만성콩팥병이란 콩팥 질환의 원인과는 상관없이 콩팥 손상 또는 콩팥 기능의 감소가 3개월 이상 지속되는 상태이며 사구체여과율 범주 및 알부민뇨 범주에 따라 진행 정도를 분류한다.¹⁾ 신장은 많은 약물의 주요 배설 경로로 만성콩팥병 환자는 약물의 배설이 감소되고 이에 따라 부작용 위험이 증가하므로 최적의 약물을 선택하고 용량을 조절하기 위해 신장 기능의 정확한 평가가 선행되어야 한다.

1) 사구체여과율(Glomerular filtration rate, GFR)

사구체여과율은 신장의 사구체가 혈장을 여과하여 초과여액을 생성하는 속도이며 신장 제거능의 가장 좋은 지표이므로 신장에서 배설되는 약물의 적절한 용량을 투여하기 위해서 사구체여과율의 정확한 평가가 매우 중요하다. 사구체여과율을 신뢰성 있게 추정하지 못하면 치료 실패 및 약물 부작용 발생 위험이 증가한다는 것은 매우 잘 알고 있다.^2),3) 사구체여과율을 임상에서 측정하는 것은 여러 제한이 따르므로 그값을 추정하기 위해 내인성 여과 표지자로서 주로 혈청 크레아티닌(creatinine)이 사용되며 시스타틴C(cystatin C) 또한 활용도가 증가하는 추세이다.

① 혈청 크레아티닌

크레아티닌은 근육 대사의 산물로 주로 사구체에서 자유롭게 여과되나 재흡수는 일어나지 않고 일부만 세뇨관에서 분비되므로 대부분의 임상상황에서 합리적인 클리어런스 지표가 된다. 혈청 크레아티닌 농도 변화는 사구체여과율의 변화를 반영하나 다음과 같은 상황에서는 크레아티닌 기반 추정식을 사용한 estimated GFR(eGFR)이 부정확할 수 있다. 단백질 보충제의 섭취나 근육 대사로 이어지는 강렬한 운동은 혈청 크레아티닌 농도를 상승시켜 사구체여과율이 감소한 것으로 과소평가할 수 있고, 반대로 장기간 부동 상태에 있거나 마비가 있는 경우, 근감소증(sarcopenia) 환자에서는 혈청 크레아티닌 농도가 낮아질 수 있으며 이때 사구체여과율은 높게 나오므로 신장기능이 문제가 없는 것으로 과대 평가할 수 있다.^4),5)

② 혈청 시스타틴 C

시스타틴 C는 체내 유핵세포에서 일정한 속도로 생성되는 저분자량 단백질로 사구체에서 자유롭게 여과된 후 세뇨관에서 거의 재흡수되어 대사된다. 따라서 소변 시스타틴 C 농도를 측정하여 사구체여과율을 추정할 수는 없고 혈청 시스타틴 C 농도를 이용하여 추정하는 공식이 개발되었다. 시스타틴 C는 크레아티닌보다 근육량과 식단의 영향을 덜 받지만, 사구체여과율의 변화와 관계없이 비만, 흡연, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증, glucocorticoid, 만성 염증에 의해 영향을 받을 수 있다고 알려져 있다.⁶⁾

2) 추정 사구체여과율 공식

① Cockcroft–Gault (C-G) 공식

C-G 공식은 크레아티닌 클리어런스를 추정하는 식으로 백인 남성 249명을 대상으로 한 연구에서 개발, 1976년에 발표된 후로 약 50년 동안 신약 개발을 위한 약동학(pharmacokinetics) 연구 등에서 사용되고 있다.⁷⁾ 여성이 남성과 비교하여 지방과 근육의 상대적인 양이 다르다는 점을 보완하기 위해 이전 연구 추정치에 따라 예측 크레아티닌 클리어런스(eCrCl)를 15% 감소시키는 것이 임의로 포함되었다.⁸⁾

② MDRD (modification of diet in renal disease) MDRD 공식은 만성콩팥병으로 진단된 1,600여 명의 환자를 대상으로 125I-Iothalamate의 신장 여과를 참고한 측정 사구체여과율을 추정하여 도출되었다.^9),10) MDRD 공식은 신기능 60 mL/min/ 1.73 m² 이상인 경우 정확도가 다소 감소되는 경향이 있다고 보고되었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 CKD-EPI식이 개발되었다.^1),11)

③ CKD-EPI (chronic kidney disease-epidemiology collaboration)

2009년 개발된 CKD-EPI 공식은 GFR 60 mL/min/1.73 m² 이상인 신기능에서도 정확하다는 것이 보고되었으므로 최근의 만성콩팥병 가이드라인에서는 CKD-EPI 공식을 통한 사구체여과율 평가를일차로 권고하고 있으며 약물 용량 조절 시에도 충분히 활용가능한 것으로 권고하고 있다.¹²⁾ 2021년 인종 변수를 뺀 CKD-EPI 새로운 버전이 나왔으나 이공식이 실제 임상에 적용될 때까지는 충분한 논의가필요할 것으로 보고 있다.^13),14) CKD-EPI 공식은 주로 혈청 크레아티닌을 적용한 식이 사용되나, 크레아티닌과 시스타틴 C를 함께 반영한 추정식이 사구체여과율을 가장 정확하고 정밀하게 예측하는 것으로 알려져 있다.¹⁵⁾ 신기능 공식과 특징은 Table 1과 2에 정리하였다.

미국 Food and Drug Administration (FDA)는 신장으로 배설되는 약물의 승인을 위해 약동학 연구를 요구하고 있으며 과거와 현재의 많은 약동학 연구는 크레아티닌 청소율을 추정하기 위해 C-G 공식을 사용하여 사구체여과율을 추정한다. 2024년 FDA의 신기능 장애 환자의 약동학 연구 지침에서는 크레아티닌을 기반으로 한 C-G 공식과 CKD-EPI 공식이 약동학 연구에 활용되기 충분하다고 권고하였다. C-G 공식은 비만 시 이상 체중(ideal body weight)또는 보정된 체중(adjusted body weight)을 사용할 수 있다. 약품 허가사항 내 신장애 환자의 용량지침에는 용량 도출을 위한 약동학 연구에서 사용된eGFR 공식에 대한 정보는 포함되어 있지 않으나 혈정 크레아티닌 기반 식의 경우 이 차이의 영향은 작을 것이다. 적용된 공식에 따라 용량이 달라지는 경우 약물 효과 발현의 시급성, 중증도, 부작용 위험 등을 반영하여 종합적으로 평가하여 결정하는 것이 필요하다.

약물 용량 결정을 위한 신기능 평가의 초기 검사는 기본 검사의 일부로서 일상적으로 평가되는 크레아티닌 기반의 eGFR (eGFRcr)이다. eGFRcr이 부정확할 것으로 예상되거나 치료역이 좁은 약물의 용량 조절이 필요한 경우 등, 임상적으로 신중한 상황에서는 시스타틴 C를 측정하여 크레아니틴과 시스타틴 C를 함께 반영한 eGFRcr-cys를 계산할 수 있으며 지금까지 연구된 대부분의 모집단에서 이는 가장 정확한 추정치를 보인다.^1),6) 만약 만성콩팥병 환자가 약물 용량 조절 시에 eGFRcr-cys가 부정확할 것으로 예상되거나 임상적으로 정확한 값이 필요한 상황이라면 외인성 여과표지자를 이용하여 GFR을 측정(measured GFR)하는 것을 고려해야 하나 임상 현장에서 어려운 경우가 대부분이므로 소변 크레아티닌 클리어런스를 측정(measured CrCl)하는 것도 고려한다.

만성콩팥병을 평가하기 위해 표준 체구에 따른 사구체여과율을 비교하는 것이 적절하므로 GFR 추정식이 mL/min/m² 단위로 개발되었으나 약물 클리어런스는 체표면적(body surface area, BSA)으로색인된(indexed for BSA) eGFR (mL/min/1.73 m²)보다 색인되지 않은(non-indexed for BSA) eGFR (mL/min)과 좀더 강하게 연관되므로 체중이 극단적으로 크거나 작은 환자에서는 색인되지 않은 eGFR 사용이 적절하다. 색인된 eGFR 결과에 개인의 BSA를 곱하고 1.73 m²로 나누어 얻을 수 있다.¹⁶⁾

만성콩팥병 환자는 신배설 약물의 약동학 변화가 일어나며 동일 용량 유지 시 혈중 농도 상승에 따른 부작용 및 독성 위험이 증가하므로 용량 감량이 필요하다(Fig. 1).¹⁷⁾ 신장애 환자의 일반적인 용량 조절은 약품 허가사항에 제공하고 있으나 중증 신장애 시의 용량 또는 투석 치료 중인 말기콩팥병 환자의 용량에 대한 정보는 부족한 경우가 많다. 만성콩팥병 환자에서의 약물 용량이나 약동학 변화가 확실하지 않을 때 일반적인 접근은 저용량으로 시작하여 천천히 증량하는 것이나, 빠른 약효가 필요한 항생제, 면역억제제 사용 시에는 저용량 보수적인 용량 투여가 치료 결과를 악화시킬 수 있으므로 임상적 판단이 필요하다.¹⁸⁾만성콩팥병 환자에서 위장관 흡수 변화는 일관적이지 않은데 일반적으로 부종상태에서는 장벽 부종으로 위장 내 흡수가 감소할 수 있으나 일부 연구에 따르면 장벽 기능 손상이나 p-glycoprotein 과 같은 유출 수송체의 기능 감소 및 발현 감소로 인해 약물 흡수가 증가할 수 있다.¹⁹⁾ 또한 간의 초회 통과 효과(first pass effect)가 커 생체이용률이 낮은 약물의 경우, cytochromes P450 (CYP450) 효소 활성이 감소하면 생체이용률이 증가할 수 있으므로 주의 깊은 모니터링이 필요하다.²⁰⁾ 만성콩팥병 환자에서 수분 저류 및 저알부민혈증에 의한 단백 결합 감소로 분포용적(volume of distribution, Vd) 증가가 나타나기 쉬우나 만성콩팥병 환자에서 흔히 보이는 근감소증으로 인해 Vd가 감소할 수도 있다. 일반적으로 다음 투석 실시까지의 체중 증가로 인한 Vd 변화는 총체액량(total body water)에 비해 매우 작을 것이므로 임상적 의미는 낮을 것이나 체액 과부하(fluid overload)로 인한 심각한 부종은 친유성 약물보다 친수성 약물(aminoglycoside계, 베타락탐계 항생제, 글리코펩타이드계 항생제 등)의 Vd 증가로 나타날 가능성이 더 높다.²¹⁾

부하 용량은 빠른 목표 농도 도달을 위해 초기에 많은 용량을 투여하는 것으로 Vd가 증가하는 임상적 상황(패혈증, 신증후군 등) 또는 작용 시작 지연이 치명적일 수 있는 경우, 예를 들어 반감기가 긴 약물로 정상상태 도달까지 시간이 소요되어 작용 시작 지연이 치명적일 수 있는 경우에 사용된다. 부하 용량의 목적은 첫 번째 용량 투여 후 목표 혈중 농도에 도달하는 것이므로 다른 약동학 매개변수가 변경되지 않았다면 신기능 감소로 약물 클리어런스가 감소되었더라도 일반적으로 부하 용량 조절의 필요성은 낮다.²⁰⁾ 다회 투여되는 약물의 유지 용량은 클리어런스에 따라 달라지므로 신기능 장애로 인한 클리어런스 감소는 유지 용량을 감소시키거나 투여 간격을 늘리면서 조절한다. 투여 빈도는 약물의 독성 프로파일과 약력학(pharmacodynamics) 매개변수에 따라 달라지는데 투여 간격을 늘리면 유효한 평균 약물 농도를 유지하기 위해 최고 농도가 높아질 수 밖에 없고 이는 독성과 연결되므로 aminoglycoside계와 같이 농도 의존적인 약물을 제외한 많은 약물에서 용량을 감량한다.¹⁷⁾

1) 간헐적 혈액 투석

혈액투석환자의 약물 용량 조절은 비투석환자의 용량 조절과 다르다. 혈액투석 중 상당한 양의 약물이 제거될 수 있는데 약물의 분자량이 작거나 Vd가 작을 경우, 혈청 내 단백결합이 낮을 경우 혈액투석 중 약물의 클리어런스가 증가한다.²²⁾ 약물의물리화학적 특성 외에 사용된 혈액 투석기의 종류도약물의 클리어런스에 영향을 미치는데 저유량(low flux, conventional) 투석기는 분자량 1,000 daltons 이상의 약물을 제거하지 어려우나 대부분혈액 투석은 기공크기(pore size)가 더 큰 고유량(high flux) 투석기를 사용하므로 결과적으로 분자량이 큰 약물의 제거가 향상된다. 예를 들어 vancomycin (1449.3 g/mol), daptomycin (1620.7 g/mol)은 저유량 투석기로는 제거되지 않으나 고유량 투석기를 사용하면 제거된다.^23),24) 따라서 혈액투석 중 약물의 용량을 조절하기 위한 참고 문헌을 검토할 때 연구에 사용된 투석기의 종류도 고려하는 것이필요하다. 혈액 투석 중 상당한 양이 제거되는 약물은 치료역 이하의 농도가 지속되는 것을 예방하기 위해 투석 세션 끝에 보충 용량을 투여하거나 일회량을혈액 투석 종료 후에 투여하는 것이 권고된다.^17),25)만성콩팥병 환자의 혈액투석 용량과 관련된 약동학연구는 임상에서의 투석 관련 매개변수 전체에 대하여 연구가 진행되지 않아 예측하기 어려울 수 있으므로 therapeutic drug monitoring (TDM)을 통해 용량을 조절하는 것이 필요하다. 또 허가된 간헐적 투석 용량은 만성콩팥병 환자에게 일반적으로 실시되는 1회 3~4시간의 혈액투석을 주 3회 진행했을때의 적절한 용량이므로 실시 횟수의 변경이 있거나시행 시간이 다른 경우 치료역 미만 또는 초과로 치료 실패 또는 부작용 위험이 증가하므로 효과와 독성을 모니터링 하면서 임상적 상황을 고려한 용량 조절이 필요하겠다.

2) 복막투석

복막 투석 중의 약물 클리어런스에 대한 자료는 제한적이나, 약물의 총 클리어런스에 추가되는 효과는 매우 낮다. 보통 복막투석 처방이 urea 클리어런스 ~10 mL/min을 달성하도록 설정되고 약물이 urea 분자량보다 크므로 약물의 클리어런스는 더 적을 것으로 보며 보통 eGFR 10 mL/min/m² 미만의 신기능 기준으로 용량을 조절하는 것이 임상적으로 유용하다.²⁶⁾ 복막투석 환자에서 흔히 발생하는 복막염 치료에 패혈증 증상이 없다면 항생제의 복강 내 투여가 선호되는데 복막투석액 교환 시미다 투여(지속적투여, continuous dosing) 또는 긴 저류에 하루에한 번 투여(간헐적 투여, intermittent dosing)할수 있다. 농도 의존적인 약력학 매개변수를 보이는 항생제나 trough과 연관된 독성이 우려되는 항생제는간헐적 투여법에 따라 긴 저류에 주입하는 것이 이득이 있으며, 시간 의존적인 약력학 매개변수를 보이는항생제는 복막투석액 교환 시마다 복강 내 주입하는것이 적절하다.²⁷⁾ 복막투석 환자의 잔여 신기능 등을함께 고려한 정확한 용량 설정이 어렵고 전신 항생제투여 중 치료역 유지가 어려운 경우가 많으므로 TDM을 통한 약물 용량 조절이 필요하다.

만성콩팥병 환자의 약물 치료 시 안전성과 유효성을 최대화 하기 위해 약물, 환자, 질병 측면에서의 고려가 필요하다. 약물의 약동학 및 약력학 매개변수에 따라 일회량을 감량하거나 투여 간격을 늘리는 등, 약물의 허가 및 승인 내용을 따르며, 신장 기능을 지속적으로 모니터링하면서 효과와 안전성을 평가하고 그에따라 조정하는 것이 중요하다. 잠재적인 신독성 약물은 노인 환자나 이미 진행된 신기능 장애 환자에서 그위험이 증가하고 신독성 약물의 병용 시에도 위험이증가하므로 중단이나 대체 약물을 검토해야 한다. 기전 별 신독성 약물은 Table 3에서 확인할 수 있다.정상 신기능 환자와 비교했을 때 만성콩팥병 환자의약동학 차이, 예를 들어 저알부민혈증에 의한 단백 결합 감소로 약리학적으로 활성이 있는 자유분획의 증가 여부, 활성대사체를 생성하고 그 대사체가 신장으로 배설되는지 여부를 검토하는 것도 중요하다. 이는약물 축적으로 인해 독성 위험이 증가하고, 약물의 치료역이 좁은 경우 약간의 혈중 농도의 변화만으로도부작용 위험이 증가하거나 치료가 실패할 수 있기 때문이다. TDM 이나 생물표지자를 활용한 모니터링이 어렵다면 임상 반응을 면밀하게 모니터링 해야한다. Trimethoprim, tyrosine kinase inhibitor 등 일부 약물은 크레아티닌의 세뇨관 분비를 감소시켜 혈청 농도를 증가시킴으로써 eGFR의 거짓 감소를 유발할 수 있으므로 병용 약 검토 시에 고려한다. 사구체여과율이 40세 이후부터 일년에 약 1 mL/min 정도 감소하는 것으로 알려져 있어 환자의 나이, 근육량이나 식단의 단백질 함량이 극단적으로 낮거나 높은 경우에도 신기능 평가 시에 반영해야 한다. 비 신장 인자로 부정확한 사구체여과율 추정이 우려되는 상황, 예를 들어 비만인 경우에는 색인하지 않은(de-indexed) CKD-EPI를 사용하여 사구체여과율을 추정하는 것이 적절하다. 또한 만성콩팥병 환자는 급성 신손상 발생에 취약하므로 사구체여과율 변화 추이를 모니터링하며 용량부족 또는 과용량되지 않도록 용량을 조절하여야 한다. 또 혈액투석, 복막투석 등 신대체요법 중인 경우 그에 맞는 적절한 용량과 용법이 적용되어야 한다. 처방 약의 적응증을 확인하여 불필요한 약은 중단하고 치료 기간이 길수록 약물의 축적 위험과 그에 따른 신독성 등 부작용 위험이 증가하므로 레지멘 상 단회 또는 다회 투여 계획 여부도 고려되어야 한다.

약사는 만성콩팥병을 이해하고 약동학 및 약력학 전문 지식을 활용한 약 검토와 중재를 통해 만성콩팥병 환자의 약물 관련 문제를 예방하고 해결함으로써 안전하고 효과적인 약물 사용 및 치료효과 향상에 기여할 수 있겠다.