신생아중환자실 입원 환자는 감염에 취약하여 60% 이상의 환자들이 항감염제를 투여 받는 것으로 알려져 있다.^1)-4) 국내 신생아중환자실의 주요 감염질환은 폐렴, 혈류감염, 요로감염, 괴사성 장염 등으로 보고하였다.⁵⁾ 신생아중환자실의 주요 입원 대상인 미숙아와 저체중 출생아에서 이환과 사망의 주요 원인인 감염질환은 패혈증이며, 뇌수막염이 합 병되는 경우에 신경학적 후유증이 발생할 수 있다.^6),7) 감염질환의 치료와 예방을 위해 항감염제의 적정사용관리 프로그램(antimicrobial stewardship program, ASP) 실행의 중요성이 강조되고 있다.^8),9) 국내에서도 항생제 적정 사용 및 내성 관리를 위한 ASP 활동에 병원약사들이 적극적으로 참여하고 있다.¹⁰⁾ 신생아중환자에게 약사 주도의 ASP 적용 효과에 대한 메타분석에서 전반적인 항생제 사용 비율이 23% 감소하였고, 항생제 치료기간도 15% 감소하였음이 보고되었다.¹¹⁾ 외국에서는 국가 단위의 신생아중환자실의 항감염제 사용 연구가 수행되어 ASP 활동에 활용되고 있으나,^2),12) 국내에서는 아직 국가 단위의 신생아중환자실 항감염제 사용 분석 연구가 보고되지 않았다. 국내 신생아중환자를 대상으로 ASP 활동을 적극적으로 수행하기 위하여 국가 단위의 신생아중환자실 항감염제 사용 현황 및 특성에 대한 분석이 필요하다.

본 연구에서는 전국 신생아중환자실에서 청구된 건강보험자료를 활용하여 신생아의 감염 상병에 따른 항감염제 사용 분석을 수행하고, 이를 통해 신생아중환자를 위한 ASP 수행에 도움을 주고자 하였다.

1. 연구자료 및 대상

국내 신생아중환자의 항감염제 처방 현황을 파악하기 위해 건강보험심사평가원(Health Insurance Review & Assessment Service, HIRA) 맞춤형 연구자료(M2021050 6256)를 활용하였다. 2015년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 5년 동안 국내 신생아중환자실에서 청구된 건강보험 자료 중 동일 명세서 내에 신생아중환자실 입원료와 경구 또는 주사 제형의 항감염제 처방이 동시에 포함되어 있는 자료를 추출하였다. 이 중 신생아중환자의 주요 감염질환인 폐렴, 패혈증, 뇌수막염, 요로감염, 괴사성 장염, 진균 감염, 바이러스 감염 등 총 7개 질환의 상병코드를 포함하는 명세서를 대상으로 분석을 수행하였다.^13),14) 본 연구에서 사용한 건강보험 청구자료는 국내 요양기관에서 환자가 이용한 의료서비스에 대한 보험료 청구 자료이며 국가 단위의 약물 사용 분석 연구에 이용된다.¹⁵⁾ 건강보험심사평가원에서 제공하는 건강보험 청구자료는 명세서 일반내역, 진료내역, 수신자 상병내역, 원외처방전 상세내역으로 구성되며, 세부내용은 다음과 같다.¹⁵⁾

• (1)

  명세서 일반내역 : 명세서조인키, 수진자개인식별대체키, 연령, 성별, 요양기관식별대체키, 지역코드, 요양종별코드, 요양개시일자, 요양종료일자, 주상병코드, 부상병코드 등

• (2)

  진료내역 : 명세서조인키, 의약품 일반명 코드, 수가(행위)코드, 1회투약량, 1일투약량, 총투여일수 등

• (3)

  수진자 상병내역 : 명세서조인키, 상병분류구분, 상병코드(International Classification of Diseases 10th Revision [ICD-10]에 근거한 한국표준질병사 인분류의 상병분류기호) 등

• (4)

  원외처방전 상세내역 : 명세서조인키, 1회 투약량, 1일 투여횟수, 총 투여일수, 의약품 일반명 코드 등

명세서조인키, 수진자개인식별대체키, 요양기관식별대체키 등 개인을 식별할 수 있는 코드는 모두 비식별화 조치되어 분석자에게 제공되었다.

2. 분석지표

항감염제 사용량을 파악하기 위한 지표로 항감염제 처방입력 건수, 명세서 당 항감염제 사용 일수(days of therapy, DOT), 명세서 당 항감염제 사용 개수 등을 분석하였다. 처방입력 건수는 진료내역 명세서의 줄 단위로 합산하였으며, DOT는 진료내역 명세서에서의 총 투여 일수의 합계로 계산하였다. 또한 각 감염 상병을 포함하는 명세서에서 많이 처방된 상위 10개의 항감염제를 조사하였으며, 각 약물의 사용 일수를 분석하였다.

3. 통계분석

통계 프로그램은 HIRA의 가상화 환경에서 제공되는 SAS Enterprise Guide version 7.1 프로그램과 SPSS version 26 프로그램을 이용하였다. 기술 통계 분석으로 빈도와 비율, 평균과 표준편차, 중앙값과 사분위수 범위를 구하였다.

4. 연구윤리

본 연구는 기관의 생명윤리심의위원회의 승인을 받았다(Institutional Review Board No. WKIRB-202010-SB-066). 본 연구에 사용된 건강보험 청구 자료는 후향적으로 수집되었으며, 개인 식별이 불가능하여 연구 대상자의 동의서를 받을 수 없었기 때문에 서면 동의 면제를 받았다.

5년 동안 신생아중환자실에 입원하여 항감염제를 투여 받은 환자의 건강보험 청구 명세서 108,172개 중 신생아 주요 감염질환을 포함한 명세서를 추출한 결과, 패혈증을 포함한 명세서가 25,598개로 가장 많았고, 폐렴 11,322개, 바이러스 감염 4,847개, 요로감염 4,016개, 괴사성 장염 2,879개, 뇌수막염 1,382개, 진균 감염 1,311개의 순으로 분석되었다. 명세서 당 입원일수는 괴사성 장염과 진균 감염의 중앙값이 31일로 다른 질환에 비해 길게 나타났다(Table 1). 항감염제의 사용 지표 중 명세서 당 DOT가 가장 길게 나타난 감염질환은 진균감염(중앙값 31일, 사분위수 범위 16-58)이었고, 괴사성 장염 환자의 명세서 당 항감염제 DOT의 중앙값도 24일로 패혈증(14일), 폐렴(16일), 뇌수막염(14일), 요로감염(14일), 바이러스 감염(12일) 등의 질환에 비해 길게 나타났다. 명세서 당 항감염제 사용개 수를 분석한 결과에서도 진균 감염에서 4.18±2.18개, 괴사성 장염에서 3.73±1.89개로 다른 질환에 비해 많게 나타났다(Table 2).

각 감염질환의 명세서에서 많이 처방된 상위 10개 항감염제의 DOT를 계산하였다(Table 3-5). 패혈증과 뇌수막염 명세서 분석에서 상위 7개의 항감염제 성분이 동일하였다. 패혈증을 포함하는 명세서의 상위 7개 항감염제 처방건수는 cefotaxime 20,030건, ampicillin 19,631건, ampicillin/sulbactam 18,630건, vancomycin 13,432건, gentamicin 11,307건, meropenem 6,993건, amikacin 4,363건이었다. 뇌수막염을 포함하는 명세서의 상위 7개 항감염제 처방건수는 cefotaxime 2,120건, ampicillin 1,308건, ampicillin/sulbactam 1,278건, vancomycin 679건, gentamicin 451건, meropenem 303 건, amikacin 179건이었다. 뇌수막염을 포함하는 명세서에서 penicillin G의 DOT 중앙값이 17일(사분위수 범위 10-22일)로 다른 항감염제들에 비해 길게 나타났다. 폐렴 상병이 포함된 명세의 항감염제 처방 분석에서 상위 5개의 항감염제는 ampicillin (12,214건), cefotaxime (10,583건), clarithromycin (경구제 8,259건, 주사제 1,693건), ampicillin/sulbactam (7,782건), gentamicin (3,180건)이었다. 괴사성 장염에서는 vancomycin (3,753건)과 meropenem (2,515건)이 상위 1, 2에 해당하였으며, 요로감염에서는 cefotaxime (4,195건)과 ampicillin/sulbactam (4,058건)이 상위 1, 2위에 해당하였다. 진균 감염질환 명세서의 항진균제는 fluconazole (주사제 816건, 경구제 773건), amphotericin B (356건), voriconazole (주사제 27건, 경구제 25건), caspofungin (24건), micafungin (20건) 등이었고, 가장 많이 처방된 항진균제는 fluconazole이었다. 바이러스 감염질환 명세서에서 가장 많이 처방된 항바이러스제는 acyclovir 주사제(317건)였고, ganciclovir (225건), oseltamivir (143건), valganciclovir (68건), valacyclovir (7건) 등의 항바이러스제가 포함되었다.

본 연구는 5년 동안의 건강보험심사평가원 청구 자료를 활용하여 전국 신생아중환자실 입원 환자의 7개 감염질환에 대한 항감염제 사용 현황을 분석했다는 점에서 의의가 있다. 신생아중환자의 주요 감염질환인 패혈증, 뇌수막염, 폐렴, 괴사성 장염, 요로감염, 진균 감염, 바이러스 감염의 질환코드를 포함하는 명세서 분석 결과에서 괴사성 장염과 진균 감염 환자의 항감염제 사용일수가 더 길고, 항감염제 사용 개수가 더 많게 나타났다.

신생아 괴사성 장염은 대부분 미숙아에서 발생하며, 사망률이 높고 장기 합병증의 위험이 있는 중증질환이다.^16),17) 치료를 위해 금식과 함께 7-14일 간의 항생제 치료가 이루어진다.¹⁸⁾ 국내 신생아중환자실에서 괴사성 장염의 치료를 위해 많이 처방된 항감염제는 vancomycin과 meropenem이었다. Vancomycin은 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)가 검출되거나 의심되는 경우에 투여하며, meropenem은 신생아 괴사성 장염 환자의 분변에서 주로 검출되는 균인 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa에 효과가 있는 광범위 항생제로 특히 extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) 생성 그람 음성균의 감염 치료에 사용된다.^19),20) 혐기성 균에 효과가 있는 clindamycin이나 metronidazole은 장 천공이나 복막염이 동반되는 환자에게 투여되며,¹⁹⁾ metronidazole 주사제는 괴사성 장염을 포함하는 명세서에서 항감염제 처방 입력 건수 상위 7번째를 차지하였다.

진균 감염의 위험인자는 3세대 cephalosporin 계열 항생제나 carbapenem 계열 항생제의 투여, 항생제 투여기간, 신생아중환자실 입원기간 등으로 알려져 있다.^21)-24) 진균 감염이 포함된 명세서에서 입원일수와 항감염제 사용일수가 길었고, cefotaxime과 meropenem이 상위 2, 3위에 해당하는 항감염제로 나타난 결과를 설명할 수 있다. 항감염제 DOT가 길게 나타난 것은 진균 감염 치료를 위한 항감염제 투여 기간이 길기 때문으로 해석할 수도 있다. 진균은 세균보다 혈액 배양 검사 결과에서 양성으로 나올 때까지의 시간이 약 2배 정도 더 소요된다.²⁵⁾ 배양 검사 결과가 나오기 전까지 경험적 항감염제의 치료가 이루어지며, 배양 검사 결과에 따라 적절한 항감염제로 변경하여 치료가 행해지므로 항감염제의 총 투여일수가 세균 감염에 비해 길게 나타날 수 있다. 중국에서 수행된 다기관 연구에서 진균에 의한 패혈증인 경우, 다른 원인균에 의한 패혈증보다 항생제 또는 항진균제의 DOT가 더 긴 것을 보고하였다.²⁶⁾ 진균 감염에서 항감염제 DOT가 다른 감염 상병에 비해 더 길고, 항감염제 사용 개수가 더 많게 나타난 이유를 위와 같이 설명할 수 있다.

신생아중환자실에 입원한 미숙아의 대표적 합병증인 호흡곤란증후군의 치료를 위해 인공호흡기를 사용하게 되며, 기관 내 삽관은 폐렴의 위험 인자이다.^27),28) 폐렴 상병명이 포함된 명세서에서 가장 많은 처방 입력 건수를 차지하고 있던 항감염제는 ampicillin이었고, cefotaxime이 그 다음이었다. 이는 패혈증의 항감염제 사용 패턴과 비슷함을 보였는데, 신생아 폐렴 환자에서 패혈증을 동반하는 경우가 있고, 신생아 조기 폐렴의 원인균 중 하나인 Escherichia coli는 신생아 조기 패혈증의 원인균이다.^28),29) 폐렴 상병명이 포함된 명세서의 처방 입력 건수 상위 5위 이내 항감염제 목록에 clarithromycin이 포함되어 있었다. Clarithromycin은 Mycoplasma에 대해 활성이 있으며, Mycoplasma는 산모의 생식기를 통해 신생아에게 수직감염으로 전파되면서 신생아 조기 폐렴을 유발한다.^30),31) Clarithromycin은 신생아에 대한 투여 용량 및 약동학 정보가 부족하므로 이에 대한 연구가 필요하겠다.

신생아 패혈증은 발생 시기에 따라 조기 패혈증과 후기 패혈증으로 나뉘며, 조기 패혈증은 출생 후 72시간 이내에, 후기 패혈증은 출생 후 3-7일 이후에 나타나는 것으로 정의한다.³²⁾ 패혈증 증상이 나타나면 가능한 한 빨리 항생제 치료를 시작하며, 조기 패혈증에는 ampicillin과 gentamicin을 병용하고, 뇌수막염의 위험이 있을 경우 ampicillin과 cefotaxime을 병용한다.³²⁾ 후기 패혈증의 경우 gentamicin과 vancomycin을 병용하여 투여한다.³²⁾ 이후 균 배양 검사 결과에 따라 감수성이 있는 항감염제로 치료를 변경한다. 패혈증이 포함된 명세서에서 항감염제 처방 건수 상위 5위에는 cefotaxime, ampicillin, ampicillin/sulbactam, vancomycin, gentamicin이 있었다. 국내 패혈증의 주요 원인균은 coagulase-negative Staphylococcus (CoNS)와 Escherichia coli로 보고되었으며, 각각의 균에 대해 효과적인 항생제로는 vancomycin, ampicillin과 gentamicin, cefotaxime이 있다. 미국 신생아중환자실에서 가장 많이 사용되는 항생제는 ampicillin과 gentamicin이며, 우리나라와 유사하게 사용되는 반면, 영국 신생아중환자실에서는 benzylpenicillin이 가장 자주 처방되었다.^2),33)

신생아 뇌수막염과 패혈증의 원인균과 위험 인자는 대체로 일치하며, 신생아 패혈증 환자의 최대 30%가 뇌수막염으로 진행될 수 있다.^34),35) 따라서 신생아 뇌수막염에 사용되는 초기 경험적 항생제는 ampicillin과 cefotaxime이 사용되며, cefotaxime은 뇌척수액으로의 침투가 용이하여 aminoglycoside계 항생제인 gentamicin보다 선호된 다.³⁶⁾ 본 연구에서도 신생아 패혈증과 뇌수막염 상병명을 포함하는 명세서에서 처방된 항감염제 목록이 동일한 상위 5개 항감염제로 나타났다.

본 연구에서 조사한 바이러스 감염 상병은 선천성 바이러스 감염, 바이러스 패혈증, 바이러스성 폐렴, 바이러스성 뇌수막염 등이었다. 신생아 선천성 바이러스 감염의 원인이 되는 TORCH는 toxoplasmosis, others (syphilis, gonorrhea, hepatitis B, listeria), rubella, cytomegalovirus, herpes simplex로 가장 흔한 바이러스는 cytomegalovirus이며, 그 다음으로는 herpes simplex로 알려져 있다.^37)-40) 바이러스 감염질환 명세서에 포함된 항바이러스제는 acyclovir, ganciclovir, oseltamivir, valganciclovir, valacyclovir 등이었다.

신생아 요로 감염의 가장 흔한 원인균은 Escherichia coli로, 전체 감염의 40-72%를 차지한다고 알려져 있다.⁴¹⁾ 경험적 항생제로 ampicillin과 gentamicin 또는 ampicillin과 cephalosporin계 항생제를 병용 투여하며, 균 배양 검사 결과에 따라 적절한 항감염제로 치료를 변경한다.^41),42) 신생아 요로 감염은 패혈증을 동반할 수 있다.⁴³⁾ 본 연구 결과에서 패혈증과 요로 감염 상병명을 포함한 명세서에서 항감염제 사용 양상이 유사하게 나타났다.

한국 신생아중환자실 입원 환자는 감염질환의 주요 원인균에 활성이 있는 항감염제를 사용하고 있었으며, 괴사성 장염과 진균 감염 환자에서 항감염제 사용이 더 많았다. 본 연구를 통해 신생아중환자의 주요 감염질환에서 항감염제 사용일수와 약물 목록에 대한 자료를 구축하였으며, 항감염제의 사용일수가 길어 주의 깊은 모니터링이 필요한 대상 질환과 약물을 파악할 수 있었다. 이러한 기초 자료는 신생아중환자를 위한 항감염제 적정사용관리의 활성화에 도움을 줄 것으로 기대한다.

이 성과는 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구이며(No. NRF-2019R1F1A1058891, No. NRF-2022R1F1A1072896), 이에 감사드립니다.