첨단치료의약품(advanced therapy medici-nal products, ATMPs)은 현대 의학의 최전선에 있는 혁신적이고 복잡한 생물학적 제품군이다. 이 치료법은 수십 년 전 유전 질환 치료를 위한 유전 물질 전달이라는 개념에서 출발하여, 오늘날 광범위한 질병 치료에 대한 잠재적 치료 전략으로 주목받고 있다.¹⁾ 또한 이러한 혁신적 접근법은 의약품 규제 제도 발전에 있어서 중심적인 역할을 담당하며, 인간 의약품에 대한 전략적 목표 중 핵심 전략으로 대두되고 있다.

2009년 유럽 연합(EU)에서 최초의 ATMP로 증상성 연골 결함을 치료하기 위해 자가 연골세포 이식치료제인 콘드로셀렉트(ChondroCelect^®)가 승인되었고, 이어서 2010년 미국에서는 전립선암에 대한 세포 기반 암 면역 요법 sipuleucel-T (Provenge^®)가 승인되었다. 또한 2012년 유럽 연합에서는 최초의 유전자치료제인 alipogene tiparvovec (Glybera^®)가 승인된 바 있다.²⁾ 이러한 초기 품목들은ATMPs 분야의 중요한 이정표가 되고 있으며, 이후ATMPs 분야는 지속적으로 발전을 이루어가고 있다.

첨단치료의약품 중 항암치료 분야에서 특히 주목할 만한 것은 항암면역세포치료제라 할 수 있으며, 그 중 T 세포를 이용한 치료제는 최근 빠른 발전을 보이고 있다. 그 중 자가 종양 침윤 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) 치료법은 체외 배양 면역세포치료제에 해당하며, 유전자변형 면역세포치료제는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)-T 세포치료제와 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)-T 세포치료제로 분류된다. CAR-T 및 TCR-T 치료제는 암항원을 인지하는 수용체의 유전자를 면역세포에 도입함으로써 생산되는 유전자변형 세포치료제로, 최신 첨단치료의약품의 발전을 견인하고 있다.³⁾ 2017년 Novartis사 tisagenlecleucel (Kymriah^®)의 최초 CAR-T 세포치료제 승인은 이후 혈액암을 적응증으로 하는 다양한 CAR-T 세포치료제의 개발과 승인을 이끌었다. 또한 TCR-T 관련 첨단치료의약품의 개발이 최근 활발히 이루어지고 있으며, 2022년 Immunocore사의 tebentafusp (Kimmtrak^®)가 TCR 관련 의약품으로 최초 승인받았고, 2024년 8월에는 Adaptimmune사의 afamitresgene autoleucel (Tecelra^®)이 미국에서 가속 승인을 받았다. 이는 고형암을 대상으로 하는 최초의 상업적 유전자변형 TCR-T 세포치료제라는 점에서 큰 의의를 갖는다.⁴⁾

또한, 최근 인간 T 세포에 암 항원을 표적으로 하는 TCR을 도입하는 방법으로 바이러스 벡터를 사용하지 않는 clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9 (CRISPR/Cas⁹⁾ 기술의 활용이 새롭게 제시되고 있으며, 자체 기술력을 보유한 국내 제약사들도 해당 기술의 도입에 적극적으로 앞장서고 있다. CRISPR/Cas9 방법은 guide ribonucleic acid (gRNA), Cas9 단백질, 그리고 TCR 유전자를 코딩하는 deoxyribo nucleic acid(DNA)를 전기천공(electroporation)하여 암 항원 특이적 TCR 유전자를 내재된 TCR 유전자 부위에 도입 및 치환하는 방식으로,⁵⁾ 경제적 측면과 유전체 무작위 삽입 등을 감소시킬 수 있다는 이점이 있는 것으로 알려져 있다. CRISPR/Cas9 기술을 활용하면 여러 유전자를 동시에 편집할 수 있어 복잡한 유전자 조작에 유리하며, 바이러스 벡터 사용 대비 면역 반응 유발 가능성이 낮고 연구 및 임상에서의 활용성이 높은 것으로 평가된다.^6),7)

그러나 이러한 혁신적 치료제의 개발과 승인 과정에는 여러 도전 과제 또한 존재한다. 과학적, 기술적 측면뿐만 아니라 규제적 측면의 문제들이 ATMP의 개발을 지연시키는 요인으로 작용할 가능성이 제시되고 있다.⁸⁾ 특히, 제품의 정확한 분류와 정의는 개발 초기 단계에서부터 중요한 요소로, 이는 향후 전체 개발 계획과 규제 프레임워크를 결정짓는 핵심이 될 것으로 예측된다.

본 연구에서는 항암면역세포치료제, 특히 CAR-T 및 TCR-T 치료제에 초점을 맞추어 한국과 미국, 그리고 유럽의 법적 프레임워크와 제품 정의 기준을 비교 분석하고자 한다. 이를 통해 지역 간 규제 체계의 유사점과 차이점을 파악하고, 항암면역세포치료제 개발 및 규제에 대한 장기적 개선 방안을 모색하고자 한다.

한국 식품의약품안전처(Ministry of Food and Drug Safety, MFDS) 유럽의약품청(The European Medicines Agency, EMA) 및 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 관할 당국의 웹사이트에서 법률, 가이드라인, 프레젠테이션, 보고서 등 면역세포치료제, 특히 항암치료제에 초점을 맞춘 인체용 의약품에 관한 공식 규제 문서에 대한 구체적으로 검색 결과를 바탕으로 하였으며, 본 연구와 관련하여 검색한 법률, 가이드라인, 보고서 등 관련 공식 문서는 2024년 9월 30일 이전에 공표된 자료이다. 이러한 관할 당국의 웹사이트에서 첨단 치료 및 기타 제품에 대한 규제 프레임워크를 다루는 주요 용어(advanced therapy, regenerative medicine, cell therapy, cell-based therapy, human cellular therapy, stem cells, gene therapy, tissue engineering, human cell therapy, human somatic cell therapy, 첨단 치료, 재생 의학, 세포 치료, 세포 기반 치료, 인간 세포 치료, 줄기세포, 유전자 치료, 조직 공학, 인간 세포 치료, 인간 체세포 치료), 규제 프레임워크에 대한 정보, 한국, 미국 및 유럽 연합에서의 첨단 치료의 정의 및 분류 등 첨단 치료와 관련된 내용을 검색에 활용하였다.

1. 미국

의약품 심사평가 관련 조직은 FDA내 의약품평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)와 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)이 담당하고 있다. CDER는 일반의약품, 처방의약품 및 제네릭의약품과 일부 생물의약품의 규제를 담당하고 있으며, 생물의약품 중에서는 인체용 항체, 면역조절인자, 세포성장인자 등을 검토한다. CBER는 백신과 혈액제제를 포함하는 대부분의 인체용 생물의약품을 규제하는 조직으로서, 특히 CBER 내 첨단치료제과(Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT)에서 세포 및 유전자치료제 규제 업무를 담당하고 있다.⁹⁾ 2023년 FDA는 향후 혁신적인 의약품의 폭발적 증가에 대응하기 위해 CBER 산하의 OTAT에 여섯 개의 새로운 국을 추가하여 OTP (Office of Therapeutic Products)로 확대 및 신설한 바 있다(Table 1).¹⁰⁾

미국에서 ATMP는 생물의약품으로 규제를 받으며, 그 중 항암면역세포치료제는 생물의약품 내 세포 및 유전자치료제(cellular and gene therapy products, CGTs)로 구분된다. 또한, 미국에서는 세포 및 유전자치료제품과는 별도로 첨단재생의약치료제(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)라는 분류가 존재하는데, 세포치료제 및 치료용 조직 공학 제품, 인간 세포 및 조직 제품을 이용한 치료제들이 포함된다. 따라서, 미국의 ATMP 세부 분류체계는 세포치료제와 유전자치료제를 함께 포함하는 등 보다 포괄적인 개념으로 운영된다고 볼 수 있다. 그 중 유전자치료제는 반드시 생물의약품이어야 하며, 화학적으로 합성된 핵산 서열 등으로 구성된 치료제는 화학 의약품으로 분류되어 다른 각도의 규제가 이루어진다.

현재 개발 및 활용되고 있는 T 세포를 이용하는 항암면역세포치료제로는, TIL, CAR-T 그리고 TCR-T가 대표적이며, 이들 첨단치료제는 면역세포를 체외(ex vivo)에서 조작하여 환자에게 주입하는 방식을띈다. 현재까지 개발된 항암효과를 위한 ATMPs를살펴보면, CAR-T 제품이 다수를 차지하며, 미국에서 6건의 CAR-T가 유전자치료제로 승인되었다(Table 2). 유전자치료제는 치료를 목적으로 유전자의 발현이나 살아있는 세포의 기능을 변경하기 위하여 유전물질을 도입하는 것으로 정의된다(U.S. Department of Health and Human Services, 1998). CAR-T 세포치료제인 tisagenlecleucel (Kymriah^®) 과 axicabtagene ciloleucel (Yescarta^®)은 CD19을 발현하는 표적을 사멸시키기 위해 CD19특이적인 키메릭 항원 수용체를 발현하도록 유전자가 변형된 T 세포이므로, 세포 기반 유전자치료제(cell-based gene therapy)로 분류되어FDA의 승인을 받은 바 있다. 또한 가장 최근 최초 승인된 TCR-T 세포치료제인 afamitresgene autoleucel (Tecelra^®) 역시 암항원을 인지하는 TCR 을 발현하는 유전자가 도입된 세포로서 세포 기반 유전자치료제로 분류되었다.¹²⁾ 반면, 2024년 3월 승인된 TIL 치료제, lifileucel (Amtagvi^®)의 경우 CAR-T나 TCR-T와 달리, 유전자 변형 없이 T 세포의 증폭이 이루어지므로 세포치료제로 분류되며, OTP의 세포치료제 분과 1(Division of Cell Therapy 1)에서 심사되었다 (Table 2).¹³⁾

미국은 2020년 IND 신청을 위한 화학, 제조, 관리(Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) 정보 가이드라인을 시작으로, 2024년 CAR-T 세포치료제 개발 및 제조 관련 다수의 상세 지침을 발표했다(Table 3). 또한 인간 유전체 편집기술을 이용한 인간 유전자치료제 지침 초안을 마련하여, 유전자 편집기술과 관련된 규제 가이드라인을 구체적으로 제시하고 있다.¹⁴⁾ 이 지침에는 유전체 편집 방법의 세부 사항이 포함되어 있으며, 특히 CRISPR/Cas9 과 같은 유전체 편집 기술을 선택할 때 작용 기전과 목표하는 염기서열에 대한 표적 특이성을 고려하도록 권고하고 있다. 또한, ex vivo 유전체 변형의 경우 전기천공(electroporation) 또는 기계적 방법을 사용하여 CRISPR/Cas9의 전달을 가능하게 하고, DNA, RNA, 단백질 또는 리보핵산단백질 복합체(ribonucleoproteins, RNP)를 통해 CRISPR/Cas9 작용을 유도할 수 있음을 명시하고 있다. 임상시험과 관련해서는 시험 모집단, 용량 및 투여 일정, 치료 계획, 모니터링 및 추적 관찰 방법 등을 제시하고 있다.

2. 유럽 연합

유럽 연합의 경우 EMA 내에 7개의 과학 위원회들을 두고 의약품 인허가 제도를 운영하고 있다. 그 중 첨단의약품위원회(Committee for Advanced Therapies, CAT)는 세포 및 유전자치료제와 같은 첨단의약품에 대한 품질, 안전성, 유효성에 대한 평가를 담당하는 과학적 자문위원회로서, ATMP의 허가 신청에 대한 평가 의견의 초안을 마련하는 역할을한다. 또한 CAT에서 작성된 초안을 기반으로 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)에서 최종 의견을채택하게 된다(Table 1).

ATMP는 재조합 핵산이나 유전적으로 조작된 세포 또는 조직을 포함하는 의약품으로 구성되며, 체세포치료제(somatic cell therapy medicinal products, SCTMPs), 유전자치료제(gene therapy medicinal products, GTMPs), 조직공학제제(tissue-engineered products, TEPs)와 첨단융복합제제(combined ATMPs, cATMP)로 나눌 수 있다(Table 1). 유전자치료제의 경우 핵산과 같은 체내(in vivo) 치료제와 유전적으로 변형된 사람 세포와 같은 체외(ex vivo) 치료제를 포함한다. 유럽 연합에서 유전자치료제로 분류되기 위한 조건으로, ATMP는 생물 의약품이고 재조합 핵산을 포함하고 있어야 하며, 이는 유전자 서열을 변화시키기 위해 사람에게 도입되는 것으로, 치료나 진단에 직접 관여하여야 한다(European Medicines Agency, 2015). 따라서 유전적 변형을 위한 물질을 나타냄에 있어 유럽 연합에서 ‘recombinant nucleic acid’, 미국에서 ‘genetic material’로, 두 국가간 용어 사용의 차이는 있으나 유전자치료제를 정의하는 기준은 서로 유사하다고 볼 수 있다. 미국의 경우와 마찬가지로 EMA는 tisagenlecleucel (Kymriah^®)과 axicabtagene ciloleucel (Yes-carta^®)를 비롯한 여러 CAR-T 세포치료제들을 세포 기반 유전자치료제로 분류하여 승인한 바 있다(Table 2). 또한 EMA 역시 올리고뉴클레오타이드와 같은 합성 핵산은 화학 의약품으로 분류하여 ATMP에서 제외하였다.

유럽 연합은 2018년 포괄적인 품질·비임상·임상 가이드라인을 발표했고, 유전자변형세포치료제(2021)와 장기추적관찰(2010) 등 세부지침을 운영하고 있으며(Table 3), CRISPR/Cas9과 같은 유전자 편집 기술을 포함한 첨단 치료제에 대한 규제를 강화하여 개발 및 승인 과정에서의 안전성과 유효성을 확보하고 있다.¹⁵⁾ EMA는 유전자치료제에 대한 가이드라인을 통해, 유전자 편집기술이 활용된 치료제의 품질, 비임상 및 임상적 평가 기준을 제시하고 있다. 특히, 유전자 편집의 오프타겟 효과 및 예상치 못한 유전자 변형과 같은 잠재적 위험에 대한 철저한 평가를 요구하고, 이를 반영한 심도 있는 시험과 모니터링을 통해 승인 절차를 관리한다.¹⁶⁾

3. 한국

ATMP의 심사 및 승인을 담당하는 기관은 MFDS로, 이 중 세포치료제 또는 유전자치료제의 주요 규제 조직으로서 식품의약품안전평가원의 바이오생약심사부 세포유전자치료제과가 있다(Table 1).

첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률(약칭 첨단재생바이오법) 제2조제5항에 의하면, 첨단바이오의약품은 약사법 제2조제4호에 따른 의약품으로서 세포치료제, 유전자치료제, 조직공학제제, 첨단바이오융복합제제 중 어느 하나에 해당하는 것을 말한다. 세포치료제는 사람 또는 동물의 세포를 체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적 또는 생물학적 방법으로 조작하여 제조한 의약품을 말하며, 생물학적 특성이 유지되는 범위에서 단순 분리나 냉동 등의 최소한의 조작을 통하여 제조된 것은 제외된다. 유전자치료제는 유전물질의 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 것으로 유전물질을 함유한 의약품 또는 유전물질이 변형 및 도입된 세포를 함유한 의약품을 말한다. 또한 조직공학제제는 조직의 재생, 복원 등을 위하여 살아있는 세포나 조직에 공학기술의 적용하여 제조한 의약품을 의미한다. 첨단바이오융복합제제는 전술한 세 분류의 의약품과 [의료기기법] 제2조제1항에 따른 의료기기가 물리/화학적으로 결합하여 이루어진 의약품으로 정의된다. 한국에서의 ATMP의 범위와 분류는 유럽 연합에서 사용되는 분류와 유사하다고 불 수 있다.

한편, 유전자치료제의 경우 핵산과 같은 체내(in vivo) 치료제와 유전적으로 변형된 사람 세포와 같은 체외(ex vivo) 치료제로 구별하여, 전자는 벡터 기반 유전자치료제 그리고 후자는 유전자변형세포를 주성분으로 하는 유전자치료제(세포 기반 유전자치료제)라는 명칭을 사용한다(유전자치료제 품질평가 가이드라인, 2022 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 바이오생약심사부 세포유전자치료제과). 국내에서 유전자변형 항암면역세포치료제는 첨단바이오의약품 중 유전자치료제 내 세포 기반 유전자치료제로 분류되어 CAR-T 치료제 tisagenlecleucel (Kymriah^®)가 2021년 첨단재생바이오법에 따른 제1호 첨단바이오의약품으로 허가되었다(Ta-ble 2). 즉, MFDS, FDA, EMA 모두 유전자변형 항암면역세포치료제인 CAR-T 또는 TCR-T 세포치료제를 세포 기반 유전자치료제로 분류하여 규제하고 있다.

유전자치료제 가이드라인 현황에 있어서, 한국은 2022-2023년에 걸쳐 품질평가, 품질문서 요건, 비임상평가에 대한 가이드라인을 수립했으며, 2018년부터 유전자교정 치료제에 대한 지침을 마련했다(Table 3). 특히 CAR-T와 같은 유전자변형세포를 주성분으로 하는 유전자치료제의 평가는 벡터 기반 유전자치료제의 평가 사항과 연계되어 있으며, 유전자 변형을 위해 사용되는 벡터에 대한 내용뿐만 아니라 세포를 채취하여 그 유전자를 변형하는 과정과 완제의약품 제조에 대한 자료를 필요로 한다. 특히 이러한 의약품의 평가에서는 유전자가 변형된 세포에대한 특성 분석이 필수적으로, 유전자 변형된 T 세포집단의 증식, 분화 등의 특성과 더불어 도입된 유전자의 안전성 및 삽입 위치의 안전성 등 유전자변형 방법에서 비롯되는 특성에 대한 역시 분석 또한 이루어진다(유전자치료제 품질평가 가이드라인, 2022)(Table 4).

MFDS는 CRISPR/Cas9 기반 유전자치료제는 기존 심사항목 외에도 정상 조직에 발현되는 표적 암항원에 대한 on-target 돌연변이 독성을 확인하기 위한 deletion, inversion 분석 및 deep sequenc-ing 검사를 하도록 제시한다. 또한, off- target 돌연변이를 방지하기 위해 Digenome- seq, Circle-seq, SITE-seq, GUIDE-seq, LAM-HTGTS, BLESS 등의 다양한 검사 방법을 통한 검토가 요구된다(Table 4).

ATMPs는 현대 의학 기술을 통해 극복하고자 노력해 온 난치성 질환의 정복 가능성을 보여주는 혁신적 의료 제품으로, 그 개발 과정에 있어서 다양한 절차를 거치는 만큼, 개념적, 과학적, 기술적, 규제적 측면의 복합적 성격을 가지고 있다. 화학 물질부터 생물학적 물질까지 각 국가는 다양한 법적 프레임워크를 가지고 있으며, 생물학적 제품의 정확한 분류는 그 승인과 판매 단계의 경로를 설정하는데 있어 중요한 개념으로 알려져 있다. 현재까지 개발된 항암효과를 위한 ATMPs 중, CAR-T가 다수를 차지하며, 한국에서 2건, 미국에서 6건, 유럽 연합에서 6건의 CAR-T 치료제가 세포기반의 유전자치료제로 승인되었다. 이에 대한 제품 분류를 살펴볼 때, 세 지역 모두 CAR-T 세포치료제와 같은 혁신적 치료법을 세포 기반 유전자치료제로 다루고 있다.

CAR-T는 입양 세포 치료(adoptive cell therapy, ACT)의 하나로, 면역 체계의 세포(종양 상주 또는 말초 혈액 변형 면역 세포)를 암 환자에게 주입하여 항암 효과를 매개하는 수동 면역 요법의 한 형태이다. 이러한 ACT 전략은 CAR-T 외에도, T 세포가 특정 종양 세포를 표적으로 삼고, 결합하고, 죽일 수 있는 특성을 갖도록 유전적으로 재프로그래밍 하는데 활용된다. CAR-T 외 대표적 ACT 치료제 중 자가 종양 침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL) 치료법과, 유전자변형 면역세포치료법은, 서로 다른 분류로 평가를 받았다. 미국FDA에 따르면 TIL 치료제인 lifileucel는 세포치료제로, TCR-T 제품인, Adaptimmune사의 afamitresgene autoleucel (Tecelra^®)가 세포기반의 유전자치료제로 허가되었다. 이는 유사한 메커니즘을 가지는 ATMPs 효능군 내에서도, 상당한 정도의 유전자 조작 여부에 따른 분류가 상이한 까닭이라 하겠다.²⁾ 즉, 첨단 세포 및 유전자치료제의 분류와 규제에 있어 유사한 효능군 사이에도 미세한 차이가 존재할 수 있으며, 이는 국가별 규제체계 및 법령의 차이에 의해서도 향후 서로 다른 분류의 ATMPs가 등장할 수 있는 가능성도 시사한다 하겠다.

이와 같이 ATMPs의 정의와 분류체계는, 국가별로 제도, 법령 적용 등의 차이에 의하여 상이하게 해석될 여지가 있으며, 각 규제기관예서는 품목의 기획 단계에서부터 다양한 형태의 자문 혹은 논의 절차를 마련하고 있는 것으로 알려져 있다. 한국 MFDS에서 통합상담예약 등을 통하여 통합상담, 혹은 국민소통 통합민원신고 등의 절차를 통해 바이오의약품정책과의 자문 의견을 들을 수 있는 경로를 두어, 개발사들에 대한 학술적 자문 역할 등을 담당하고 있다.¹⁷⁾ 그리고 미국 FDA는 개발 초기 단계에서 규제 및 법적인 측면에서 개발 프로세스에 대한 조언과 권고를 받는 회의 절차(Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice, INTERACT)를 마련하고 있다.¹⁸⁾ 또한 EMA에서는 제품의 승인을 위한 과학적 평가를 담당하는 첨단바이오의약품위원회(Committee for Advanced Therapies, CAT)를 운영하여,¹⁹⁾ 제품의 분류를 비롯한 학문적 기반을 견고하게 하는 구조를 가지고 있는 것으로 알려져 있다.

유전자치료제는 핵산 또는 유전자 변형 미생물을 이용한 생체 내 치료제와 유전자 변형 인간 세포 또는 인간 게놈 편집을 이용한 생체 외 치료제를 포함한다. 한국, 미국 그리고 유럽연합에서는 각각 유전자치료제에 대한 정의와 규제 체계를 갖추고 있으며, 나라별 제도와 산업 환경에 따른 유사점과 차이점이 있다. 유럽연합에서는 유전자치료제 의약품을 생물학적 의약품 중 재조합 핵산의 사용과 그 치료적 효과를 중심으로 정의한다(European Medicines Agency, 2015). 그리고 제품의 기원이 가지는 특징을 기반으로 분류한다. 반면 미국에서는 생물학적 제품으로서의 특성과 유전 물질의 전달을 통한 질병 예방, 치료 효과를 강조하며(U.S. Department of Health and Human Services, 1993, 1998), 특히 허가를 포함한 행정적 처리 절차의 차이를 기반으로 분류한다. 한국의 경우, MFDS의 ‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’에 따라 유전자치료제를 정의하고 있으며, “유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질 또는 유전물질이 변형되거나 도입된 세포”로 규정하면서, 분류에 있어서는 유럽연합과 유사하게 제품의 기원을 기준으로 분류하고 있다(식품의약품안전처, 2020).

또한 한국과 유럽연합은 진단 목적의 유전자치료제를 포함하지만, 미국은 주로 예방과 치료에 초점을 맞추고 있다. 이러한 차이는 각 지역의 의료 시스템과 규제 철학을 반영한다고 볼 수 있다. 예를 들어, 유럽연합의 경우 유전자 진단 기술을 치료와 긴밀히 연계하여 개인 맞춤형 의료를 강조하는 반면, 미국은 치료 효과성과 안전성에 더 큰 비중을 두고 있는 것으로 알려져 있다. 한국은 유럽연합의 접근방식을 일부 채택하면서도 자국의 바이오산업 육성 정책과 조화를 이루려 노력하고 있는 것으로 보인다. 그리고 규제 체계를 기준으로 볼 때, 한국은 생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정을 통해 관리하며, 유럽연합은 첨단치료의약품 규정 내에서 유전자치료제를 다루고 있다. 그리고 미국은 공중보건서비스법(Public Health Service Act, PHSA)에 근거하여 관리한다. 이러한 규제적 차이는 글로벌 제약 기업들의 유전자치료제 개발 및 상용화 전략에 중요한 영향을 미치며, 향후 국제적 규제 조화의 필요성을 제기하고 있다.

한국의 경우, ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률’에 따라 첨단재생의료와 첨단바이오의약품을 정의하고 있다. 한국에서는 “실질적 가공”과 “본질적 기능”이라는 개념을 사용하여 첨단바이오의약품을 분류한다. “실질적 가공”은 세포나 조직의 생물학적 특성, 생리적 기능, 구조적 특성을 변경하는 것을 의미하며, “본질적 기능”은 공여자의 세포등과 동일한 기능을 수행하는 것을 의미한다(식품의약품안전처, 2020). 미국에서는 “최소 조작”과 “상동적 사용”의 개념을 사용한다. “최소 조작”은 세포나 조직의 관련 생물학적 특성을 변경하지않는 처리를 의미하며, “상동적 사용”은 기증자와 수혜자에서 동일한 기본 기능을 수행하는 것을 의미한다(U.S. Department of Health and Human Services, 2017). 즉, 이러한 “최소 조작”과 “상동적 사용”의 기준에서 벗어난 제품을 세포 및 유전자치료제품으로 규정하고 있다. 한편 유럽연합에서는 “실질적 조작”과 “동일한 필수 기능” 개념을 중심으로 첨단 치료 의약품(ATMP)을 정의한다. “실질적 조작”은 세포의 생물학적 특성, 생리적 기능, 또는 구조적 특성을 변경하는 것을 의미하며, “동일한 필수 기능”은 세포나 조직이 원래의 기능을 유지하며 사용되는 것을 뜻한다(European Medicines Agency, 2015).

항암면역세포치료제와 같은 ATMP는 해당 치료제의 특성을 반영한 평가 가이드라인을 통해 개발을 촉진하고, 제품화 성공률을 높이는 것이 필요하다. 미국 FDA에서는 2024년 CAR-T 세포치료제 개발 시 고려사항에 대한 최종 가이드라인을 발표하였으며, 키메라 항원 수용체-자연살해세포(Chimeric Antigen Receptor Natural Killer, CAR-NK) 및 TCR-T 세포치료제와 같은 다른 유전자변형 세포치료제에도 적용된다. 이 가이드라인은 CMC 등에 대한 뿐만 아니라, CAR-T 제품의 복잡성으로 인한 제조 공정과 품질 간의 연관성, 임상시험에서 추가적으로 고려해야 할 사항들을 제시하고 있다.²⁰⁾

국내에서 CAR-T와 같은 유전자변형 세포치료제는 세포 기반 유전자치료제로 분류되어 유전자치료제 평가 가이드라인이 마련되고 있으나, 이러한 치료제의독특한 특성과 제조의 복잡성을 보다 구체적으로 반영한 단계별 규제 가이드라인이 필요하다. 또한, 인간 세포의 유전자 변형을 위해 CRISPR/Cas9 등을이용한 유전체 편집(genome editing) 법이 승인되고 있는 상황을 고려할 때, 이를 반영한 실질적 규제 방안을 마련하는 것이 중요하다. FDA에서 발간한 ‘유전체 편집기술을 이용한 인간 유전자치료제 지침 초안’은 CRISPR/Cas9 등의 유전체 편집 방법,편집 요소의 세포 내 전달 방법 등에 대한 고려사항과함께 CMC, 전임상(활성 및 안전성) 및 임상 시험에대한 권고사항을 포함하고 있다.¹⁴⁾

유전자 편집 기술의 규제 체계는 국가별로 다양한 접근을 보이고 있으며, CRISPR/Cas9과 같은 혁신적 기술의 안전성과 유효성을 확보하기 위한 각국의 노력이 두드러진다. 미국 FDA는 인간 유전자치료제에 대한 구체적인 지침을 통해 CRISPR/Cas9 기술 선택 시 표적 특이성과 작용 기전을 면밀히 고려할 것을 권고하며, 전기천공이나 기계적 방법을 활용한 ex vivo 유전자 변형을 허용하는 등 유전자 전달 방식의 명확한 가이드라인을 제공하고 있다. 반면, 유럽 EMA는 유전자 편집의 오프타겟 효과와 예기치 않은 변형에 대한 철저한 평가를 요구하며, 전 과정에서의 모니터링과 검토 절차를 강화하여 치료제의 안전성을 확보하고 있다. 한국 MFDS는 유사하게 CRISPR/Cas9 기반 유전자치료제의 안전성 평가를 위한 다양한 검사를 제안하였으나, 구체적인 실험 방법은 아직 확립 중인 상황이다. 이처럼 각국의 규제 체계는 유전자 편집 기술의 발전 속도에 맞추어 점진적으로 정교화되고 있으며, 향후 국제적 조화와 구체적인 시험 방법의 마련이 중요한 과제로 떠오르고 있다.

이처럼 공정 초기부터 특성 평가를 권장하고, 최종 의약품의 일반적인 평가 항목 외에도 각 배치에 대한 off-target 또는 on-target 변형에 대한 평가 방법을 제시하는 등 유전체 편집의 특성을 반영한 세부 가이드라인이 필요하다. 또한, 국제적 조화를 고려한 ATMP 분야의 선제적인 규제 제도 확립을 통해, 유전체 편집 기술을 사용한 CAR-T를 비롯한 유전자 변형 세포치료제의 효과적이고 안전한 활용을 위한 합리적인 규제 제도 마련이 중요한 시점이다.

각국의 가이드라인은 그 제정 시기와 중점사항에서 차이를 보인다. 유럽 연합이 2008년부터 가장 먼저 체계적인 규제체계를 구축한 반면, 한국은 최근 2021년부터 최근까지 집중적으로 관련 지침을 정비한 바 있다. 미국은 특히 2024년 들어 세포·유전자치료제의 제조 및 품질관리에 초점을 맞춘 구체적 가이드라인을 다수 발표하며, 산업계의 실질적 요구를 반영하는 방향으로 발전하고 있다. 이는 각국의 바이오의약품 산업 발전단계와 규제환경의 차이를 반영하는 것으로 해석된다.

ATMP 분야에 있어서 국제적으로 표준화된 규제 기준이 아직 부족하며, 규제 기관 간에 ATMP의 정의, 분류, 제조 및 임상시험 요건 등에서 차이가 존재한다. 이는 개발사 입장에서는 다국가 임상시험 수행과 규제 활동의 어려움을, 사용자의 측면에서는 명확한 국제 기준의 부재로 인해 국가 간 ATMP의 유효성과 안전성 데이터 비교 평가의 난해함을 초래할 수 있다. 결과적으로 이러한 국제 규제 기관 간 의사소통 및 협력 부족은 ATMP 개발 프로세스의 투명성과 예측가능성을 저해하며, ATMP 개발, 평가 및 사용에 있어서 효율성의 저하로 이어질 수 있다. 따라서 용어, 분류, 시판 허가 요건 등 평가 과정의 표준화를 통해 ATMP 분야 규제 체계의 명확성과 일관성을 향상시키는 것은 의미가 있다. 각 규제 기관 간 국제적 조화를 통해 상호 이해와 협력을 증진함으로써, ATMP 개발 및 평가 과정의 효율성과 투명성을 제고할 뿐만 아니라, 환자 안전과 치료 접근성 향상에도 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

본 연구는 한국, 미국, 유럽 연합은 첨단 세포 및 유전자치료제에 대한 규제 체계를 갖추고 있으며, 기본적인 개념과 접근 방식에서 유사성을 보이고 있음을 보여준다. 그러나 세부적인 정의와 적용 방식에서는 차이를 보이고 있다. 따라서, 글로벌 제약 기업들은 각 지역의 규제 요건을 충족시키기 위해 신중한 접근이 필요하다. 또한 이러한 규제프레임에 대한 각국의차이와 공통점 관점에서의 비교 결과, 향후 해당 분야의 발전을 위한 국제조화 외에도, 유전체 편집의 특성을 반영한 세부 가이드라인 마련 등 실무적 필요를 충족하는 제도적 보강 또한 필요할 것으로 예상된다.

본 연구는 한국보건산업진흥원(No.RS-2024-00393630)의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감사드립니다.

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 이해상충도 없다.