table 4). 또한, Omegaven™을 투여한 2명의 환자의 경우 PN 조성 및 영양공급량의 변화, UDCA 투여, cyclic PN을 모두 시행한 후 Omegaven™ 투여를 시작하였는데, 이는 모든 방법을 적용한 이후에도 회복 양상을 보이지 않아 긴급 기안 약제인 Omegaven™ 을 투여하는 선택을 한 것으로 사료된다. Nehra 등(2013)의 연구에서 완전 EN으로의 전환이 불가능한 신생아 담즙정체 환자에게 FOE 1.0 g/kg/day 투여 시작 후 모든 환자에서 direct bilirubin 수치가 정상으로 감소되었다는 결과를 보였다.32) 또한, Strange 등(2016)의 증례 보고에 따르면 소아 PNAC 환자에서 2개월간의 Omegaven™ 투여 후 황달 증상 개선 및 간기능 검사 결과의 호전을 보였고, 치료 시작 4개월 후에는 PNAC가 완치되었다.33) 이러한 연구 결과는 신생아 및 소아 PNAC 환자에서 Omegaven™ 투여의 필요성을 시사하므로 공급 문제 해결 및 급여 확대를 통한 적극적인 FOE 사용이 권장되어야 할 것으로 사료된다.

PNAC 치료 시작 7주 후 연구대상의 절반 이상인 20명(52.6%)이 PNAC로부터 회복되었는데, 치료 기간은 신생아에서 중앙값 35.0일, 영아 37.0일, 소아 10.0일로 낮은 연령의 환자에서 치료 기간이 더 긴 것으로 나타났다(Table 6). PNAC 치료 시작 후 direct bilirubin, total bilirubin, ALT, ALP 검사 결과는 감소하는 양상을 보였으나(Fig. 2, 3), AST 수치는 증가하는 양상을 보였다(Fig. 3). 전이효소인 AST, ALT는 정상 상태일 때에는 세포 내에 존재하며, 상승된 수치는 간의 염증상태에 대한 민감한 지표이기에 담즙정체의 진단적 의미가 적다. ALP은 간세포뿐만 아니라 뼈, 장, 태반 등에서 발견되며, 2-3배 정도의 ALP 상승은 간염이나 간경변 등 모든 종류의 간질환에서 나타날 수 있으나 지속적 상승은 담즙 정체를 암시한다. 다만 ALP의 지속적인 유의미한 상승은 간 외에서 기인한 것인지 감별이 필요하므로 간세포와 담관 상피세포에서 유래하는 효소인 γ-GT를 동시에 측정하는 것이 유용하다. γ-GT는 간과 담관 상피세포에 집중해 있으므로 담즙정체의 매우 민감한 지표이다.34) 본 연구에서 PNAC 치료 시작 이후 γ-GT 수치가 감소하는 양상을 보였으나, 해당 연구기관의 신생아 중환자실에서는 γ-GT를 주기적으로 측정하지 않는다는 한계점으로 인해 총 22명에서 결측되어 자료 수집에 한계점이 있었다.본 연구는 전자의무기록을 분석한 후향적 연구로, 결측된 기록으로 인해 간기능 개선 효과를 판단하기 위한 지표들의 수집에 한계가 있었다. 또한, 연구대상에서 간기능 검사결과의 개선이 단순히 PNAC 치료에 의한 개선이 아니라, 기저 질환의 해결 혹은 기타 치료 약물에 의한 영향일 가능성을 배제할 수 없었다. 마지막으로 단일 상급종합병원에서 시행한 연구로 대상 환자수의 규모에 비해 기저 특성이 다양하여간기능 검사결과 및 영양공급량의 변화에서 일정한패턴이 측정되지 않아 연령별 PNAC 치료 방법 및 효과의 차이에 대해 유의한 결과를 얻기 어려웠다는 한계점이 존재한다. 그러나 이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 소아 PNAC 환자에 대한 여러 치료 방법의 시행률을 비교하고, 간기능 개선 효과 및 영양공급량의 변화를 조사하여 실제 임상에서의 PNAC 치료 현황을 분석하였다는 점에서 의의가 있다.

본 연구에 따르면 소아 PNAC 환자의 치료에서 UDCA 투여, PN 총 공급 열량 및 영양 비율의 변화, PN 투여 중단, 경구 및 EN 시작, cyclic PN 시행, 그리고 100% 어유 투여 순으로 치료 시행률이 높았으며, 대부분의 환자(97.5%)에서 위 6가지 치료 방법을 중복으로 사용한 것으로 나타났다. 대부분의 환자에서 direct bilirubin의 상승과 동시에 UDCA 투여를 시작하였으며, PN 투여 중단이 가능한 경우에는 중단을, 불가능한 경우에는 PN 공급 열량 및 영양 비율에 변화를 주었다. 시행률이 상대적으로 낮은 cyclic PN 및 100% 어유 사용의 경우 본 연구 기관에서 시행의 어려움으로 인해 1차적으로 사용하는 치료법은 아니었으나, PNAC 치료 후에도 증상이 호전되지 않은 경우 추가적인 치료로 시행된 것으로 나타났다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 소아 PNAC 환자의 임상 상태에 따라 적절한 치료법을 다양하게 적용하여 환자의 예후 개선에 긍정적인 영향을 미칠 수 있을 것으로 기대한다. 다만 소규모 후향적 연구라는 한계점을 지니기 때문에 추후 본 연구를 보완한 대규모, 다기관 연구가 시행되어야 할 것이다.

Fig 1.

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Figure 1.Diagram of patient flow chart
PN, parenteral nutrition
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 373-388https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.4.003

Fig 2.

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Figure 2.Direct bilirubin and total bilirubin variation of the study patients in the course of PNAC
PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 373-388https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.4.003

Fig 3.

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Figure 3.(A) Aspartate aminotransferase (AST), (B) Alanine aminotransferase (ALT), (C) Alkaline phosphate (ALP), and (D) Gamma-glutamyltransferase (γ-GT) variation of the study patients in the course of PNAC
PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2024; 41: 373-388https://doi.org/10.32429/jkshp.2024.41.4.003
Baseline characteristics of the study patients (n=38)
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Characteristics
Age, years0.1 (0.1-11.9)0.1 (0.1-0.2)0.2 (0.1-0.1)7.3 (2.4-11.9)
Age, days50.5 (20.0-4332.0)44.5 (20.0-87.0)71.5 (47.0-309.0)2658.0 (878.0-4332.0)
GA, weeks-28.1 (25.4-38.3)38.3 (29.6-39.4)-
PCA, weeks-36.4 (30.0-43.3)49.4 (44.3-82.3)-
Sex
Male, n(%)22 (57.9)13 (54.2)5 (50.0)4 (100.0)
Height, cm48.0 (30.0-158.0)44.0 (30.0-57.0)52.3 (47.0-67.0)117.8 (84.3-158.0)
Weight, kg1.6 (0.7-37.5)2.1 (0.7-5.7)4.6 (3.0-8.4)24.4 (9.8-37.5)
BMI, kg/m214.1 (7.9-32.3)12.2 (7.9-32.3)17.2 (12.1-26.5)15.2 (13.8-17.6)
Birth weight, kg-1.1 (0.5-3.3)3.0 (1.0-3.7)-
Diagnosis
Prematurity, n(%)19 (50.0)18 (75.0)1 (10.0)0
Cardiovascular, n(%)7 (18.4)3 (12.5)4 (40.0)0
Congenital heart defect, n6240
Intraventricular hemorrhage, n1100
Gastrointestinal, n(%)6 (15.8)2 (8.3)3 (30.0)1 (25.0)
Short bowel syndrome, n3111
Pulmonary, n(%)3 (7.9)1 (4.2)2 (20.0)0
Others, n(%)3 (7.9)003 (75.0)
Comorbidity
RDS, n(%)5 (13.2)3 (12.5)1 (10.0)1 (25.0)
BPD, n(%)10 (26.3)8 (33.3)2 (20.0)0
NEC, n(%)10 (26.3)8 (33.3)2 (20.0)0
PDA, n(%)25 (65.8)20 (83.3)5 (50.0)0
Sepsis, n(%)19 (50.0)13 (54.2)4 (40.0)2 (50.0)
Apgar score (5 minute)-6.0 (2.0-10.0)8.0 (2.0-10.0)-
ECMO support, n(%)5 (13.2)1 (4.2)2 (20.0)2 (50.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients..

GA, gestational age; PCA, post-conceptual age; BMI, body mass index; RDS, respiratory distress syndrome; BPD, bronchopulmonary dysplasia; NEC, necrotizing enterocolitis; PDA, patent ductus arteriosus; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation.
Baseline biochemical examinations of the study patients (n=38)
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Liver function tests
Direct bilirubin, mg/dL3.7 (2.0-14.2)3.7 (2.1-14.2)3.9 (2.0-12.9)2.5 (2.1-4.1)
Total bilirubin, mg/dL5.2 (2.6-19.0)5.5 (2.6-19.0)6.1 (2.6-18.5)3.2 (2.8-6.0)
AST, IU/L56.0 (15.0-356.0)43.5 (15.0-262.0)174.0 (60.0-356.0)68.0 (47.0-118.0)
ALT, IU/L24.0 (2.0-379.0)17.5 (2.0-102.0)63.0 (12.0-379.0)62.0 (10.0-82.0)
γ-GT, IU/L176.0 (25.0-2093.0)221.0 (25.0-885.0) *137.0 (39.0-2093.0)†551.0 (167.0-864.0)‡
ALP, IU/L414.0 (41.0-1915.0)414.0 (41.0-1324.0)413.0 (96.0-1915.0)489.0 (151.0-1488.0)‡
INR1.2 (1.0-2.0)1.2 (1.0-2.0) *1.3 (1.2-2.0)†1.09 (1.0-1.2)
Nutrition tests
Albumin, g/dL3.2 (2.4-5.0)3.0 (2.4-3.9)3.7 (3.0-4.1)3.5 (2.9-5.0)
Glucose, mg/dL105.5 (54.0-208.0)103.0 (54.0-193.0)98.5 (64.0-208.0)132.5 (107.0-188.0)
BUN, mg/dL9.4 (3.4-105.2)9.1 (3.4-105.2) *8.4 (4.3-39.3)15.2 (6.4-26.9)‡
Total protein, g/dL4.6 (3.8-9.6)4.4 (3.8-6.3)5.5 (4.4-9.1)6.8 (5.5-9.6)‡
Triglyceride, mg/dL103.5 (46.0-1610.0)101.5 (46.0-474.0)95.5 (71.0-397.0)†298.5 (125.0-1610.0)

Data are presented as median (range)..

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; γ-GT, gamma-glutamyltransferase; ALP, alanine phosphate; BUN, blood urea nitrogen.

* Neonates: 17 γ-GT and INR levels are missing.

† Infants: 4 γ-GT, INR, and triglyceride levels are missing.

‡ Children: 1 γ-GT, ALP, BUN, and total protein levels are missing.
Baseline nutritional intake
Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Initiation of PN
Interval from birth to initial PN, days1.0 (0.0-110.0)7.5 (1.0-163.0)-
Interval from hospitalization to initial PN, days--19.0 (1.0-83.0)
Duration of PN until the onset of cholestasis, days34.5 (13.0-86.0)54.5 (15.0-301.0)69.5 (24.0-186.0)
PN intake
Calorie, kcal/kg69.2 (15.1-102.9)74.6 (42.7-108.4)30.0 (11.2-41.0)
GIR, mg/kg/min8.2 (1.4-11.1)9.0 (3.9-15.8)3.2 (0.9-5.0)
Amino acid, g/kg2.0 (0.5-4.0)1.9 (0.9-2.5)1.1 (0.5-1.4)
Lipid, g/kg2.4 (0.0-4.1)2.5 (0.0-3.5)0.9 (0.4-1.0)
Oral/EN feeding, n(%)12 (50.0)6 (60.0)1 (25.0)
Oral/EN intake, kcal/kg2.2 (0.0-120.9)22.3 (0.0-182.4)0.0 (0.0-8.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients..

PN, parenteral nutrition; GIR, glucose infusion rate; EN, enteral nutrition.
Use of PNAC treatment strategies
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Initiation of oral/EN feeding, n(%)16 (42.1)10 (41.7)4 (40.0)2 (50.0)
Number of days from diagnosis to the initiation of oral/EN feeding, days5.0 (1.0-16.0)8.0 (1.0-16.0)2.0 (1.0-5.0)9.0 (6.0-12.0)
PN discontinuation, n(%)18 (47.4)14 (58.3)4 (40.0)0
Number of days from diagnosis to the discontinuation of PN, days7.0 (0.0-33.0)4.0 (0.0-24.0)11.0 (6.0-33.0)-
Use of cyclic PN, n(%)7 (18.4)1 (4.2)4 (40.0)2 (50.0)
Off-time, hours8.0 (4.0-8.0)4.0 (4.0-4.0)8.0 (4.0-8.0)6.0 (4.0-8.0)
Duration of cyclic PN, days18.0 (4.0-184.0)19.0 (19.0-19.0)17.5 (17.0-35.0)94.0 (4.0-184.0)
Use of UDCA, n(%)37 (97.4)23 (95.8)10 (100.0)4 (100.0)
Dosage, mg/kg/day30.0 (9.0-60.0)30.0 (9.0-60.0)30.0 (20.0-30.0)30.0 (18.0-30.0)
Change in PN composition, n(%)24 (63.2)14 (58.3)6 (60.0)4 (100.0)
Use of 100% fish oil (Omegaven™), n(%)2 (5.3)1 (4.2)01 (25.0)
Dosage, g/kg1.0 (1.0-1.0)1.0 (1.0-1.0)-1.0 (1.0-1.0)

Data are presented as median (range) or numbers (%) of patients..

PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis; EN, enteral nutrition; PN, parenteral nutrition; UDCA, ursodeoxycholic acid.
Comparison of PN intake in week 0 and week 2
Week 0Week 2p value
Calorie, kcal/kg56.3±33.825.3±32.50.06
GIR, mg/kg/min6.4±4.03.1±4.00.06
Amino acid, g/kg1.6±1.10.6±1.00.35
Lipid, g/kg2.0±1.40.8±1.20.09

Data are presented as mean±SD..

PN, parenteral nutrition; GIR, glucose infusion rate.
Clinical outcomes
Total(N=38)Neonates(N=24)Infants(N=10)Children(N=4)
Total duration of PN, days60.0 (17.0-775.0)47.0 (17.0-312.0)81.5 (26.0-478.0)86.0 (30.0-775.0)
Duration of PNAC treatment, days29.0 (5.0-200.0)35.0 (5.0-119.0)37.0 (8.0-200.0)10.0 (5.0-24.0)
Time to achieve full EN feeding, days13.0 (0.0-242.0)12.0 (0.0-242.0) *34.0 (9.0-104.0) †-‡
Duration of hospitalization, days101.5 (39.0-842.0)100.0 (39.0-399.0)191.0 (56.0-497.0)91.0 (39.0-842.0)
Duration of ICU hospitalization, days91.0 (12.0-497.0)96.5 (12.0-349.0)103.0 (51.0-497.0)39.0 (15.0-44.0)
Duration of ventilator care, days78.5 (1.0-497.0)82.0 (1.0-399.0)159.0 (25.0-497.0)39.0 (15.0-43.0)

Data are presented as median (range)..

PN, parenteral nutrition; PNAC, Parenteral nutrition-associated cholestasis; EN, enteral nutrition; ICU, intensive care unit.

*6 neonates failed to transit to full EN feeding due to death of discharge.

† 3 infants failed to transit to full EN feeding due to death or discharge.

‡ All children failed to transit to full EN feeding due to death or discharge.

References

  1. Liu SY, Chang LW, Wang J et al. Ursodeoxycholic acid prevention on cholestasis associated with total parenteral nutrition in preterm infants: a randomized trial. World J Pediatr. 2022;18(2):100-8.
    Pubmed CrossRef
  2. Drongowski RA, Coran AG. An analysis of factors contributing to the development of total parenteral nutrition-induced cholestasis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1989;13(6):586-9.
    Pubmed CrossRef
  3. Orso G, Mandato C, Veropalumbo C et al. Pediatric parenteral nutrition-associated liver disease and cholestasis: Novel advances in pathomechanisms-based prevention and treatment. Dig Liver Dis. 2016;48(3):215-22.
    Pubmed CrossRef
  4. Nehra D, Fallon EM, Puder M. The prevention and treatment of intestinal failure-associated liver disease in neonates and children. Surg Clin North Am. 2011;91(3):543-63.
    Pubmed CrossRef
  5. Lim Jin Hong. M.D. Parenteral Nutrition-associated Liver Disease. Surgical Metabolism and Nutrition. 2017;8.
    CrossRef
  6. Seoul National University Children's Hospital and Nutrition Support Team. Pediatric nutrition support. 2nd ed. Daehan Medical Book; 2021.
    CrossRef
  7. Diamond IR, Pencharz PB, Feldman BM et al. Novel lipid-based approaches to pediatric intestinal failure-associated liver disease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166(5):473-8.
    Pubmed CrossRef
  8. Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S et al. Cholestasis induced by total parenteral nutrition. Clin Liver Dis. 2008;12(1):97-110, viii.
    Pubmed CrossRef
  9. Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition. Clin Nutr. 2018;37(6 Pt B):2303-5.
    Pubmed CrossRef
  10. Wales PW, Allen N, Worthington P et al. A.S.P.E.N. clinical guidelines: support of pediatric patients with intestinal failure at risk of parenteral nutrition-associated liver disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(5):538-57.
    Pubmed CrossRef
  11. Kim AY, Lim RK, Han YM et al. Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Very Low Birth Weight Infants: A Single Center Experience. Pediatric gastroenterology, hepatology & nutrition. 2016;19(1):61-70.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Park KP, Kim SY, Kim HM. Total Parenteral Nutrition-associated Cholestasis in Premature Infants. Clinical and Experimental Pediatrics (CEP). 2003;46(1):17-23.
  13. Lee SM, Namgung R, Park MS et al. High incidence of rickets in extremely low birth weight infants with severe parenteral nutrition-associated cholestasis and bronchopulmonary dysplasia. J Korean Med Sci. 2012;27(12):1552-5.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  14. European Medicines Agency. ICH Topic E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population. European Medicines Agency: 2001.
    CrossRef
  15. Singer P, Blaser AR, Berger MM et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr. 2019;38(1):48-79.
    Pubmed CrossRef
  16. Chen CY, Tsao PN, Chen HL et al. Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight infants with parenteral nutrition-associated cholestasis. J Pediatr. 2004;145(3):317-21.
    Pubmed CrossRef
  17. Christensen RD, Henry E, Wiedmeier SE et al. Identifying patients, on the first day of life, at high-risk of developing parenteral nutrition-associated liver disease. J Perinatol. 2007;27(5):284-90.
    Pubmed CrossRef
  18. Wang YS, Shen W, Yang Q et al. Analysis of risk factors for parenteral nutrition-associated cholestasis in preterm infants: a multicenter observational study. BMC Pediatr. 2023;23(1):250.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Rangel SJ, Calkins CM, Cowles RA et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg. 2012;47(1):225-40.
    Pubmed CrossRef
  20. Kim YA. Understanding and application of liver function test. The Korean Journal of Medicine. 2009;76(2):163-8.
    CrossRef
  21. Han SY, Jung MJ, Yoon JI. Evaluation on the Time to Start Parenteral Nutrition in Pediatric Intensive Care Unit. J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. ,. 2019;36(3):353-65.
    CrossRef
  22. Grijalva J, Vakili K. Neonatal liver physiology. Semin Pediatr Surg. 2013;22(4):185-9.
    Pubmed CrossRef
  23. Lloyd DA, Zabron AA, Gabe SM. Chronic biochemical cholestasis in patients receiving home parenteral nutrition: prevalence and predisposing factors. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(7):552-60.
    Pubmed CrossRef
  24. Vileisis RA, Inwood RJ, Hunt CE. Prospective controlled study of parenteral nutrition-associated cholestatic jaundice: effect of protein intake. J Pediatr. 1980;96(5):893-7.
    Pubmed CrossRef
  25. 장동경, 고동희, 김성은 et al. 내과 입원환자의 영양관리 가이드북. 대한장연구학회: 2022.
  26. Mehta NM, Skillman HE, Irving SY et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Pediatric Critically Ill Patient:. Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2017;41(5):706-42.
    Pubmed CrossRef
  27. Stout SM, Cober MP. Metabolic effects of cyclic parenteral nutrition infusion in adults and children. Nutr Clin Pract. 2010;25(3):277-81.
    Pubmed CrossRef
  28. Cowett RM, Schwartz R. The role of hepatic control of glucose homeostasis in the etiology of neonatal hypo- and hyperglycemia. Semin Perinatol. 1979;3(4):327-40.
  29. El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW et al. Phytosterols promote liver injury and Kupffer cell activation in parenteral nutrition-associated liver disease. Sci Transl Med. 2013;5(206):206ra137.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  30. Carter BA, Taylor OA, Prendergast DR, Von Furstenberg R, Moore DD et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR. Pediatr Res. 2007;62(3):301-6.
    Pubmed CrossRef
  31. Carlson SE, Salem N Jr. Essentiality of omega 3 fatty acids in growth and development of infants. World Rev Nutr Diet. 1991;66:74-86.
    Pubmed CrossRef
  32. Nehra D, Fallon EM, Carlson SJ et al. Provision of a soy-based intravenous lipid emulsion at 1 g/kg/d does not prevent cholestasis in neonates. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37(4):498-505.
    Pubmed CrossRef
  33. Strang BJ, Reddix BA, Wolk RA. Improvement in Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis With the Use of Omegaven in an Infant With Short Bowel Syndrome. Nutr Clin Pract. 2016;31(5):647-53.
    Pubmed CrossRef
  34. Spencer AU, Yu S, Tracy TF et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates: multivariate analysis of the potential protective effect of taurine. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2005;29(5):337-43.
    Pubmed CrossRef