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Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

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경피적 관상동맥 중재술 시행 후 이중항혈소판요법 중인 비ST분절 상승 심근경색증 환자에서 Clopidogrel과 Ticagrelor의 효과 및 안전성 비교

Comparison of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients with Non-ST Segment Elevated Myocardial Infarction (NSTEMI) under Double Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention

류정현a, 금민정a, 고종희a, 김수현a, 손은선a†, 유윤미b†

연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국a, 연세대학교 약학대학b

Jeong Hyeon Ryua, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Soo Hyeon Kima, Eun Sun Sona,† and Yun Mi Yub,†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University 85 Songdogwahak-ro Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: February 26, 2024
Accepted: March 27, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 38-47

Published February 28, 2025
https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.002

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : The 2020 European Society of Cardiology (ESC) guidelines recommended ticagrelor and prasugrel over clopidogrel in dual antiplatelet therapy (DAPT) following percutaneous coronary intervention (PCI) for patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI). This guidance poses challenges in Asian populations known to have lower thrombosis incidence but higher bleeding tendency. Therefore, this study retrospectively evaluated the efficacy and safety of clopidogrel and ticagrelor in patients with NSTEMI undergoing DAPT post-PCI at a tertiary hospital.
Methods : Electronic medical records of patients with NSTEMI undergoing PCI at our institution who were prescribed clopidogrel or ticagrelor for DAPT from January 2020 to December 2021 were retrospectively analyzed. Effectiveness was assessed by major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE), comprising death, stroke, myocardial infarction, and revascularization. Safety was evaluated based on major and minor bleeding. Net Adverse Clinical Events (NACE) defined as the combination of MACCE and bleeding were analyzed to provide comprehensive assessment of efficacy and safety.
Results : Among 184 eligible patients, 85 and 99 received clopidogrel and ticagrelor, respectively. The clopidogrel group had significantly higher bleeding risk (PRECISE-DAPT score median: 25.0, IQR: 16.5- 32.5) than the ticagrelor group (PRECISE-DAPT score median: 13.0, IQR: 6.0-21.0) (p < 0.01). However, during the 12-month follow-up, no significant difference was observed in the occurrence of NACE between the clopidogrel group (10.6%) and the ticagrelor group (9.1%) (p=0.73). Incidences of MACCE and bleeding events were 7.1% and 3.5% in the clopidogrel group and 2.0% and 7.1% in the ticagrelor group, respectively, showing no significant intergroup differences (p=0.15 and p=0.35, respectively).
Conclusion : NSTEMI patients undergoing DAPT post-PCI showed no significant differences in NACE, MACCE, or bleeding events between receiving clopidogrel and ticagrelor. However, given limitations of this single-center retrospective cohort study, additional prospective research is warranted to confirm these findings and to ensure more effective drug use in Asian patients.

Keywords

DAPT, Clopidogrel, Ticagrelor, Non-ST segment elevation myocardial infarction

Body

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한국인에서 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 후 사용되는 항혈소판제의 선택은 국내 급성 심근경색증 환자의 치료에 중요한 이슈 중 하나이다. PCI는 막힌 관상동맥의 협착부위를 넓혀 주는 시술법으로 스텐트를 삽입하여 협착을 방지하며 약물방출스텐트(drug-eluting stent, DES)를 주로 사용한다.1) DES는 폴리머에 코팅된 약물이 방출되면서 내피세포증식을 억제하는 기전으로, 이로 인해 혈관벽의 스텐트가 혈류에 직접적으로 노출되어 스텐트 내 혈전증(in-stent thrombosis)이 발생하게 된다. 스텐트 내 혈전증은 50%의 사망률을 보이는 심각한 부작용으로, 이러한 스텐트 내 혈전증을 예방하기 위한 항혈소판요법이 급성 심근경색증 환자의 예후에 중요하다.2)

PCI 후 일반적으로 시행하는 항혈소판 요법은 aspirin과 다른 항혈소판제를 병용하는 이중항혈소판요법(dual antiplatlet therapy, DAPT)이며 이때 사용되는 항혈소판제는 clopidogrel과 최근 개발된 ticagrelor, prasugrel이다. Ticagrelor와 prasugrel은 clopidogrel 대비 항혈소판 효과가 강한 약제로, clopidogrel에 비해 심장 사건을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.3) 또한 clopidogrel은 CYP2C19에 의해 대사되어 활성형으로 바뀌는 약제로, CYP2C19의 유전자 돌연변이가 많은 동아시아인에서 환자별로 clopidogrel의 효과 차이가 크게 발생할 수 있다. 이는 Park et al.의 연구에서 국내 환자의 경우 서양인에 비해 clopidogrel의 항혈소판 효과에 대한 개인간 차이가 큰 결과에서도 확인할 수 있다.4) 따라서 기존에는 DAPT로 aspirin과 clopidogrel을 사용하였으나 ticagrelor과 prasugrel의 임상적 유용성이 커짐에 따라 2020년 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)에서는 ST분절 비상승 심근경색증(non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) 환자의 PCI 후 DAPT 요법에서 ticagrelor과 prasugrel을 clopidogrel보다 우선 고려하도록 권고하였다.5),6) 이에 따라 국내에서 1차로 사용되던 clopidogrel의 처방이 감소하고 ticagrelor의 처방이 증가하였다.7)

그러나 동아시아인에서 clopidogrel의 항혈소판 효과의 개인간 차이가 있음에도 불구하고, 서양인에 비해 허혈성 사건에 대한 clopidogrel의 예방치료 효과가 취약하지 않았다.8) 또한 동아시아인이 서양인에 비해 높은 출혈 위험도를 가지는 것으로 나타나, 국내 NSTEMI 환자의 DAPT 선택 시 가이드라인대로 출혈 위험이 보다 높은 ticagrelor를 우선 선택하기에는 어려움이 있다.9) 따라서 본 연구는 clopidogrel 혹은 ticagrelor를 투여받은 국내 NSTEMI 환자에서 그 효과와 안전성을 후향적으로 비교하여 국내 환자 대상 약제 선택 시 필요한 정보를 제공하고자 한다.

연구방법

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1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2020년 1월부터 2021년 12월까지를 index period로 설정하여, 이 기간동안 NSTEMI 진단 후 PCI를 시행한 만 19세 이상의 환자 중 DAPT 목적으로 aspirin과 함께 clopidogrel 또는 ticagrelor를 30일 이상 처방받은 환자를 대상으로 하였다(Fig. 1).

2) 제외기준

연구약물 처방일 이전 1년을 look-back period로 설정하여, 이 기간동안 PCI 혹은 관상동맥우회술(coronary artery bypass grafting, CABG)을 시행한 환자, P2Y12 inhibitor를 복용한 환자를 제외하였다(Fig. 1). 또한 PCI 후 clopidogrel나 ticagrelor를 복용하지 않은 환자, 말기신질환(end-stage renal disease, ESRD), 암환자, 대상 약물 외의 경구 항혈소판제를 복용한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

2. 자료수집

1) 연구대상 기본 특성

연구약물 처방일을 index date로 하여 이 시점에 해당하는 연구대상 기본 특성 자료를 수집하였다. Follow-up period는 index date로부터 1년으로 설정하여 이 기간 동안의 endpoint 발생 여부를 확인하였다. 이때 follow-up이 1년 이전에 종료되는 경우는 연구약물 처방이 종료된 경우와 endpoint가 발생한 경우로 하였다(Fig. 1).

연구대상의 기본 특성 항목은 나이, 성별, PCI 또는 CABG 이력, 동반질환 순서를 연구결과 baseline characteristics(Table 1)의 clopidogrel group n수에 맞춰 수정하고자 합니다.

동반질환(고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 심부전, 관상동맥질환, 만성콩팥병(stage 1-4), 심방세동, 뇌졸중, 심근경색, 대동맥죽상경화증, 간경화, 말초동맥질환, 폐색전증, 일과성허혈발작, 심부정맥혈전증, 알코올중독), 혈액검사결과(serum creatinine (SCr), estimated glomerular filtration rate (eGFR), hemoglobin (Hgb), hematocrit (Hct), platelet (Plt), international normalized ratio (INR), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (T.bil), white blood cell (WBC)), 스텐트 종류(drug-eluting stent (DES), bare metal stent (BMS)) 및 개수, 항혈소판제 종류(clopidogrel, ticagrelor) 및 복용 기간, 경구 항응고제 경구 항응고제 종류(warfarin, direct oral anticoagulant (DOAC)) 및 복용기간, 출혈 과거력, PRECISE-DAPT 점수이다. PRECISE-DAPT는 predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy의 약어로, PCI 후 DAPT를 시행하는 환자들의 출혈위험도를 평가하기 위한 도구이다.10) PRECISE-DAPT 점수는 Hgb, 연령, WBC, CrCl, 이전 출혈 이력의 5가지 항목으로 구성되어 있으며, 점수의 합이 25점 이상인 경우를 출혈 고위험군으로 정의한다.10)

2) 연구 약물 처방 현황

연구 약물 처방 현황은 2020년 1월부터 2021년 12월까지 DAPT 요법으로 clopidogrel나 ticagrelor를 복용한 환자수 및 DAPT 유지기간을 분석하였다.

3) 결과 평가 지표

Follow-up period 동안의 1차, 2차 평가지표를 확인하였다(Fig. 1). 1차 평가 지표로 net adverse clinical events (NACE)를 비교하였으며 NACE는 major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE)와 출혈 사건의 합으로 정의하였다. 2차 평가 지표로 MACCE와 출혈 사건을 비교하였다. MACCE의 항목은 사망, 뇌졸중, 심근경색, 혈관재형성이며, 사망은 모든 원인에 의한 사망으로 정의하였다. 출혈은 주요 출혈과 미세 출혈로 구분하여 확인하였다. 주요 출혈은 사망을 초래할 수 있는 치명적인 출혈, 심각한 부위 또는 장기에서 일어난 출혈, 출혈로 인해 Hb 2 g/dL 감소, 2 units 이상의 전혈 또는 적 혈구의 수혈이 요구되는 경우로, 미세 출혈은 주요 출혈 이외의 출혈로 정의하였다.11)

3. 통계 분석

연구대상의 기본 특성은 기술통계량을 사용하여 연속형 자료(연령, 검사수치 등)의 경우에는 중위수 및 사분위수(interquartile range, IQR)로 표기하였으며, 범주형 자료(성별, 병존질환 등)는 빈도 및 백분율로 표기하였다. Clopidogrel 복용군과 ticagrelor 복용군간 기본 특성 비교는 연속형 자료의 비교 분석에는 Mann-Whitney test를 사용하였고, 범주형 자료의 경우 chi-square test를 사용하였으며 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20%를 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하였다. 유의수준은 p<0.05로 정의하였다.

Clopidogrel 복용군과 ticagrelor 복용군간 NACE, MACCE, 출혈 발생 위험도 비교 및 위험인자 분석을 위해 로지스틱 회귀분석를 이용하였고, 단변량 분석으로 p-value 확인 후 0.2 미만인 공변량에 대해 다변량 분석을 수행하였다. 회귀분석 결과는 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 나타내었다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)을 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다.

4. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No.4-2023-0813).

연구결과

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1. 연구대상의 기본 특성

2020년 1월부터 2021년 12월까지 NSTEMI 진단 후 PCI를 시행한 만 19세 이상의 성인 379명 중 DAPT 목적으로 30일 이상 clopidogrel과 ticagrelor를 처방받지 않은 환자 73명, PCI 시행 전 1년 이내에 P2Y12 inhibitor를 복용한 환자 49명, PCI 시행 전 1년 이내에 PCI 혹은 CABG를 시행한 환자 6명, ticagrelor에서 clopidogrel로 변경한 환자 4명, PCI 후 대상 약물을 투여하지 않은 환자 3명, NSTEMI 진단 후 PCI를 시행하지 않은 환자 3명, 말기 신질환 29명, 암환자 14명, 사망 14명, 총 195명의 환자를 제외하고, 184명의 연구 대상 환자를 선정하였다(Fig. 2). 이중 PCI 후 DAPT 목적으로 clopidogrel을 처방받은 환자는 85명, ticagrelor을 처방받은 환자는 99명이었다.

두 군간 차이가 있는 항목은 연령, 투여기간, 동반질환 중 심부전, 심방세동, 만성콩팥병 stage I-IV, 혈액검사 결과 중 SCr, eGFR, Hgb, Hct, INR, DOAC 복용 유무, CHA2D2VASc 점수, HAS-BLED 점수, PRECISEDAPT 점수, 출혈 위험도였다(Table 1). Clopidogrel군의 연령이 ticagrelor군에 비해 높았고(76.0 vs 62.0, p<0.01), DAPT 유지기간도 두 군간 유의미하게 차이가 있었다. Clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 심부전(28.2% vs 11.1%, p<0.01), 심방세동(11.8% vs 3.0%, p=0.02), 만성콩팥병(15.3% vs 5.1%, p=0.02)의 비율이 높았다. eGFR은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 낮았으며(78.0 mL/min/1.73 m2 vs 94.0 mL/min/1.73 m2, p<0.01), Hgb (12.5 g/dL vs 14.1 g/dL, p<0.01)과 Hct (37.0% vs 41.3%, p<0.01)은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 낮았다. 출혈 위험도를 평가하는 PRECISE-DAPT 점수는 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 높았고(25.0 vs 13.0, p<0.01) 출혈 고위험군 비율도 clopidogrel군에서 더 높았다(52.9% vs 10.1%, p< 0.01).

PCI 후 DAPT를 10-12개월 동안 길게 유지한 비율은 각각 57.6%, 74.7%으로 ticagrelor군에서 유의하게 높았다(p=0.01). 마찬가지로 4-6개월, 7-9개월으로 DAPT를 짧게 유지한 비율은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 더 높았다(4-6개월 16.5% vs 6.1% (p=0.02), 7-9개월 15.3% vs 6.1% (p=0.04)). DAPT 유지기간 3개월 이하인 경우는 두 약제간 차이가 없었다(p=0.60).

2. 효과 및 안전성 비교

NACE 발생율은 clopidogrel군 10.6%, ticagrelor군 9.1%로 두 군간 차이가 없었다(p=0.73). 2차 평가 지표인 MACCE 및 출혈 발생율에서도 두 군간 차이가 없었다(p=0.15, p=0.35). MACCE 발생율에서는 clopidogrel군 7.1%, ticagrelor군 2.0%로 clopidogrel군에서 높은 경향을 보였고, 출혈 발생율은 clopidogrel군 3.5%, ticagrelor 7.1%로 ticagrelor군에서 높은 경향을 보였으나, 유의한 차이는 없었다(Table 2).

3. 영향인자를 고려한 임상결과 분석

NACE, MACCE, 출혈 발생에 영향을 줄 수 있는 요인을 분석하기 위해 환자군 간 차이가 나는 항목에 대해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. NACE을 종속변수로 한 단변량 분석에서 p-value 0.2 미만인 항목은 성별 한가지였다(Table 3-1). MACCE를 종속변수로 한 단변량 분석에서 p-value 0.2 미만인 항목은 연구약물, 연령이었으며 이 두 항목에 대해 다변량 분석을 하였을 때 p-value 0.05 미만인 항목이 없었다(Table 3-2). 출혈을 종속변수로 한 단변량 분석에서는 p-value 0.2 미만인 항목이 없었다(Table 3-3).

고찰

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PCI 후 DAPT를 시행하는 NSTEMI 환자에서 ticagrelor를 clopidogrel보다 우선 선택하도록 권고하는 국제 가이드라인과 달리, 본 연구에서는 국내 환자의 NACE, MACCE, 출혈 모두에서 두 약제 간의 유의미한 차이가 없었다. 이를 통해 국내 NSTEMI 환자에서 clopidogrel이 ticagrelor에 비해 열등하지 않음을 확인하였다.

또한 국내 환자의 출혈 위험도가 높은 점을 고려하여 DAPT 유지기간을 표준 기간인 1년보다 짧게 하는 경향성을 확인하였다. 약제간 DAPT 유지기간에도 차이가 있음을 확인하였으며 ticagrelor군에서 DAPT 표준 유지기간인 1년을 모두 유지한 비율이 더 높았고, clopidogrel군에서 4-6개월, 7-9개월로 짧게 유지한 비율이 높았다. 이는 clopidogrel을 처방받은 환자의 출혈 위험도가 더 큰 점을 고려하여 임상적 판단하 ticagrelor에 비해 DAPT 유지기간을 짧게 한 것으로 사료된다.

환자의 기저 상태가 약제 선택에 영향을 준 것으로 사료된다. Clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 고령이었으며 심부전, 심방세동, CKD의 동반질환도 더 많았다. 이는 국내 건강보험자료를 이용한 Lee et al.의 연구에서 ticagerlor와 prasugrel군이 연령이 더 낮고 동반질환이 더 적은 결과와 일치한다.12) 또한 PRECISE-DAPT 점수가 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 유의하게 높았으며, 출혈 고위험군 환자의 비율도 clopidogrel군에서 유의하게 높았다. 이는 Sim et al.의 연구에서 출혈 위험성이 높은 환자가 clopidogrel을 더 많이 처방받은 결과와 일치한다.13) 이를 통해 현재 NSTEMI 환자의 PCI 후 DAPT 약제 선택 시 출혈위험도에 따라 약제를 선택하는 것으로 추정하였으며, 출혈위험도가 높은 환자에게 출혈부작용이 더 적은 clopidogrel을 처방하여 출혈 및 NACE 발생에 유의미한 차이가 없는 결과가 나타났을 가능성이 있다.

NSTEMI 환자의 PCI 후 DAPT 요법을 수행하는 연구는 다음과 같다. 국내 건강보험자료를 이용한 Lee et al.의 연구에서는 clopidogrel에서 출혈, MACCE, NACE 모두를 낮추는 것으로 나타났고 ticagrelor를 처방받은 환자의 연령이 더 낮고 이전 출혈 이력과 동반질환도 적었지만 그럼에도 불구하고 clopidogrel에 비해 출혈 결과가 많았다.12) Sim et al.의 연구에서도 출혈 위험성이 높은 환자가 clopidogrel을 처방받은 경우가 많았고 clopidogrel군에서 MACCE가 높게, ticagrelor군에서 출혈의 비율이 높게 나타나 NACE는 두 군간 유사하게 나타났다.13) 본 연구에서는 두 군간 NACE, MACCE, 출혈의 차이가 나타나지 않았으나, ticagrelor군의 출혈 발생의 경향성과 clopidogrel군의 MACCE 발생의 경향성이 높은 점과 유사하다.

본 연구에는 다음과 같은 한계가 존재한다. 먼저 연구 대상자의 수가 예상보다 적었는데 이는 30일 이상 DAPT를 유지하지 않아 제외된 환자가 많았기 때문이었다. 이는 연구 대상자를 수집한 index period에 PCI 후 DAPT가 아닌 ticagrelor 단독요법에 대한 임상시험이 진행되어, aspirin과 ticagrelor를 30일 이내로 짧게 복용한 후 ticagrelor 단독으로 유지하는 환자가 많았다. 이러한 임상시험은 출혈위험도로 인해 DAPT 유지기간을 짧게 하는 최근의 경향성과 유사하나, DAPT에 대한 연구인 본 연구와 맞지 않아 제외하였다.

또한 전자의무기록에 의존한 후향적 연구이므로 정보 획득에 제한이 있다. 특히 제외기준 중 12개월 이내 P2Y12 억제제 복용은 EMR에 본원에 입원하기 전 1년 동안의 기록이 없는 경우 제외하지 못했을 수 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 다기관 전향적 연구가 필요할 것이다.

결론

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PCI 후 DAPT를 시행하는 NSTEMI 환자에서 ticagrelor를 clopidogrel보다 우선 선택하도록 권고하는 국제 가이드라인과 달리, 국내 환자의 NACE, MACCE, 출혈 모두에 서 clopidogrel과 ticagrelor 간의 유의미한 차이가 없었다. 이를 통해 국내 NSTEMI 환자에서 clopidogrel이 ticagrelor에 비해 열등하지 않음을 확인하였다.

Figures

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Fig. 1.Study timeline
Fig. 2.Flow chart of patient enrollment

Tables

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Baseline characteristics of the study patients (n=184)

CharacteristicsClopidogrel group (n=85)Ticagrelor group (n=99)p-value
Age, years, median (IQR)76.0 (65.5-83.0)62.0 (53.0-72.0)<0.01
Sex, n (%)
Male55 (62.4)75 (75.8)0.05
Duration of DAPT, n (%)
≤3 months9 (10.6)13 (13.1)0.60
4-6 months14 (16.5)6 (6.1)0.02
7-9 months13 (15.3)6 (6.1)0.04
10-12 months49 (57.6)74 (74.7)0.01
History of revascularization, n (%)
PCI9 (10.6)10 (10.1)0.91
CABG0 (0.0)0 (0.0)-
Comorbidities, n (%)
Hypertension61 (71.8)66 (66.7)0.46
Dyslipidemia41 (48.2)49 (49.5)0.87
Type II diabetes mellitus37 (43.5)32 (32.3)0.12
Heart failure24 (28.2)11 (11.1)<0.01
Coronary artery disease15 (17.6)14 (14.1)0.52
CKD stage I-IV13 (15.3)5 (5.1)0.02
Atrial fibrillation10 (11.8)3 (3.0)0.02
Stroke7 (8.2)4 (4.0)0.23
Myocardial infarction5 (5.9)4 (4.0)0.56
Atherosclerosis2 (2.4)2 (2.0)1
Liver cirrhosis1 (1.2)1 (1.0)1
Peripheral artery disease1 (1.2)0 (0.0)0.46
Pulmonary embolism1 (1.2)0 (0.0)0.46
Transient ischemic attack0 (0.0)1 (1.0)0.35
Deep vein thrombosis0 (0.0)0 (0.0)-
Alcohol abuse0 (0.0)0 (0.0)-
Laboratory values, median (IQR)
Serum creatinine, mg/dL0.91 (0.71-1.09)0.82 (0.68-0.93)0.02
eGFR, mL/min/1.73 m278.0 (61.0-90.5)94.0 (80.0-102.0)<0.01
Hemoglobin, g/dL12.5 (10.9-13.7)14.1 (12.8-14.9)<0.01
Hematocrit, %37.0 (32.9-40.1)41.3 (38.1-43.9)<0.01
Platelet, 1,000 /μL218.0 (174.0-263.5)230.0 (199.0-270.0)0.56
INR0.99 (0.95-1.07)0.96 (0.92-1.02)<0.01
AST, IU/L29.0 (21.0-47.5)29.0 (21.0-42.0)0.78
ALT, IU/L22.0 (15.0-33.0)23.0 (17.0-34.0)0.72
Total bilirubin, mg/dL0.8 (0.6-1.1)0.7 (0.5-1.0)0.13
WBC, 1,000 /μL8.0 (6.1-9.6)7.8 (6.5-9.7)0.71
Stent type, n (%)
DES85 (100)99 (100)-
BMS0 (0.0)0 (0.0)-
Number of stent, n (%)
152 (61.2)63 (63.6)0.73
228 (32.9)30 (30.3)0.70
≥35 (5.9)6 (6.1)0.96
Oral anticoagulants, n (%)
Warfarin0 (0.0)1 (1.0)1.00
DOAC8 (9.4)2 (2.0)0.05
History of Bleeding, n (%)5 (5.9)1 (1.0)0.10
CHA2D2VASc score, median (IQR)4.0 (3.0-5.0)3.0 (2.0-4.0)<0.01
HAS-BLED score, median (IQR)2.0 (1.0-2.0)2.0 (2.0-3.0)<0.01
PRECISE-DAPT score, median (IQR)25.0 (16.5-32.5)13.0 (6.0-21.0)<0.01
High bleeding risk*45 (52.9)10 (10.1)<0.01

ALT, Alanine aminotransferase; AST, Aspartate aminotransferase; BMS, bare metal stent; CABG, coronary artery bypass grafting; CKD, Chronic kidney disease; DAPT, dual antiplatlet therapy; DES, drug-eluting stent; DOAC, direct oral anticoagulant; eGFR, estimated glomerular filtration rate; INR, International normalized ratio; IQR, Interquartile range; PCI, percutaneous coronary intervention; WBC, white blood cell

*High bleeding risk: PRECISE-DAPT score ≥25.

Primary and secondary outcomes

Endpoints, n (%)Clopidogrel group (n=85)Ticagrelor group (n=99)p-value
NACE9 (10.6)9 (9.1)0.73
MACCE6 (7.1)2 (2.0)0.15
MACCE components:
Death0 (0.0)0 (0.0)-
Stroke1 (1.2)0 (0.0)0.46
Myocardial infarction1 (1.2)0 (0.0)0.46
Revascularization5 (5.9)2 (2.0)0.16
Bleeding3 (3.5)7 (7.1)0.35
Bleeding components:
Major bleeding*1 (1.2)1 (1.0)1.00
Minor bleeding†2 (2.4)6 (6.1)0.29

NACE, Net adverse clinical event; MACCE, Major adverse cardiac and cerebrovascular event

*Major bleeding: Determined using the definition in ISTH criteria.11) This included (1) Fatal bleeding, (2) Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, (3) Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells

† Minor bleeding: acute clinically overt events not meeting the criteria for major bleeding

Logistic regression analysis for NACE and baseline characteristics

VariablesUnivariate analysis
OR95% CIp-value
Ticagrelor*0.840.32-2.230.73
Age ≥65 years0.990.36-2.670.98
Female0.430.12-1.540.19
Comorbidities
Heart failure1.250.38-4.040.72
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I~IV2.010.52-7.750.31
High bleeding risk1.190.42-3.360.74

NACE, Net adverse clinical event; OR, Odds ratio

*Clopidogrel as reference cohort

Logistic regression analysis for MACCE and baseline characteristics

VariablesUnivariate analysisMultivariate analysis
OR95% CIp-valueOR95% CIp-value
Ticagrelor*0.270.05-1.380.120.360.07-1.930.23
Age ≥65 years4.620.56-38.390.163.380.38-29.710.27
Female1.390.32-6.040.66
Comorbidities
Heart failure0.600.07-5.010.64
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I-IV1.340.16-11.520.79
High bleeding risk1.430.33-6.210.63

MACCE, Major adverse cardiac and cerebrovascular event; OR, Odds ratio

*Clopidogrel as reference cohort.

Logistic regression analysis for bleeding and baseline characteristics

VariablesUnivariate analysis
OR95% CIp-value
Ticagrelor*2.080.52-8.310.30
Age ≥65 years0.400.11-1.460.17
Female0.00-1.00
Comorbidities
Heart failure1.900.47-7.760.37
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I-IV2.470.48-12.630.28
High bleeding risk1.010.25-4.041.00

OR, Odds ratio

*Clopidogrel as reference cohort

References

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 38-47

Published online February 28, 2025 https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.002

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Comparison of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients with Non-ST Segment Elevated Myocardial Infarction (NSTEMI) under Double Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention

Jeong Hyeon Ryua, Min Jung Geuma, Jong Hee Koa, Soo Hyeon Kima, Eun Sun Sona,† and Yun Mi Yub,†

Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University 85 Songdogwahak-ro Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab

Correspondence to:†Eun Sun Son Tel:+82-2-2228-6888 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Yun Mi Yu Tel:+82-32-749-4505 E-mail: yunmiyu@yonsei.ac.kr

Received: January 21, 2024
Revised: February 26, 2024
Accepted: March 27, 2024

Abstract

Background : The 2020 European Society of Cardiology (ESC) guidelines recommended ticagrelor and prasugrel over clopidogrel in dual antiplatelet therapy (DAPT) following percutaneous coronary intervention (PCI) for patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI). This guidance poses challenges in Asian populations known to have lower thrombosis incidence but higher bleeding tendency. Therefore, this study retrospectively evaluated the efficacy and safety of clopidogrel and ticagrelor in patients with NSTEMI undergoing DAPT post-PCI at a tertiary hospital.
Methods : Electronic medical records of patients with NSTEMI undergoing PCI at our institution who were prescribed clopidogrel or ticagrelor for DAPT from January 2020 to December 2021 were retrospectively analyzed. Effectiveness was assessed by major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE), comprising death, stroke, myocardial infarction, and revascularization. Safety was evaluated based on major and minor bleeding. Net Adverse Clinical Events (NACE) defined as the combination of MACCE and bleeding were analyzed to provide comprehensive assessment of efficacy and safety.
Results : Among 184 eligible patients, 85 and 99 received clopidogrel and ticagrelor, respectively. The clopidogrel group had significantly higher bleeding risk (PRECISE-DAPT score median: 25.0, IQR: 16.5- 32.5) than the ticagrelor group (PRECISE-DAPT score median: 13.0, IQR: 6.0-21.0) (p < 0.01). However, during the 12-month follow-up, no significant difference was observed in the occurrence of NACE between the clopidogrel group (10.6%) and the ticagrelor group (9.1%) (p=0.73). Incidences of MACCE and bleeding events were 7.1% and 3.5% in the clopidogrel group and 2.0% and 7.1% in the ticagrelor group, respectively, showing no significant intergroup differences (p=0.15 and p=0.35, respectively).
Conclusion : NSTEMI patients undergoing DAPT post-PCI showed no significant differences in NACE, MACCE, or bleeding events between receiving clopidogrel and ticagrelor. However, given limitations of this single-center retrospective cohort study, additional prospective research is warranted to confirm these findings and to ensure more effective drug use in Asian patients.

Keywords: DAPT, Clopidogrel, Ticagrelor, Non-ST segment elevation myocardial infarction

Body

한국인에서 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 후 사용되는 항혈소판제의 선택은 국내 급성 심근경색증 환자의 치료에 중요한 이슈 중 하나이다. PCI는 막힌 관상동맥의 협착부위를 넓혀 주는 시술법으로 스텐트를 삽입하여 협착을 방지하며 약물방출스텐트(drug-eluting stent, DES)를 주로 사용한다.1) DES는 폴리머에 코팅된 약물이 방출되면서 내피세포증식을 억제하는 기전으로, 이로 인해 혈관벽의 스텐트가 혈류에 직접적으로 노출되어 스텐트 내 혈전증(in-stent thrombosis)이 발생하게 된다. 스텐트 내 혈전증은 50%의 사망률을 보이는 심각한 부작용으로, 이러한 스텐트 내 혈전증을 예방하기 위한 항혈소판요법이 급성 심근경색증 환자의 예후에 중요하다.2)

PCI 후 일반적으로 시행하는 항혈소판 요법은 aspirin과 다른 항혈소판제를 병용하는 이중항혈소판요법(dual antiplatlet therapy, DAPT)이며 이때 사용되는 항혈소판제는 clopidogrel과 최근 개발된 ticagrelor, prasugrel이다. Ticagrelor와 prasugrel은 clopidogrel 대비 항혈소판 효과가 강한 약제로, clopidogrel에 비해 심장 사건을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.3) 또한 clopidogrel은 CYP2C19에 의해 대사되어 활성형으로 바뀌는 약제로, CYP2C19의 유전자 돌연변이가 많은 동아시아인에서 환자별로 clopidogrel의 효과 차이가 크게 발생할 수 있다. 이는 Park et al.의 연구에서 국내 환자의 경우 서양인에 비해 clopidogrel의 항혈소판 효과에 대한 개인간 차이가 큰 결과에서도 확인할 수 있다.4) 따라서 기존에는 DAPT로 aspirin과 clopidogrel을 사용하였으나 ticagrelor과 prasugrel의 임상적 유용성이 커짐에 따라 2020년 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)에서는 ST분절 비상승 심근경색증(non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) 환자의 PCI 후 DAPT 요법에서 ticagrelor과 prasugrel을 clopidogrel보다 우선 고려하도록 권고하였다.5),6) 이에 따라 국내에서 1차로 사용되던 clopidogrel의 처방이 감소하고 ticagrelor의 처방이 증가하였다.7)

그러나 동아시아인에서 clopidogrel의 항혈소판 효과의 개인간 차이가 있음에도 불구하고, 서양인에 비해 허혈성 사건에 대한 clopidogrel의 예방치료 효과가 취약하지 않았다.8) 또한 동아시아인이 서양인에 비해 높은 출혈 위험도를 가지는 것으로 나타나, 국내 NSTEMI 환자의 DAPT 선택 시 가이드라인대로 출혈 위험이 보다 높은 ticagrelor를 우선 선택하기에는 어려움이 있다.9) 따라서 본 연구는 clopidogrel 혹은 ticagrelor를 투여받은 국내 NSTEMI 환자에서 그 효과와 안전성을 후향적으로 비교하여 국내 환자 대상 약제 선택 시 필요한 정보를 제공하고자 한다.

연구방법

1. 연구대상

1) 선정기준

본 연구는 2020년 1월부터 2021년 12월까지를 index period로 설정하여, 이 기간동안 NSTEMI 진단 후 PCI를 시행한 만 19세 이상의 환자 중 DAPT 목적으로 aspirin과 함께 clopidogrel 또는 ticagrelor를 30일 이상 처방받은 환자를 대상으로 하였다(Fig. 1).

2) 제외기준

연구약물 처방일 이전 1년을 look-back period로 설정하여, 이 기간동안 PCI 혹은 관상동맥우회술(coronary artery bypass grafting, CABG)을 시행한 환자, P2Y12 inhibitor를 복용한 환자를 제외하였다(Fig. 1). 또한 PCI 후 clopidogrel나 ticagrelor를 복용하지 않은 환자, 말기신질환(end-stage renal disease, ESRD), 암환자, 대상 약물 외의 경구 항혈소판제를 복용한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

2. 자료수집

1) 연구대상 기본 특성

연구약물 처방일을 index date로 하여 이 시점에 해당하는 연구대상 기본 특성 자료를 수집하였다. Follow-up period는 index date로부터 1년으로 설정하여 이 기간 동안의 endpoint 발생 여부를 확인하였다. 이때 follow-up이 1년 이전에 종료되는 경우는 연구약물 처방이 종료된 경우와 endpoint가 발생한 경우로 하였다(Fig. 1).

연구대상의 기본 특성 항목은 나이, 성별, PCI 또는 CABG 이력, 동반질환 순서를 연구결과 baseline characteristics(Table 1)의 clopidogrel group n수에 맞춰 수정하고자 합니다.

동반질환(고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 심부전, 관상동맥질환, 만성콩팥병(stage 1-4), 심방세동, 뇌졸중, 심근경색, 대동맥죽상경화증, 간경화, 말초동맥질환, 폐색전증, 일과성허혈발작, 심부정맥혈전증, 알코올중독), 혈액검사결과(serum creatinine (SCr), estimated glomerular filtration rate (eGFR), hemoglobin (Hgb), hematocrit (Hct), platelet (Plt), international normalized ratio (INR), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (T.bil), white blood cell (WBC)), 스텐트 종류(drug-eluting stent (DES), bare metal stent (BMS)) 및 개수, 항혈소판제 종류(clopidogrel, ticagrelor) 및 복용 기간, 경구 항응고제 경구 항응고제 종류(warfarin, direct oral anticoagulant (DOAC)) 및 복용기간, 출혈 과거력, PRECISE-DAPT 점수이다. PRECISE-DAPT는 predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy의 약어로, PCI 후 DAPT를 시행하는 환자들의 출혈위험도를 평가하기 위한 도구이다.10) PRECISE-DAPT 점수는 Hgb, 연령, WBC, CrCl, 이전 출혈 이력의 5가지 항목으로 구성되어 있으며, 점수의 합이 25점 이상인 경우를 출혈 고위험군으로 정의한다.10)

2) 연구 약물 처방 현황

연구 약물 처방 현황은 2020년 1월부터 2021년 12월까지 DAPT 요법으로 clopidogrel나 ticagrelor를 복용한 환자수 및 DAPT 유지기간을 분석하였다.

3) 결과 평가 지표

Follow-up period 동안의 1차, 2차 평가지표를 확인하였다(Fig. 1). 1차 평가 지표로 net adverse clinical events (NACE)를 비교하였으며 NACE는 major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE)와 출혈 사건의 합으로 정의하였다. 2차 평가 지표로 MACCE와 출혈 사건을 비교하였다. MACCE의 항목은 사망, 뇌졸중, 심근경색, 혈관재형성이며, 사망은 모든 원인에 의한 사망으로 정의하였다. 출혈은 주요 출혈과 미세 출혈로 구분하여 확인하였다. 주요 출혈은 사망을 초래할 수 있는 치명적인 출혈, 심각한 부위 또는 장기에서 일어난 출혈, 출혈로 인해 Hb 2 g/dL 감소, 2 units 이상의 전혈 또는 적 혈구의 수혈이 요구되는 경우로, 미세 출혈은 주요 출혈 이외의 출혈로 정의하였다.11)

3. 통계 분석

연구대상의 기본 특성은 기술통계량을 사용하여 연속형 자료(연령, 검사수치 등)의 경우에는 중위수 및 사분위수(interquartile range, IQR)로 표기하였으며, 범주형 자료(성별, 병존질환 등)는 빈도 및 백분율로 표기하였다. Clopidogrel 복용군과 ticagrelor 복용군간 기본 특성 비교는 연속형 자료의 비교 분석에는 Mann-Whitney test를 사용하였고, 범주형 자료의 경우 chi-square test를 사용하였으며 예측 빈도수가 5 미만인 셀이 20%를 넘는 경우 Fisher’s exact test를 시행하였다. 유의수준은 p<0.05로 정의하였다.

Clopidogrel 복용군과 ticagrelor 복용군간 NACE, MACCE, 출혈 발생 위험도 비교 및 위험인자 분석을 위해 로지스틱 회귀분석를 이용하였고, 단변량 분석으로 p-value 확인 후 0.2 미만인 공변량에 대해 다변량 분석을 수행하였다. 회귀분석 결과는 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 나타내었다. 모든 분석은 SPSS statistics version 26 (IBM CO, Armonk, NY, USA)을 사용하였고, 유의수준은 p<0.05로 설정하였다.

4. 피험자 보호

본 연구는 단일 상급종합병원에서 수행된 후향적 연구로, 본 기관의 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(IRB No.4-2023-0813).

연구결과

1. 연구대상의 기본 특성

2020년 1월부터 2021년 12월까지 NSTEMI 진단 후 PCI를 시행한 만 19세 이상의 성인 379명 중 DAPT 목적으로 30일 이상 clopidogrel과 ticagrelor를 처방받지 않은 환자 73명, PCI 시행 전 1년 이내에 P2Y12 inhibitor를 복용한 환자 49명, PCI 시행 전 1년 이내에 PCI 혹은 CABG를 시행한 환자 6명, ticagrelor에서 clopidogrel로 변경한 환자 4명, PCI 후 대상 약물을 투여하지 않은 환자 3명, NSTEMI 진단 후 PCI를 시행하지 않은 환자 3명, 말기 신질환 29명, 암환자 14명, 사망 14명, 총 195명의 환자를 제외하고, 184명의 연구 대상 환자를 선정하였다(Fig. 2). 이중 PCI 후 DAPT 목적으로 clopidogrel을 처방받은 환자는 85명, ticagrelor을 처방받은 환자는 99명이었다.

두 군간 차이가 있는 항목은 연령, 투여기간, 동반질환 중 심부전, 심방세동, 만성콩팥병 stage I-IV, 혈액검사 결과 중 SCr, eGFR, Hgb, Hct, INR, DOAC 복용 유무, CHA2D2VASc 점수, HAS-BLED 점수, PRECISEDAPT 점수, 출혈 위험도였다(Table 1). Clopidogrel군의 연령이 ticagrelor군에 비해 높았고(76.0 vs 62.0, p<0.01), DAPT 유지기간도 두 군간 유의미하게 차이가 있었다. Clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 심부전(28.2% vs 11.1%, p<0.01), 심방세동(11.8% vs 3.0%, p=0.02), 만성콩팥병(15.3% vs 5.1%, p=0.02)의 비율이 높았다. eGFR은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 낮았으며(78.0 mL/min/1.73 m2 vs 94.0 mL/min/1.73 m2, p<0.01), Hgb (12.5 g/dL vs 14.1 g/dL, p<0.01)과 Hct (37.0% vs 41.3%, p<0.01)은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 낮았다. 출혈 위험도를 평가하는 PRECISE-DAPT 점수는 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 높았고(25.0 vs 13.0, p<0.01) 출혈 고위험군 비율도 clopidogrel군에서 더 높았다(52.9% vs 10.1%, p< 0.01).

PCI 후 DAPT를 10-12개월 동안 길게 유지한 비율은 각각 57.6%, 74.7%으로 ticagrelor군에서 유의하게 높았다(p=0.01). 마찬가지로 4-6개월, 7-9개월으로 DAPT를 짧게 유지한 비율은 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 더 높았다(4-6개월 16.5% vs 6.1% (p=0.02), 7-9개월 15.3% vs 6.1% (p=0.04)). DAPT 유지기간 3개월 이하인 경우는 두 약제간 차이가 없었다(p=0.60).

2. 효과 및 안전성 비교

NACE 발생율은 clopidogrel군 10.6%, ticagrelor군 9.1%로 두 군간 차이가 없었다(p=0.73). 2차 평가 지표인 MACCE 및 출혈 발생율에서도 두 군간 차이가 없었다(p=0.15, p=0.35). MACCE 발생율에서는 clopidogrel군 7.1%, ticagrelor군 2.0%로 clopidogrel군에서 높은 경향을 보였고, 출혈 발생율은 clopidogrel군 3.5%, ticagrelor 7.1%로 ticagrelor군에서 높은 경향을 보였으나, 유의한 차이는 없었다(Table 2).

3. 영향인자를 고려한 임상결과 분석

NACE, MACCE, 출혈 발생에 영향을 줄 수 있는 요인을 분석하기 위해 환자군 간 차이가 나는 항목에 대해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. NACE을 종속변수로 한 단변량 분석에서 p-value 0.2 미만인 항목은 성별 한가지였다(Table 3-1). MACCE를 종속변수로 한 단변량 분석에서 p-value 0.2 미만인 항목은 연구약물, 연령이었으며 이 두 항목에 대해 다변량 분석을 하였을 때 p-value 0.05 미만인 항목이 없었다(Table 3-2). 출혈을 종속변수로 한 단변량 분석에서는 p-value 0.2 미만인 항목이 없었다(Table 3-3).

고찰

PCI 후 DAPT를 시행하는 NSTEMI 환자에서 ticagrelor를 clopidogrel보다 우선 선택하도록 권고하는 국제 가이드라인과 달리, 본 연구에서는 국내 환자의 NACE, MACCE, 출혈 모두에서 두 약제 간의 유의미한 차이가 없었다. 이를 통해 국내 NSTEMI 환자에서 clopidogrel이 ticagrelor에 비해 열등하지 않음을 확인하였다.

또한 국내 환자의 출혈 위험도가 높은 점을 고려하여 DAPT 유지기간을 표준 기간인 1년보다 짧게 하는 경향성을 확인하였다. 약제간 DAPT 유지기간에도 차이가 있음을 확인하였으며 ticagrelor군에서 DAPT 표준 유지기간인 1년을 모두 유지한 비율이 더 높았고, clopidogrel군에서 4-6개월, 7-9개월로 짧게 유지한 비율이 높았다. 이는 clopidogrel을 처방받은 환자의 출혈 위험도가 더 큰 점을 고려하여 임상적 판단하 ticagrelor에 비해 DAPT 유지기간을 짧게 한 것으로 사료된다.

환자의 기저 상태가 약제 선택에 영향을 준 것으로 사료된다. Clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 고령이었으며 심부전, 심방세동, CKD의 동반질환도 더 많았다. 이는 국내 건강보험자료를 이용한 Lee et al.의 연구에서 ticagerlor와 prasugrel군이 연령이 더 낮고 동반질환이 더 적은 결과와 일치한다.12) 또한 PRECISE-DAPT 점수가 clopidogrel군이 ticagrelor군에 비해 유의하게 높았으며, 출혈 고위험군 환자의 비율도 clopidogrel군에서 유의하게 높았다. 이는 Sim et al.의 연구에서 출혈 위험성이 높은 환자가 clopidogrel을 더 많이 처방받은 결과와 일치한다.13) 이를 통해 현재 NSTEMI 환자의 PCI 후 DAPT 약제 선택 시 출혈위험도에 따라 약제를 선택하는 것으로 추정하였으며, 출혈위험도가 높은 환자에게 출혈부작용이 더 적은 clopidogrel을 처방하여 출혈 및 NACE 발생에 유의미한 차이가 없는 결과가 나타났을 가능성이 있다.

NSTEMI 환자의 PCI 후 DAPT 요법을 수행하는 연구는 다음과 같다. 국내 건강보험자료를 이용한 Lee et al.의 연구에서는 clopidogrel에서 출혈, MACCE, NACE 모두를 낮추는 것으로 나타났고 ticagrelor를 처방받은 환자의 연령이 더 낮고 이전 출혈 이력과 동반질환도 적었지만 그럼에도 불구하고 clopidogrel에 비해 출혈 결과가 많았다.12) Sim et al.의 연구에서도 출혈 위험성이 높은 환자가 clopidogrel을 처방받은 경우가 많았고 clopidogrel군에서 MACCE가 높게, ticagrelor군에서 출혈의 비율이 높게 나타나 NACE는 두 군간 유사하게 나타났다.13) 본 연구에서는 두 군간 NACE, MACCE, 출혈의 차이가 나타나지 않았으나, ticagrelor군의 출혈 발생의 경향성과 clopidogrel군의 MACCE 발생의 경향성이 높은 점과 유사하다.

본 연구에는 다음과 같은 한계가 존재한다. 먼저 연구 대상자의 수가 예상보다 적었는데 이는 30일 이상 DAPT를 유지하지 않아 제외된 환자가 많았기 때문이었다. 이는 연구 대상자를 수집한 index period에 PCI 후 DAPT가 아닌 ticagrelor 단독요법에 대한 임상시험이 진행되어, aspirin과 ticagrelor를 30일 이내로 짧게 복용한 후 ticagrelor 단독으로 유지하는 환자가 많았다. 이러한 임상시험은 출혈위험도로 인해 DAPT 유지기간을 짧게 하는 최근의 경향성과 유사하나, DAPT에 대한 연구인 본 연구와 맞지 않아 제외하였다.

또한 전자의무기록에 의존한 후향적 연구이므로 정보 획득에 제한이 있다. 특히 제외기준 중 12개월 이내 P2Y12 억제제 복용은 EMR에 본원에 입원하기 전 1년 동안의 기록이 없는 경우 제외하지 못했을 수 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 다기관 전향적 연구가 필요할 것이다.

결론

PCI 후 DAPT를 시행하는 NSTEMI 환자에서 ticagrelor를 clopidogrel보다 우선 선택하도록 권고하는 국제 가이드라인과 달리, 국내 환자의 NACE, MACCE, 출혈 모두에 서 clopidogrel과 ticagrelor 간의 유의미한 차이가 없었다. 이를 통해 국내 NSTEMI 환자에서 clopidogrel이 ticagrelor에 비해 열등하지 않음을 확인하였다.

Fig 1.

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Figure 1.Study timeline
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 38-47https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.002

Fig 2.

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Figure 2.Flow chart of patient enrollment
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 38-47https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.002

Table 1 . Baseline characteristics of the study patients (n=184).

CharacteristicsClopidogrel group (n=85)Ticagrelor group (n=99)p-value
Age, years, median (IQR)76.0 (65.5-83.0)62.0 (53.0-72.0)<0.01
Sex, n (%)
Male55 (62.4)75 (75.8)0.05
Duration of DAPT, n (%)
≤3 months9 (10.6)13 (13.1)0.60
4-6 months14 (16.5)6 (6.1)0.02
7-9 months13 (15.3)6 (6.1)0.04
10-12 months49 (57.6)74 (74.7)0.01
History of revascularization, n (%)
PCI9 (10.6)10 (10.1)0.91
CABG0 (0.0)0 (0.0)-
Comorbidities, n (%)
Hypertension61 (71.8)66 (66.7)0.46
Dyslipidemia41 (48.2)49 (49.5)0.87
Type II diabetes mellitus37 (43.5)32 (32.3)0.12
Heart failure24 (28.2)11 (11.1)<0.01
Coronary artery disease15 (17.6)14 (14.1)0.52
CKD stage I-IV13 (15.3)5 (5.1)0.02
Atrial fibrillation10 (11.8)3 (3.0)0.02
Stroke7 (8.2)4 (4.0)0.23
Myocardial infarction5 (5.9)4 (4.0)0.56
Atherosclerosis2 (2.4)2 (2.0)1
Liver cirrhosis1 (1.2)1 (1.0)1
Peripheral artery disease1 (1.2)0 (0.0)0.46
Pulmonary embolism1 (1.2)0 (0.0)0.46
Transient ischemic attack0 (0.0)1 (1.0)0.35
Deep vein thrombosis0 (0.0)0 (0.0)-
Alcohol abuse0 (0.0)0 (0.0)-
Laboratory values, median (IQR)
Serum creatinine, mg/dL0.91 (0.71-1.09)0.82 (0.68-0.93)0.02
eGFR, mL/min/1.73 m278.0 (61.0-90.5)94.0 (80.0-102.0)<0.01
Hemoglobin, g/dL12.5 (10.9-13.7)14.1 (12.8-14.9)<0.01
Hematocrit, %37.0 (32.9-40.1)41.3 (38.1-43.9)<0.01
Platelet, 1,000 /μL218.0 (174.0-263.5)230.0 (199.0-270.0)0.56
INR0.99 (0.95-1.07)0.96 (0.92-1.02)<0.01
AST, IU/L29.0 (21.0-47.5)29.0 (21.0-42.0)0.78
ALT, IU/L22.0 (15.0-33.0)23.0 (17.0-34.0)0.72
Total bilirubin, mg/dL0.8 (0.6-1.1)0.7 (0.5-1.0)0.13
WBC, 1,000 /μL8.0 (6.1-9.6)7.8 (6.5-9.7)0.71
Stent type, n (%)
DES85 (100)99 (100)-
BMS0 (0.0)0 (0.0)-
Number of stent, n (%)
152 (61.2)63 (63.6)0.73
228 (32.9)30 (30.3)0.70
≥35 (5.9)6 (6.1)0.96
Oral anticoagulants, n (%)
Warfarin0 (0.0)1 (1.0)1.00
DOAC8 (9.4)2 (2.0)0.05
History of Bleeding, n (%)5 (5.9)1 (1.0)0.10
CHA2D2VASc score, median (IQR)4.0 (3.0-5.0)3.0 (2.0-4.0)<0.01
HAS-BLED score, median (IQR)2.0 (1.0-2.0)2.0 (2.0-3.0)<0.01
PRECISE-DAPT score, median (IQR)25.0 (16.5-32.5)13.0 (6.0-21.0)<0.01
High bleeding risk*45 (52.9)10 (10.1)<0.01

ALT, Alanine aminotransferase; AST, Aspartate aminotransferase; BMS, bare metal stent; CABG, coronary artery bypass grafting; CKD, Chronic kidney disease; DAPT, dual antiplatlet therapy; DES, drug-eluting stent; DOAC, direct oral anticoagulant; eGFR, estimated glomerular filtration rate; INR, International normalized ratio; IQR, Interquartile range; PCI, percutaneous coronary intervention; WBC, white blood cell.

*High bleeding risk: PRECISE-DAPT score ≥25..

Table 2 . Primary and secondary outcomes.

Endpoints, n (%)Clopidogrel group (n=85)Ticagrelor group (n=99)p-value
NACE9 (10.6)9 (9.1)0.73
MACCE6 (7.1)2 (2.0)0.15
MACCE components:
Death0 (0.0)0 (0.0)-
Stroke1 (1.2)0 (0.0)0.46
Myocardial infarction1 (1.2)0 (0.0)0.46
Revascularization5 (5.9)2 (2.0)0.16
Bleeding3 (3.5)7 (7.1)0.35
Bleeding components:
Major bleeding*1 (1.2)1 (1.0)1.00
Minor bleeding†2 (2.4)6 (6.1)0.29

NACE, Net adverse clinical event; MACCE, Major adverse cardiac and cerebrovascular event.

*Major bleeding: Determined using the definition in ISTH criteria.11) This included (1) Fatal bleeding, (2) Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, (3) Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells.

† Minor bleeding: acute clinically overt events not meeting the criteria for major bleeding.

Table 3 -1. Logistic regression analysis for NACE and baseline characteristics.

VariablesUnivariate analysis
OR95% CIp-value
Ticagrelor*0.840.32-2.230.73
Age ≥65 years0.990.36-2.670.98
Female0.430.12-1.540.19
Comorbidities
Heart failure1.250.38-4.040.72
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I~IV2.010.52-7.750.31
High bleeding risk1.190.42-3.360.74

NACE, Net adverse clinical event; OR, Odds ratio.

*Clopidogrel as reference cohort.

Table 3-2. Logistic regression analysis for MACCE and baseline characteristics.

VariablesUnivariate analysisMultivariate analysis
OR95% CIp-valueOR95% CIp-value
Ticagrelor*0.270.05-1.380.120.360.07-1.930.23
Age ≥65 years4.620.56-38.390.163.380.38-29.710.27
Female1.390.32-6.040.66
Comorbidities
Heart failure0.600.07-5.010.64
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I-IV1.340.16-11.520.79
High bleeding risk1.430.33-6.210.63

MACCE, Major adverse cardiac and cerebrovascular event; OR, Odds ratio.

*Clopidogrel as reference cohort..

Table 3-3. Logistic regression analysis for bleeding and baseline characteristics.

VariablesUnivariate analysis
OR95% CIp-value
Ticagrelor*2.080.52-8.310.30
Age ≥65 years0.400.11-1.460.17
Female0.00-1.00
Comorbidities
Heart failure1.900.47-7.760.37
Atrial fibrillation0.00-1.00
CKD stage I-IV2.470.48-12.630.28
High bleeding risk1.010.25-4.041.00

OR, Odds ratio.

*Clopidogrel as reference cohort.

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