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Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

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Acetaminophen 및 Propacetamol 주사제로 유발된 중대한 저혈압 예방활동

Preventing Intravenous Acetaminophen and Propacetamol Induced Serious Hypotension

우지윤†, 민미나, 강진숙

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

Ji Yun Woo†, Mi Na Min and Jin Suk Kang

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

Correspondence to:†Ji Yun Woo Tel: +82-2-2258-2566 E-mail : wooji2000@cmcnu.or.kr

Received: July 29, 2024
Revised: August 28, 2024
Accepted: October 29, 2024

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 57-67

Published February 28, 2025
https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.004

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Abstract

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Background : Seoul St. Mary’s Hospital has been working as a Regional Pharmacovigilance Center, collecting, evaluating, and reporting adverse drug reactions (ADRs). Recently, as a result of serious adverse drug reaction monitoring, it has been confirmed that hypotension caused by intravenous acetaminophen and propacetamol is rapidly increased. This study aimed to analyze current status of hypotension caused by intravenous acetaminophen and propacetamol and conduct prevention activities to reduce serious hypotension ADR.
Methods : From August 2022 to January 2023, ADR evaluation data and electronic medical records were retrospectively reviewed for ADR reports in which adverse event was described as ‘hypotension’ or ‘blood pressure decreased’ after administration of intravenous acetaminophen and propacetamol. Educational materials for preventing critical hypotension were also produced.
Results : There were 67 cases of hypotensive ADRs reported by intravenous acetaminophen and propacetamol administration. Serious ADRs (13 cases) accounted for 19.4%. Among patients with serious hypotension, 6 cases caused by acetaminophen and 7 cases caused by propacetamol were reported, with hypotension incidence of 0.7% and 0.8%, respectively. There was no gender difference. The average age was 59.0 years. Eleven patients were accompanied by sepsis and septic shock. Based on these results, we reviewed approval information of each drug, incidence of hypotension in tertiary literature, and information of in-hospital available alternative drugs. We produced educational materials for hypotension prevention activities in the form of card news and posted them on SNS (Social network service) within the institution.
Conclusion : It is an opportunity to implement prevention activities for ADRs that require more attention by steadily monitoring and conducting detailed analysis of serious ADRs, away from activities that recommend voluntary reporting of ADRs in early stages of the Regional Pharmacovigilance Center activities.

Keywords

Acetaminophen, Propacetamol, Hypotension, Serious adverse drug reaction

Body

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가톨릭대학교 서울성모병원(이하 서울성모병원)은 2009년 식약처 용역 ‘약물감시연구사업단’ 과제 참여를 시작으로 약물감시 업무를 시작하였으며, 2012년 한국의약품안전관리원(이하 안전원) 설립 이후에는 지역의약품 안전센터로서 약물이상반응(Adverse drug reaction, ADR)을 수집, 평가, 보고하고 이와 관련된 교육 및 홍보 활동을 진행하고 있다. 또한 약물관리위원회에서는 중대한 약물이상반응을 모니터링 지표로 선정하고 추이를 분석하기 위해 1, 3, 6개월 추적관리를 시행하고 있다. 수 년 간의 모니터링 결과, 중대한 이상반응을 유발하는 원인 약물은 대부분 항암제였으나, 최근 주사용 acetaminophen 및 propacetamol에 의한 저혈압 빈도가 급격히 증가하였음을 확인할 수 있었다. 항암제는 중대한 이상반응이 발생한 경우에도 의사가 이상증상을 조절하는 대증요법을 병행하면서 의심약물 투여를 지속하는 경우가 다수로 추가적인 이상반응 예방활동의 필요성이 상대적으로 높지 않으나, 저혈압은 그 정도가 심각한 경우 생명을 위협할 수 있어 재처방이나 재발현을 예방하기 위한 조치의 필요성이 높다고 판단하였다.

서울성모병원에서 주사용 acetaminophen은 2000년대 도입하여 단기간 사용 후 수입이 중단되었다가 2017년 다시 국내 허가된 품목들이 출시되면서 재사용하게 되었으며, 2018년 5월 국내 마약류통합관리시스템(Narcotics information management system, NIMS) 시행 후 같은 해 9월 미국중환자의학회의 성인 중환자의 통증관리 가이드라인에서 마약성 진통제의 이상반응을 고려할 때 acetaminophen, nefopam과 같은 비마약성 진통제들이 마약성 진통제의 사용을 줄일 수 있다는 권고사항을 추가함에 따라 주사용 acetaminophen 및 propacetamol의 사용량이 증가할 것임을 예측할 수 있었다.1) 한편, 국내 한 상급종합병원에서 지역의약품안전센터를 통해 안전원으로 보고된 중대한 약물이상반응 중 32.7%(145례)가 주사용 propacetamol에 의한 저혈압 사례로 알려져 주사용 acetaminophen 및 propacetamol과 관련된 안전성에 의문을 제기하게 되었다.2)

자발보고된 약물이상반응에 대해서는 객관적 기준에 따른 인과성 평가 후 인과성이 있다고 판단되는 경우 재처방 시 전산프로그램을 통해 해당 약물이상반응 이력에 대해 알림을 시행하고 있으나 약물이상반응 이력 알림을 실시하더라도 재처방을 차단할 수 있는 것은 아니기 때문에 중대한 약물이상반응의 재발현을 예방하기에는 역부족일 수 있다.

이에 본 연구에서는 전자의무기록 및 원내 약물이상반응 보고 건을 활용한 후향적 연구를 통해 주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 중대한 저혈압 발생 현황을 분석하여 중대한 약물이상반응 발생에 대한 예방활동을 시행하고자 하였다.

연구 대상 및 방법

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1. 연구대상

서울성모병원 지역의약품안전센터에 자발적 보고된 약물이상반응 의뢰 건 중 2022년 8월 1일부터 2023년 1월 31일까지 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 이상증상이 ‘Hypotension’ 혹은 ‘Blood pressure decreased’로 보고된 건을 대상으로 하였다. 만 18세 미만 소아에서 의뢰되었거나, 약물과 이상증상 간 인과관계 평가 값이 WHO-UMC (World Health Organization-Uppsala Monitoring Center)에서 정의한 약물이상반응인과성 평가 지표 중 가능성 적음(Unlikely), 평가곤란(Conditional), 평가불가(Unassessable)에 해당하는 건은 연구 대상에서 제외하였다.

본 연구는 한 상급종합병원에서 수행된 단일 기관 후향적 연구로, 서울성모병원의 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(과제 번호: KC23RASI0358).

2. 자료 수집 및 평가 방법

기관 내 약제 전산 프로그램 및 전자의무기록을 후향적으로 검토하여 대상자들의 성별, 나이, 주 진단명, 주요 호소, 중대한 약물이상반응 여부, 과거 투여 시 저혈압 이상반응 발생 여부를 수집하였다. 주 진단명은 입퇴원요약기록지에 기재된 주 진단명을 기준으로 하였으며 한국표준질병사인 분류(Korean Standard Classification of Diseases, KCD) 기준에 따라 분류하였다. 주요 호소는 저혈압이 발생했을 당시 환자의 기저상태를 확인하였으며, 1명의 환자가 여러 개의 호소를 가지는 경우를 포함하였다. 중대한 약물이상반응 여부는 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) ver. 5.0을 활용해 평가하였으며, 중대한 저혈압은 grade 3/4 의학적 중재 또는 입원치료가 필요한 경우, 생명을 위협하거나 응급 처치가 필요한 경우로 정의하였다.

저혈압 이상반응 발생 현황은 저혈압 이상반응 발생률(저 혈압 약물이상반응 의뢰건수 / 해당 약제 처방 환자수×100)을 산출하고 보고 건수 및 대상자 기본 특성 분석을 통해 파악하였다. 중대한 저혈압 예방활동으로 acetaminophen 및 propacetamol의 재처방으로 인한 재발현을 감소시키기 위한 교육자료를 제작하는 것을 목표로 하여, acetaminophen 및 propacetamol의 국내 허가사항 정보, 문헌 내 저혈압 발생 빈도, 대체 가능 약물 등의 자료를 조사하고 제작된 교육자료를 기관 내 의료진을 대상으로 SNS 공유하였다.

3. 통계 분석

수집된 자료는 빈도, 백분율, 표준편차로 기술하였다. 연속형 변수는 Student t-test, 명목형 변수는 정규분포인 경우 Chi-square test, 비정규분포인 경우 Fisher’s exact test를 이용하였으며, p- value 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 정의하였다. 통계 분석에는 IBM SPSS Statistics version 29.0 (IBM Korea, Seoul)를 이용하였다.

연구결과

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1. 대상자 선정

2022년 8월 1일부터 2023년 1월 31일까지 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 이상증상이 ‘Hypotension’ 또는 ‘Blood pressure decreased’로 보고된 이상반응 건은 총 71건이었다. 이 중 인과성 평가값이 ‘Conditional’인 1건, ‘Unlikely’인 3건은 연구대상에서 제외하여 최종적으로 67건에 대한 분석을 시행하였다.

2. 저혈압 약물이상반응 발생 현황 분석

1) 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률

연구 기간 내 주사용 acetaminophen 처방 환자수는 3,872명, 주사용 propacetamol 처방 환자수는 5,014명이었으며 acetaminophen에 의한 저혈압 이상반응 보고 건수는 29건, propacetamol에 의한 저혈압 약물이상반응 보고 건수는 38 건이었다. 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률을 산출한 결과, acetaminophen은 0.7%, propacetamol은 0.8%로 확인되었다(Table 1).

2) 저혈압 이상반응 보고 건수

저혈압 이상반응이 보고된 연구 대상자 총 67건 중 주사용 acetaminophen에 의한 건은 29건, 주사용 propacetamol에 의한 건은 38건이었다. 그 중에서 승압제 투여가 필요했던 중대한 저혈압은 acetaminophen 6건(20.7 %), propacetamol 7건(18.4 %)이었다(Table 2).

3) 대상자 일반 특성

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 성별은 13건 중 남성이 6명(46.2%), 여성이 7명(53.8%)으로 유사하였고, 중대하지 않은 저혈압이 발생한 54건에서는 남성이 35명(64.8 %), 여성이 19명(35.2%)로 남성에서 발생률이 높았으나 통계학적인 유의성은 없었다(p=0.215). 평균 연령은 중대한 저혈압에서 59.0세, 중대하지 않은 저혈압에서 59.4세로 두 군 간의 차이는 없었다(p=0.436).

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 주 진단명은 악성 신생물 8건(61.5%), 무형성 및 기타 빈혈 1건(7.7%), 혈액 및 조혈기관의 기타 질환 1건(7.7 %), 인플루엔자 및 폐렴 1건(7.7%), 흉막의 기타 질환 1건(7.7%), 머리의 손상이 1건(7.7%)으로 분류되었다. 가장 큰 비중을 차지한 악성 신생물의 하위 진단명은 급성골수성백혈병(3건), 급성림프구성백혈병(3건), 악성림프종(1건), 십이지장암(1건)으로 이 중 7건이 혈액종양 질환이었다. 중대하지 않은 저혈압이 발생한 54건 중에서도 악성 신생물로 분류된 주 진단명은 35건(64.8%)으로 가장 큰 비중을 차지하였다.

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 주요 호소는 패혈증 및 패혈성 쇽 11건(84.6%), 호중구 감소성 발열 7건(53.8%), 폐렴 6건(46.2%), 세균혈증 1건(7.7%), 경련 1건(7.7%) 순으로 패혈증 및 패혈성 쇽이 가장 큰 비중을 차지하였다. 반면, 중대하지 않은 저혈압이 발생한 대상자들에 서는 패혈증 및 패혈성 쇽이 21건(38.9%), 호중구 감소성 발열이 21건(38.9%)로 두 호소 간 빈도의 차이가 없었다. 그 중, 패혈증 및 패혈성 쇽의 동반 비율은 중대한 저혈압이 발생한 경우에서 84.6%로 중대하지 않은 저혈압 38.9%와 유의한 차이가 있었다(p=0.003).

중대한 저혈압 발생 건 중 과거 동일 약제를 투여했을 시의 저혈압 발생 여부는 발생 0건, 미발생 5건, 해당없음이 8건이었다. 미발생 5건은 모두 호중구 감소성 발열 발생에 따라 주사용 acetaminophen 혹은 propacetamol을 투여하였고, 당시 패혈증이나 패혈성 쇽이 동반되지 않은 상태였다(Table 3).

3. 교육자료 제작 및 중대한 저혈압 예방활동 실시

주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 저혈압 관련 교육자료를 제작하기 위해 문헌 검토를 실시하였다. 국내 허가사항 내 두 약물의 저혈압 이상반응 발생빈도를 확인한 결과 주사용 acetaminophen은 0.01-0.1%, 주사용 propacetamol은 빈도 미확립 상태였다(Table 4).

대체 가능 약물을 검토한 결과 원내에서 해열진통 목적으로 사용 가능한 비마약성 진통제는 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 주사제로 ketorolac, ibuprofen, diclofenac 성분이 있었다. 허가사항과 3차 문헌을 통해 대체 가능 약물의 저혈압 발생 관련 정보를 확인하였으며, 모두 이상반응으로 저혈압 증상이 보고되어 있어 주사용 acetaminophen 및 propacetamol과 마찬가지로 주의가 필요한 것으로 확인되었다(Table 5).

실제 임상에서의 저혈압 발생 빈도는 1차 문헌을 통해 확인하였으며, 중환자실 치료 중인 환자를 대상으로 한 전향적, 다기관, 관찰연구에서 주사용 acetaminophen 투여 시 초기 30분 이내에 51.9%(83명)에서 저혈압(기저 혈압 대비 평균 동맥압 15% 이상 감소)이 발생하였고, 그 중 29명(34.9%)은 치료적 개입이 필요한 중대한 저혈압이 발생했다.3)

이를 바탕으로 원내 acetaminophen 및 propacetamol 주사제로 유발된 저혈압 발생 현황과 대체 약제 검토 정보를 카드뉴스 형태로 제작하고 기관 내 SNS (Social network service)에 공유함으로써 해당 약제 투여에 따른 저혈압이 유발되었던 환자에서 재처방이나 재발현이 감소할 수 있도록 예방활동을 시행하였다(Fig. 1).

고찰 및 결론

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Acetaminophen은 NSAIDs 대비 안전성 프로파일 측면을 고려할 때 좀더 사용이 용이하다는 인식이 있다. NSAIDs는 COX-1 (Cyclooxygenase-1)과 COX-2 (Cyclooxygenase-2)를 억제하여 신장의 혈역학 및 사구체 여과와 전해질과 수분의 배출을 조절하면서 급만성 신기능 장애를 유발할 수 있으며, COX-1 억제로 프로스타글란딘 합성이 감소하면서 위와 십이지장 점막에 손상이 발생할 수 있다.6)-8) 이에 따라, 미국이나 유럽류마티스학회, 국제 골관절염 연구회에서는 환자의 통증을 조절하기 위한 핵심적인 치료제로 acetaminophen경구제 사용을 권고하고 있으며,9)-11) acetaminophen와 그 전구체인 propacetamol 성분의 주사제는 acetaminophen 경구제 대비 빠른 onset과 높은 C- max (maximum plasma concentration)를 나타내어 경구제 사용이 어려운 중증 환자에서 흔히 사용된다.12),13) 그러나 여러 선행 연구를 보면 기전은 명확하지 않으나 발열 증상이 있는 환자에서 혈관마비를 경험하거나 말초혈관저항 감소로 인한 피부 혈류 증가 등의 이유로 주사용 propacetamol 이나 경구용/주사용 acetaminophen 투여 시 유의한 혈압 감소가 발생할 수 있음을 언급하고 있다.14),15)

본 연구 결과 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 발생한 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률은 acetaminophen 0.7%(29/3,872), propacetamol 0.8%(38/5,014)이었으며, 그 중 내과적 처치가 필요한 중대한 저혈압 이상반응 발생률은 각각 20.7%(6/29), 18.4%(7/38)이었다. Cantais 등의 프랑스 다기관 선행 연구에서는 중환자실 치료 중인 환자 대상으로 주사용 acetaminophen 투여 시 저혈압 이상반응 발생률을 51.9 %(83/160), 내과적 처치가 필요한 중대한 저혈압 이상반응 발생률은 34.9%(29/83)로 본 연구보다 더 높은 비율로 보고하여 경각심을 주었다.3) 국내에서도 그 상황은 유사하여 Hong 등은 한 상급종합병원에서 심혈관계 중환자실 환자 대상으로 주사용 propacetamol과 acetaminophen 투여 시 2시간 이내 저혈압 발생률은 28.9%(59/204)로 두 군 간 유사하였으나 약제 투여 후 1시간 이내 저혈압은 주사용 propacetamol 투여군에서 21.4%(21/98)으로 주사용 acetaminophen 투여군 9.4%(10/106)보다 유의하게 높은 것으로 나타났다(p=0.017). 16) Lee 등은 한 상급종합병원 응급실에서 A형 인플루엔자 확진 환자를 대상으로 주사용 propacetamol 투여 시 29.7%(30/101)의 환자에서 유의한 혈압 저하가 발생하였다고 평가하였으며, Kwack 등은 한 상급종합병원 응급실로 내원한 발열환자에서 주사용 propacetamol 투여 시 25.9%(29/112)에서 저혈압이 발생하였다고 보고하였다.17),18) 이런 결과들을 취합해 볼 때, 국내 허가사항 내 주사용 acetaminophen과 propacetamol로 유발된 저혈압 이상반응 발생률은 0.01-0.1%, 빈도 미확립으로 기재되어 있으나 실제 임상에서의 상황은 본 연구결과가 더 현실적으로 반영하고 있다고 판단된다.

Kelly 등은 호주의 한 3차 병원 중환자실에서 치료 중인 환자를 대상으로 주사용 및 경구용 acetaminophen을 투여하는 소규모 무작위 배정 연구를 시행하였을 때 유의하진 않았지만 경구용 acetaminophen 대비 주사용 acetaminophen에 의한 저혈압 발생률을 2.94배(95% CI 0.97-8.92, p=0.06)로 보고하여 acetaminophen 투여 경로에 따른 저혈압 발생 위험에 차이가 있으며, 주사용 acetaminophen을 중증 환자에서 사용 시에는 좀더 주의가 필요함을 알 수 있다.19) Inage 등과 Chiam 등은 주사용 acetaminophen 내에 첨가제로 포함된 mannitol이 저 혈압 유발의 원인일 수 있다는 가정하에 임상 연구를 수행하였다.20),21) 그 결과, 주사용 acetaminophen과 마찬가지로 mannitol이 첨가제로 포함된 정맥주사용 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG)를 패혈증 환자에서 투여했을 때 주사용 acetaminophen 투여군에서 저혈압 발생률이 58.0%(54/93)로 IVIG 투여군 36.9%(34/92)보다 더 높았으며(OR= 8.26, p=0.004), 건강한 성인 대상으로 주사용 acetaminophen, mannitol, 생리식염수(normal saline, NS)를 투여하였을 때에도 주사용 acetaminophen 투여군에서 유의하게 평균 동맥압 -1.85 mmHg(95% CI, -2.6~-1.1) 감소가 있어 주사용 acetaminophen 그 자체로 저혈압 이상반응을 유발할 수있다고 사료된다. 2011~2014년 안전원으로 보고된 저혈압 약물이상반응을 살펴보면 전체 4,771건 중 원인 약물의 30.2%가 진통제로 가장 흔한 원인 약물은 fentanyl (9.5%)이지만 주사용 propacetamol (8.4%)와 acetaminophen (1.2 %)도 저혈압을 유발하는 약물인 것으로 보고하였으며, 주사용 propacetamol과 acetaminophen에 의한 저혈압 이상반응은 다른 이상반응과 비교 시 상대적으로 중대한 약물이상반응으로 발생하는 비율이 27.3% vs. 11.4%로 유의하게 높았다(p<0.001).22) 선행 연구 결과들을 반영하듯, 미국 중환자의학회와 미국 감염학회 진료지침에서는 발열 증상이 있는 중환자에서 해열 목적으로 일상적인 해열제의 사용을 권고하지 않고 있으며,23) 패혈증이나 패혈성 쇽 환자에서는 치료와 소생술이 즉각 필요하고 1시간 이내에 항생제 투여, 3시간 이내에 정맥주사용 결정질 수액(crystalloid fluid) 투여가 중요하다고 강조하고 있다.24)

한편, 본 연구에서 중대한 저혈압이 발생한 13명의 대상자 중 11명(84.6%)은 패혈증 및 패혈성 쇽이 동반된 중증상태로 중대하지 않은 저혈압 발생 대상자(21명, 34.6%)와 도 유의한 차이가 있었는데 선행 연구들에서도 유사한 결과가 있어 상관관계가 있을 것이라고 추측해 볼 수 있었다. Mrozek 등은 중환자실 치료 중인 환자에서 주사용 acetaminophen을 투여 시 저혈압 이상반응 발생율은 1.33% (20/1,507)이었으나 중대한 저혈압 이상반응이 발생한 환자의 80%는 중증 패혈증이나 패혈성 쇽이 동반된 상태로 나타났으며, Hersch 등은 주사용 propacetamol 투여 시 조기 패혈증 환자에서는 저혈압 발생률이 9%(5/53)였으나 승압제가 필요한 패혈성 쇽 환자에서는 68%(13/19)로 높았다고 평가하였다.14),25) 주사용 propacetamol 투여 시 발생한 저혈압을 유발할 수 있는 또 다른 위험인자로 Lee등은 54세 이상이거나 남성인 경우를 언급하였으며, Kwack 등은 발열 환자에서 전신 염증 및 감염과 관련있는 여러 예측인자 중 hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein)가 11.86 mg/L 이상이거나 procalcitonin이 0.67 ng/mL 이상일 경우 저혈압 발생 가능성이 높아진다고 평가하였다.18),22)

국내에서 약물감시 활동은 1988년 자발적 의약품 부작용 보고가 제도화되면서 시작되었으며, 2006년 식약처 약물감시사업단 출범과 2012년 안전원이 설립되면서 지역의약품안전센터로부터 약물이상반응 수집이 더욱 활성화되었다.26) 이렇게 수집된 안전성 정보는 허가사항 내 사용상 주의사항 등이나 의약품 안전 사용 서비스(drug utilization review, DUR)에 지속적으로 반영되고 있으며, 2014년부터는 의약품 부작용 피해구제 제도를 통해 사망일시보상금 및 장례비, 장애일시보상금, 진료비 등을 피해보상하고 있다. 그럼에도 불구하고 의료기관에서는 약물이상반응을 단순히 수집평가보고하고, 필요한 환자에 대해 의약품 부작용 피해구제 제도를 활용할 수 있도록 연계하는 것 이 외에도 향후 약물이상반응의 발생을 감소시키기 위한 전향적인 노력이 필요하다고 생각된다. 본 연구에서는 기존 처방 시 약물이상반응 이력 알림 외에 좀더 적극적인 약물이상반응 예방활동으로서 주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 중대한 저혈압 발생 시 해당 약물의 재처방과 이상반응의 재발현을 최소화하기 위해 SNS 교육자료를 제작하고자 하였으며, 단계적으로 해당 약물이상반응의 발생 현황 분석, 관련 연구 결과와 대체 사용이 가능한 유사 효능 약물의 저혈압 이상반응 발현빈도 조사를 시행하여 교육자료 내 반영하였다. 이는 지역의약품안전센터가 기존에 약물이상반응 보고 저변 확대를 위해 자발적 약물이상반응 보고를 권장하는 교육홍보 활동을 하던 것에서 벗어나 좀더 주의가 요구되는 약물이상반응에 대해 직접 의료진을 대상으로 능동적인 예방활동을 실시하는 계기가 되었다는 점에서 큰 의의가 있다고 생각된다.

다만 본 연구는 자발적 약물이상반응 보고 건을 활용하였기 때문에 과소보고 가능성이 있는 자료에 한정된 연구이며, 국내 허가사항 대비 저혈압 이상반응 발생률이 훨씬 상회한 다는 점에서는 선행 연구와 동일한 결과를 나타냈지만 선행연구와는 다르게 저혈압 이상반응 평가 기준이 객관적 수치에 따른 것이 아니라 약물이상반응 보고자의 판단에 의한 것이었기 때문에 다소 이상반응 발생률 등에서 차이가 발생할 수 있다는 한계점이 있다.

결론적으로 본 연구를 통해 주사용 acetaminophen 및 propacetamol에 의한 저혈압 이상반응은 국내 허가사항 내 기재된 것보다 상회하는 빈도로 발생하고 있으며, 특히 패혈증 및 패혈성 쇽이 동반된 환자에서는 중대한 저혈압 이상반응으로 발생할 가능성이 높다는 점을 알 수 있었다. 이를 바탕으로 시행한 중대한 약물이상반응의 예방활동은 의료진에게 더욱 안전한 약물사용을 유도하는 기회가 되었을 것으로 판단되며, 해당 예방활동이 시발점이 되어 발열이 동반된 패혈증 및 패혈성 쇽 환자에서 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여에 좀더 주의를 기울일 수 있도록 약물관리위원회와 연계하여 감염내과 전문의가 전공의 대상 교육을 진행하고, 약제부 내 ADR 업무 담당자가 전공의 협의체 회의에서 교육을 진행하는 등 중대한 약물이상반응에 대해 다양한 예방활동을 시도하고 있다. 향후 중대한 약물이상반응에 대해 지속적인 세부 분석을 진행하여 그 위험인자를 파악하거나 적절한 대체 약물을 확인하여 제시하는 등 적극적인 예방활동을 지속한다면 중대한 약물이상반응 유발 위험성을 낮추고, 의약품 부작용 피해구제가 필요한 환자를 줄이는 등 좀더 선제적인 약물감시에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

Figures

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Fig. 1.Card news for prevention of injectable acetaminophen and propacetamol induced serious hypotension

Tables

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Incidence of hypotension ADR compared with the number of prescribed patients

AcetaminophenPropacetamol
Number of prescribed patients, n3,8725,014
Hypotension ADR reports, n2938
Incidence of hypotension ADR*, %0.70.8

*Incidence of hypotension ADR (%) = (Hypotension ADR reports/Number of prescribed patients)x100

Hypotension ADR reports

AcetaminophenPropacetamol
Serious hypotension ADR reports, n (%)6 (20.7)7 (18.4)
Non-serious hypotension ADR reports, n (%)23 (79.3)31 (81.6)
Hypotension ADR reports, n (%)29 (100)38 (100)

Characteristics of subjects

Serious (n=13)Non-serious (n=54)P-value
Sex, n (%)Male6 (46.2)35 (64.8)0.215
Female7 (53.8)19 (35.2)
Age (yrs), mean ± SD59.0±16.859.4±17.40.962
Principal diagnosis*, n (%)NeoplasmsMalignant neoplasms8† (61.5)35 (64.8)0.825
Uncertain whether benign or malignant neoplasms0 (0.0)3 (5.6)1.000
Diseases of the blood , blood-forming organs, or immune systemAplastic anemia or other specified anemia1 (7.7)0 (0.0)0.194
Diseases of the blood or blood-forming organs1 (7.7)1 (1.9)0.353
Diseases of the circulatory systemOther specified diseases of heart0 (0.0)1 (1.9)1.000
Cerebrovascular diseases0 (0.0)5 (9.2)0.574
Principal diagnosis*, n (%)Diseases of the respiratory systemInfluenza or pneumonia1 (7.7)1 (1.9)0.353
Other specified pleural disorders1 (7.7)0 (0.0)0.194
Other specified diseases of the respiratory system0 (0.0)1 (1.9)1.000
Diseases of the digestive systemDiseases of gallbladder, biliary tract or pancreas0 (0.0)1 (1.9)1.000
Diseases of the genitourinary systemRenal tubulo-interstitial diseases0 (0.0)1 (1.9)1.000
Other specified diseases of the genitourinary system0 (0.0)1 (1.9)1.000
Injury, poisoning or certain other consequences of external causesIntracranial injury1 (7.7)0 (0.0)0.194
Injury or harm arising from surgical or medical care, not elsewhere classified0 (0.0)1 (1.9)1.000
Chief complaint‡, n (%)Neutropenic fever7 (53.8)21 (38.9)0.326
Sepsis / Septic shock11 (84.6)21 (38.9)0.003
Pneumonia6 (46.2)13 (24.1)0.169
Bacteremia1 (7.7)0 (0.0)0.194
Convulsion1 (7.7)0 (0.0)0.194
Hypotension reaction to previous administration, n (%)Yes0 (0.0)6 (11.1)0.169
No5§ (38.5)9 (16.7)
N/A8 (61.5)39 (72.2)

*Principal diagnosis were classified according to Korean Classification of Diseases (KCD) 8

† Descendants are as follows: 3 cases of acute myeloid leukemia, 3 cases of acute lymphocytic leukemia, 1 case of malignant lymphoma, 1 case of duodenal cancer

‡ Chief complaint includes one or more complaints of one person

§ Indications of all 5 cases were neutropenic fever and sepsis/septic shock was not accompanied

Hypotension incidence of injectable acetaminophen and propacetamol in Korean drug approval information4)

DrugKorean drug approval information
AcetaminophenCardiovascular : Hypotension (0.01~0.1%)
PropacetamolBlood pressure decreased (frequency not defined)

Hypotension incidence of injectable NSAIDs in drug approval information

DrugKorean drug approval information4)Lexidrug5)
KetorolacCardiovascular : Hypotension (0.01~0.1%)Postmarketing : Hypotension
IbuprofenCirculatory system : Blood pressure decreasedHypotension : 7-10%
DiclofenacCirculatory system : Blood pressure decreased (0.01-0.1%)Hypotension : <1%

References

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  1. Delvin JW, Skrobik Y, Gélinas C et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Crit Care Med. 2018;46(9):e825-e73.
    Pubmed CrossRef
  2. Seo YR, Han YS, Kim SH et al. Clinical features of serious adverse drug reactions in a tertiary care hospital in Korea. Korean J Med. 2017;92(4):392-400.
    CrossRef
  3. Cantais A, Schnell D, Vincent F et al. Acetaminophen-induced changes in systemic blood pressure in critically ill patients: results of a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2016;44(12):2192-8.
    Pubmed CrossRef
  4. 의약품안전나라 의약품통합정보시스템[Internet]. 의약품등 정보검색; 2023.03.02-07.19; 2023[cited 2024 Jul 26]; Available from: https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug.
  5. UpToDate®LexidrugTMStandard[Internet]. LexidrugTM home; 2023.03.02-07.19; 2023[cited 2024 Jul 26]; Available from: https://online.lexi.com/lco/action/home?siteid=1.
  6. Abbasi M, Teakell J. Literature review: are NSAIDs harmful and is acetaminophen well tolerated?. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023;32(3):284-9.
    Pubmed CrossRef
  7. Moore N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug-drug interactions with over-the-counter NSAIDs. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1061-75.
    Pubmed PMC CrossRef
  8. Richette P, Latourte A, Frazier A. Safety and efficacy of paracetamol and NSAIDs in osteoarthritis: which drug to recommend?. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1259-68.
    Pubmed CrossRef
  9. Pendleton A, Arden N, Dougados M et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2000;59(12):936-44.
    Pubmed PMC CrossRef
  10. Hochberg MC, Altman RD, April KT et al. American college of rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012;64(4):465-74.
    Pubmed CrossRef
  11. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(2):137-62.
    Pubmed CrossRef
  12. Jibril F, Sharaby S, Mohamed A et al. Intravenous versus oral acetaminophen for pain: Systematic review of current evidence to support clinical decision-making. Can J Hosp Pharm. 2015;68(3):238-47.
    Pubmed PMC CrossRef
  13. Moller PL, Sindet-Pedersen S, Petersen CT et al. Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. Br J Anaesth. 2005;94(5):642-8.
    Pubmed CrossRef
  14. Hersch M, Raveh D, Izbicki G. Effect of intravenous propacetamol on blood pressure in febrile critically ill patients. Pharmacotherapy. 2008;28(10):1205-10.
    Pubmed CrossRef
  15. Boyle M, Nicholson L, O'Brien M et al. Paracetamol induced skin blood flow and blood pressure changes in febrile intensive care patients: An observational study. Aust Crit Care. 2010;23(4):208-14.
    Pubmed CrossRef
  16. Hong SY, Geum MJ, Kim JS et al. Hypotension incidence with intravenous propacetamol vs acetaminophen in the heart intensive care unit. J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020;37(2):164-77.
  17. Lee HJ, Suh YJ, Kim AJ et al. Hemodynamic changes in patients with influenza A after propacetamol infusion in the emergency department. Am J Emerg Med. 2018;36(1):1-4.
    Pubmed CrossRef
  18. Kwack CH, Choi HL, Lee JH et al. Predictive factor of blood pressure lowering in patients with fever using propacetamol. J Korean Soc Emerg Med. 2016;27(6):572-9.
  19. Kelly SJ, Moran JL, Williams PJ et al. Haemodynamic effects of parenteral vs. enteral paracetamol in critically ill patients: a randomised controlled trial. Anaesthesia. 2016;71(10):1153-62.
    Pubmed CrossRef
  20. Inage S, Yajima R, Nagahara S et al. Acetaminophen-induced hypotension in sepsis. J Pharm Health Care Sci. 2022;8(1):13.
    Pubmed PMC CrossRef
  21. Chiam E, Weinberg L, Bailey M et al. The haemodynamic effects of intravenous paracetamol (acetaminophen) in healthy volunteers: a double-blind, randomized, triple crossover trial. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(4):605-12.
    Pubmed PMC CrossRef
  22. Lee HY, Ban GY, Jeong CG et al. Propacetamol poses a potential harm of adverse hypotension in male and older patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26(3):256-64.
    Pubmed CrossRef
  23. O'Grady NP, Alexander E, Alhazzani W et al. Society of critical care medicine and the infectious diseases society of America guidelines for evaluating new fever in adult patients in the ICU. Crit Care Med. 2023;51(11):1570-86.
    Pubmed CrossRef
  24. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143.
    Pubmed CrossRef
  25. Mrozek S, Constantin JM, Futier E et al. Acetaminophen-induced hypotension in intensive care unit: a prospective study. Ann Fr Anesth Reanim. 2009;28(5):448-53.
    Pubmed CrossRef
  26. (재)병원약학 교육연구원 병원약학분과협의회 약물부작용분과. 안전한 약품사용 가이드: 약물이상반응 모니터링 매뉴얼. 1차 개정본[Internet]. 2023.03.02-07.19. Available from: https://www.kshp.or.kr/. cited 2024 Jul 26.

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Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 57-67

Published online February 28, 2025 https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.004

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Preventing Intravenous Acetaminophen and Propacetamol Induced Serious Hypotension

Ji Yun Woo†, Mi Na Min and Jin Suk Kang

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

Correspondence to:†Ji Yun Woo Tel: +82-2-2258-2566 E-mail : wooji2000@cmcnu.or.kr

Received: July 29, 2024
Revised: August 28, 2024
Accepted: October 29, 2024

Abstract

Background : Seoul St. Mary’s Hospital has been working as a Regional Pharmacovigilance Center, collecting, evaluating, and reporting adverse drug reactions (ADRs). Recently, as a result of serious adverse drug reaction monitoring, it has been confirmed that hypotension caused by intravenous acetaminophen and propacetamol is rapidly increased. This study aimed to analyze current status of hypotension caused by intravenous acetaminophen and propacetamol and conduct prevention activities to reduce serious hypotension ADR.
Methods : From August 2022 to January 2023, ADR evaluation data and electronic medical records were retrospectively reviewed for ADR reports in which adverse event was described as ‘hypotension’ or ‘blood pressure decreased’ after administration of intravenous acetaminophen and propacetamol. Educational materials for preventing critical hypotension were also produced.
Results : There were 67 cases of hypotensive ADRs reported by intravenous acetaminophen and propacetamol administration. Serious ADRs (13 cases) accounted for 19.4%. Among patients with serious hypotension, 6 cases caused by acetaminophen and 7 cases caused by propacetamol were reported, with hypotension incidence of 0.7% and 0.8%, respectively. There was no gender difference. The average age was 59.0 years. Eleven patients were accompanied by sepsis and septic shock. Based on these results, we reviewed approval information of each drug, incidence of hypotension in tertiary literature, and information of in-hospital available alternative drugs. We produced educational materials for hypotension prevention activities in the form of card news and posted them on SNS (Social network service) within the institution.
Conclusion : It is an opportunity to implement prevention activities for ADRs that require more attention by steadily monitoring and conducting detailed analysis of serious ADRs, away from activities that recommend voluntary reporting of ADRs in early stages of the Regional Pharmacovigilance Center activities.

Keywords: Acetaminophen, Propacetamol, Hypotension, Serious adverse drug reaction

Body

가톨릭대학교 서울성모병원(이하 서울성모병원)은 2009년 식약처 용역 ‘약물감시연구사업단’ 과제 참여를 시작으로 약물감시 업무를 시작하였으며, 2012년 한국의약품안전관리원(이하 안전원) 설립 이후에는 지역의약품 안전센터로서 약물이상반응(Adverse drug reaction, ADR)을 수집, 평가, 보고하고 이와 관련된 교육 및 홍보 활동을 진행하고 있다. 또한 약물관리위원회에서는 중대한 약물이상반응을 모니터링 지표로 선정하고 추이를 분석하기 위해 1, 3, 6개월 추적관리를 시행하고 있다. 수 년 간의 모니터링 결과, 중대한 이상반응을 유발하는 원인 약물은 대부분 항암제였으나, 최근 주사용 acetaminophen 및 propacetamol에 의한 저혈압 빈도가 급격히 증가하였음을 확인할 수 있었다. 항암제는 중대한 이상반응이 발생한 경우에도 의사가 이상증상을 조절하는 대증요법을 병행하면서 의심약물 투여를 지속하는 경우가 다수로 추가적인 이상반응 예방활동의 필요성이 상대적으로 높지 않으나, 저혈압은 그 정도가 심각한 경우 생명을 위협할 수 있어 재처방이나 재발현을 예방하기 위한 조치의 필요성이 높다고 판단하였다.

서울성모병원에서 주사용 acetaminophen은 2000년대 도입하여 단기간 사용 후 수입이 중단되었다가 2017년 다시 국내 허가된 품목들이 출시되면서 재사용하게 되었으며, 2018년 5월 국내 마약류통합관리시스템(Narcotics information management system, NIMS) 시행 후 같은 해 9월 미국중환자의학회의 성인 중환자의 통증관리 가이드라인에서 마약성 진통제의 이상반응을 고려할 때 acetaminophen, nefopam과 같은 비마약성 진통제들이 마약성 진통제의 사용을 줄일 수 있다는 권고사항을 추가함에 따라 주사용 acetaminophen 및 propacetamol의 사용량이 증가할 것임을 예측할 수 있었다.1) 한편, 국내 한 상급종합병원에서 지역의약품안전센터를 통해 안전원으로 보고된 중대한 약물이상반응 중 32.7%(145례)가 주사용 propacetamol에 의한 저혈압 사례로 알려져 주사용 acetaminophen 및 propacetamol과 관련된 안전성에 의문을 제기하게 되었다.2)

자발보고된 약물이상반응에 대해서는 객관적 기준에 따른 인과성 평가 후 인과성이 있다고 판단되는 경우 재처방 시 전산프로그램을 통해 해당 약물이상반응 이력에 대해 알림을 시행하고 있으나 약물이상반응 이력 알림을 실시하더라도 재처방을 차단할 수 있는 것은 아니기 때문에 중대한 약물이상반응의 재발현을 예방하기에는 역부족일 수 있다.

이에 본 연구에서는 전자의무기록 및 원내 약물이상반응 보고 건을 활용한 후향적 연구를 통해 주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 중대한 저혈압 발생 현황을 분석하여 중대한 약물이상반응 발생에 대한 예방활동을 시행하고자 하였다.

연구 대상 및 방법

1. 연구대상

서울성모병원 지역의약품안전센터에 자발적 보고된 약물이상반응 의뢰 건 중 2022년 8월 1일부터 2023년 1월 31일까지 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 이상증상이 ‘Hypotension’ 혹은 ‘Blood pressure decreased’로 보고된 건을 대상으로 하였다. 만 18세 미만 소아에서 의뢰되었거나, 약물과 이상증상 간 인과관계 평가 값이 WHO-UMC (World Health Organization-Uppsala Monitoring Center)에서 정의한 약물이상반응인과성 평가 지표 중 가능성 적음(Unlikely), 평가곤란(Conditional), 평가불가(Unassessable)에 해당하는 건은 연구 대상에서 제외하였다.

본 연구는 한 상급종합병원에서 수행된 단일 기관 후향적 연구로, 서울성모병원의 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(과제 번호: KC23RASI0358).

2. 자료 수집 및 평가 방법

기관 내 약제 전산 프로그램 및 전자의무기록을 후향적으로 검토하여 대상자들의 성별, 나이, 주 진단명, 주요 호소, 중대한 약물이상반응 여부, 과거 투여 시 저혈압 이상반응 발생 여부를 수집하였다. 주 진단명은 입퇴원요약기록지에 기재된 주 진단명을 기준으로 하였으며 한국표준질병사인 분류(Korean Standard Classification of Diseases, KCD) 기준에 따라 분류하였다. 주요 호소는 저혈압이 발생했을 당시 환자의 기저상태를 확인하였으며, 1명의 환자가 여러 개의 호소를 가지는 경우를 포함하였다. 중대한 약물이상반응 여부는 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) ver. 5.0을 활용해 평가하였으며, 중대한 저혈압은 grade 3/4 의학적 중재 또는 입원치료가 필요한 경우, 생명을 위협하거나 응급 처치가 필요한 경우로 정의하였다.

저혈압 이상반응 발생 현황은 저혈압 이상반응 발생률(저 혈압 약물이상반응 의뢰건수 / 해당 약제 처방 환자수×100)을 산출하고 보고 건수 및 대상자 기본 특성 분석을 통해 파악하였다. 중대한 저혈압 예방활동으로 acetaminophen 및 propacetamol의 재처방으로 인한 재발현을 감소시키기 위한 교육자료를 제작하는 것을 목표로 하여, acetaminophen 및 propacetamol의 국내 허가사항 정보, 문헌 내 저혈압 발생 빈도, 대체 가능 약물 등의 자료를 조사하고 제작된 교육자료를 기관 내 의료진을 대상으로 SNS 공유하였다.

3. 통계 분석

수집된 자료는 빈도, 백분율, 표준편차로 기술하였다. 연속형 변수는 Student t-test, 명목형 변수는 정규분포인 경우 Chi-square test, 비정규분포인 경우 Fisher’s exact test를 이용하였으며, p- value 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 정의하였다. 통계 분석에는 IBM SPSS Statistics version 29.0 (IBM Korea, Seoul)를 이용하였다.

연구결과

1. 대상자 선정

2022년 8월 1일부터 2023년 1월 31일까지 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 이상증상이 ‘Hypotension’ 또는 ‘Blood pressure decreased’로 보고된 이상반응 건은 총 71건이었다. 이 중 인과성 평가값이 ‘Conditional’인 1건, ‘Unlikely’인 3건은 연구대상에서 제외하여 최종적으로 67건에 대한 분석을 시행하였다.

2. 저혈압 약물이상반응 발생 현황 분석

1) 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률

연구 기간 내 주사용 acetaminophen 처방 환자수는 3,872명, 주사용 propacetamol 처방 환자수는 5,014명이었으며 acetaminophen에 의한 저혈압 이상반응 보고 건수는 29건, propacetamol에 의한 저혈압 약물이상반응 보고 건수는 38 건이었다. 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률을 산출한 결과, acetaminophen은 0.7%, propacetamol은 0.8%로 확인되었다(Table 1).

2) 저혈압 이상반응 보고 건수

저혈압 이상반응이 보고된 연구 대상자 총 67건 중 주사용 acetaminophen에 의한 건은 29건, 주사용 propacetamol에 의한 건은 38건이었다. 그 중에서 승압제 투여가 필요했던 중대한 저혈압은 acetaminophen 6건(20.7 %), propacetamol 7건(18.4 %)이었다(Table 2).

3) 대상자 일반 특성

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 성별은 13건 중 남성이 6명(46.2%), 여성이 7명(53.8%)으로 유사하였고, 중대하지 않은 저혈압이 발생한 54건에서는 남성이 35명(64.8 %), 여성이 19명(35.2%)로 남성에서 발생률이 높았으나 통계학적인 유의성은 없었다(p=0.215). 평균 연령은 중대한 저혈압에서 59.0세, 중대하지 않은 저혈압에서 59.4세로 두 군 간의 차이는 없었다(p=0.436).

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 주 진단명은 악성 신생물 8건(61.5%), 무형성 및 기타 빈혈 1건(7.7%), 혈액 및 조혈기관의 기타 질환 1건(7.7 %), 인플루엔자 및 폐렴 1건(7.7%), 흉막의 기타 질환 1건(7.7%), 머리의 손상이 1건(7.7%)으로 분류되었다. 가장 큰 비중을 차지한 악성 신생물의 하위 진단명은 급성골수성백혈병(3건), 급성림프구성백혈병(3건), 악성림프종(1건), 십이지장암(1건)으로 이 중 7건이 혈액종양 질환이었다. 중대하지 않은 저혈압이 발생한 54건 중에서도 악성 신생물로 분류된 주 진단명은 35건(64.8%)으로 가장 큰 비중을 차지하였다.

중대한 저혈압이 발생한 대상자들의 주요 호소는 패혈증 및 패혈성 쇽 11건(84.6%), 호중구 감소성 발열 7건(53.8%), 폐렴 6건(46.2%), 세균혈증 1건(7.7%), 경련 1건(7.7%) 순으로 패혈증 및 패혈성 쇽이 가장 큰 비중을 차지하였다. 반면, 중대하지 않은 저혈압이 발생한 대상자들에 서는 패혈증 및 패혈성 쇽이 21건(38.9%), 호중구 감소성 발열이 21건(38.9%)로 두 호소 간 빈도의 차이가 없었다. 그 중, 패혈증 및 패혈성 쇽의 동반 비율은 중대한 저혈압이 발생한 경우에서 84.6%로 중대하지 않은 저혈압 38.9%와 유의한 차이가 있었다(p=0.003).

중대한 저혈압 발생 건 중 과거 동일 약제를 투여했을 시의 저혈압 발생 여부는 발생 0건, 미발생 5건, 해당없음이 8건이었다. 미발생 5건은 모두 호중구 감소성 발열 발생에 따라 주사용 acetaminophen 혹은 propacetamol을 투여하였고, 당시 패혈증이나 패혈성 쇽이 동반되지 않은 상태였다(Table 3).

3. 교육자료 제작 및 중대한 저혈압 예방활동 실시

주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 저혈압 관련 교육자료를 제작하기 위해 문헌 검토를 실시하였다. 국내 허가사항 내 두 약물의 저혈압 이상반응 발생빈도를 확인한 결과 주사용 acetaminophen은 0.01-0.1%, 주사용 propacetamol은 빈도 미확립 상태였다(Table 4).

대체 가능 약물을 검토한 결과 원내에서 해열진통 목적으로 사용 가능한 비마약성 진통제는 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 주사제로 ketorolac, ibuprofen, diclofenac 성분이 있었다. 허가사항과 3차 문헌을 통해 대체 가능 약물의 저혈압 발생 관련 정보를 확인하였으며, 모두 이상반응으로 저혈압 증상이 보고되어 있어 주사용 acetaminophen 및 propacetamol과 마찬가지로 주의가 필요한 것으로 확인되었다(Table 5).

실제 임상에서의 저혈압 발생 빈도는 1차 문헌을 통해 확인하였으며, 중환자실 치료 중인 환자를 대상으로 한 전향적, 다기관, 관찰연구에서 주사용 acetaminophen 투여 시 초기 30분 이내에 51.9%(83명)에서 저혈압(기저 혈압 대비 평균 동맥압 15% 이상 감소)이 발생하였고, 그 중 29명(34.9%)은 치료적 개입이 필요한 중대한 저혈압이 발생했다.3)

이를 바탕으로 원내 acetaminophen 및 propacetamol 주사제로 유발된 저혈압 발생 현황과 대체 약제 검토 정보를 카드뉴스 형태로 제작하고 기관 내 SNS (Social network service)에 공유함으로써 해당 약제 투여에 따른 저혈압이 유발되었던 환자에서 재처방이나 재발현이 감소할 수 있도록 예방활동을 시행하였다(Fig. 1).

고찰 및 결론

Acetaminophen은 NSAIDs 대비 안전성 프로파일 측면을 고려할 때 좀더 사용이 용이하다는 인식이 있다. NSAIDs는 COX-1 (Cyclooxygenase-1)과 COX-2 (Cyclooxygenase-2)를 억제하여 신장의 혈역학 및 사구체 여과와 전해질과 수분의 배출을 조절하면서 급만성 신기능 장애를 유발할 수 있으며, COX-1 억제로 프로스타글란딘 합성이 감소하면서 위와 십이지장 점막에 손상이 발생할 수 있다.6)-8) 이에 따라, 미국이나 유럽류마티스학회, 국제 골관절염 연구회에서는 환자의 통증을 조절하기 위한 핵심적인 치료제로 acetaminophen경구제 사용을 권고하고 있으며,9)-11) acetaminophen와 그 전구체인 propacetamol 성분의 주사제는 acetaminophen 경구제 대비 빠른 onset과 높은 C- max (maximum plasma concentration)를 나타내어 경구제 사용이 어려운 중증 환자에서 흔히 사용된다.12),13) 그러나 여러 선행 연구를 보면 기전은 명확하지 않으나 발열 증상이 있는 환자에서 혈관마비를 경험하거나 말초혈관저항 감소로 인한 피부 혈류 증가 등의 이유로 주사용 propacetamol 이나 경구용/주사용 acetaminophen 투여 시 유의한 혈압 감소가 발생할 수 있음을 언급하고 있다.14),15)

본 연구 결과 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여 후 발생한 처방 환자수 대비 저혈압 이상반응 발생률은 acetaminophen 0.7%(29/3,872), propacetamol 0.8%(38/5,014)이었으며, 그 중 내과적 처치가 필요한 중대한 저혈압 이상반응 발생률은 각각 20.7%(6/29), 18.4%(7/38)이었다. Cantais 등의 프랑스 다기관 선행 연구에서는 중환자실 치료 중인 환자 대상으로 주사용 acetaminophen 투여 시 저혈압 이상반응 발생률을 51.9 %(83/160), 내과적 처치가 필요한 중대한 저혈압 이상반응 발생률은 34.9%(29/83)로 본 연구보다 더 높은 비율로 보고하여 경각심을 주었다.3) 국내에서도 그 상황은 유사하여 Hong 등은 한 상급종합병원에서 심혈관계 중환자실 환자 대상으로 주사용 propacetamol과 acetaminophen 투여 시 2시간 이내 저혈압 발생률은 28.9%(59/204)로 두 군 간 유사하였으나 약제 투여 후 1시간 이내 저혈압은 주사용 propacetamol 투여군에서 21.4%(21/98)으로 주사용 acetaminophen 투여군 9.4%(10/106)보다 유의하게 높은 것으로 나타났다(p=0.017). 16) Lee 등은 한 상급종합병원 응급실에서 A형 인플루엔자 확진 환자를 대상으로 주사용 propacetamol 투여 시 29.7%(30/101)의 환자에서 유의한 혈압 저하가 발생하였다고 평가하였으며, Kwack 등은 한 상급종합병원 응급실로 내원한 발열환자에서 주사용 propacetamol 투여 시 25.9%(29/112)에서 저혈압이 발생하였다고 보고하였다.17),18) 이런 결과들을 취합해 볼 때, 국내 허가사항 내 주사용 acetaminophen과 propacetamol로 유발된 저혈압 이상반응 발생률은 0.01-0.1%, 빈도 미확립으로 기재되어 있으나 실제 임상에서의 상황은 본 연구결과가 더 현실적으로 반영하고 있다고 판단된다.

Kelly 등은 호주의 한 3차 병원 중환자실에서 치료 중인 환자를 대상으로 주사용 및 경구용 acetaminophen을 투여하는 소규모 무작위 배정 연구를 시행하였을 때 유의하진 않았지만 경구용 acetaminophen 대비 주사용 acetaminophen에 의한 저혈압 발생률을 2.94배(95% CI 0.97-8.92, p=0.06)로 보고하여 acetaminophen 투여 경로에 따른 저혈압 발생 위험에 차이가 있으며, 주사용 acetaminophen을 중증 환자에서 사용 시에는 좀더 주의가 필요함을 알 수 있다.19) Inage 등과 Chiam 등은 주사용 acetaminophen 내에 첨가제로 포함된 mannitol이 저 혈압 유발의 원인일 수 있다는 가정하에 임상 연구를 수행하였다.20),21) 그 결과, 주사용 acetaminophen과 마찬가지로 mannitol이 첨가제로 포함된 정맥주사용 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG)를 패혈증 환자에서 투여했을 때 주사용 acetaminophen 투여군에서 저혈압 발생률이 58.0%(54/93)로 IVIG 투여군 36.9%(34/92)보다 더 높았으며(OR= 8.26, p=0.004), 건강한 성인 대상으로 주사용 acetaminophen, mannitol, 생리식염수(normal saline, NS)를 투여하였을 때에도 주사용 acetaminophen 투여군에서 유의하게 평균 동맥압 -1.85 mmHg(95% CI, -2.6~-1.1) 감소가 있어 주사용 acetaminophen 그 자체로 저혈압 이상반응을 유발할 수있다고 사료된다. 2011~2014년 안전원으로 보고된 저혈압 약물이상반응을 살펴보면 전체 4,771건 중 원인 약물의 30.2%가 진통제로 가장 흔한 원인 약물은 fentanyl (9.5%)이지만 주사용 propacetamol (8.4%)와 acetaminophen (1.2 %)도 저혈압을 유발하는 약물인 것으로 보고하였으며, 주사용 propacetamol과 acetaminophen에 의한 저혈압 이상반응은 다른 이상반응과 비교 시 상대적으로 중대한 약물이상반응으로 발생하는 비율이 27.3% vs. 11.4%로 유의하게 높았다(p<0.001).22) 선행 연구 결과들을 반영하듯, 미국 중환자의학회와 미국 감염학회 진료지침에서는 발열 증상이 있는 중환자에서 해열 목적으로 일상적인 해열제의 사용을 권고하지 않고 있으며,23) 패혈증이나 패혈성 쇽 환자에서는 치료와 소생술이 즉각 필요하고 1시간 이내에 항생제 투여, 3시간 이내에 정맥주사용 결정질 수액(crystalloid fluid) 투여가 중요하다고 강조하고 있다.24)

한편, 본 연구에서 중대한 저혈압이 발생한 13명의 대상자 중 11명(84.6%)은 패혈증 및 패혈성 쇽이 동반된 중증상태로 중대하지 않은 저혈압 발생 대상자(21명, 34.6%)와 도 유의한 차이가 있었는데 선행 연구들에서도 유사한 결과가 있어 상관관계가 있을 것이라고 추측해 볼 수 있었다. Mrozek 등은 중환자실 치료 중인 환자에서 주사용 acetaminophen을 투여 시 저혈압 이상반응 발생율은 1.33% (20/1,507)이었으나 중대한 저혈압 이상반응이 발생한 환자의 80%는 중증 패혈증이나 패혈성 쇽이 동반된 상태로 나타났으며, Hersch 등은 주사용 propacetamol 투여 시 조기 패혈증 환자에서는 저혈압 발생률이 9%(5/53)였으나 승압제가 필요한 패혈성 쇽 환자에서는 68%(13/19)로 높았다고 평가하였다.14),25) 주사용 propacetamol 투여 시 발생한 저혈압을 유발할 수 있는 또 다른 위험인자로 Lee등은 54세 이상이거나 남성인 경우를 언급하였으며, Kwack 등은 발열 환자에서 전신 염증 및 감염과 관련있는 여러 예측인자 중 hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein)가 11.86 mg/L 이상이거나 procalcitonin이 0.67 ng/mL 이상일 경우 저혈압 발생 가능성이 높아진다고 평가하였다.18),22)

국내에서 약물감시 활동은 1988년 자발적 의약품 부작용 보고가 제도화되면서 시작되었으며, 2006년 식약처 약물감시사업단 출범과 2012년 안전원이 설립되면서 지역의약품안전센터로부터 약물이상반응 수집이 더욱 활성화되었다.26) 이렇게 수집된 안전성 정보는 허가사항 내 사용상 주의사항 등이나 의약품 안전 사용 서비스(drug utilization review, DUR)에 지속적으로 반영되고 있으며, 2014년부터는 의약품 부작용 피해구제 제도를 통해 사망일시보상금 및 장례비, 장애일시보상금, 진료비 등을 피해보상하고 있다. 그럼에도 불구하고 의료기관에서는 약물이상반응을 단순히 수집평가보고하고, 필요한 환자에 대해 의약품 부작용 피해구제 제도를 활용할 수 있도록 연계하는 것 이 외에도 향후 약물이상반응의 발생을 감소시키기 위한 전향적인 노력이 필요하다고 생각된다. 본 연구에서는 기존 처방 시 약물이상반응 이력 알림 외에 좀더 적극적인 약물이상반응 예방활동으로서 주사용 acetaminophen 및 propacetamol로 유발된 중대한 저혈압 발생 시 해당 약물의 재처방과 이상반응의 재발현을 최소화하기 위해 SNS 교육자료를 제작하고자 하였으며, 단계적으로 해당 약물이상반응의 발생 현황 분석, 관련 연구 결과와 대체 사용이 가능한 유사 효능 약물의 저혈압 이상반응 발현빈도 조사를 시행하여 교육자료 내 반영하였다. 이는 지역의약품안전센터가 기존에 약물이상반응 보고 저변 확대를 위해 자발적 약물이상반응 보고를 권장하는 교육홍보 활동을 하던 것에서 벗어나 좀더 주의가 요구되는 약물이상반응에 대해 직접 의료진을 대상으로 능동적인 예방활동을 실시하는 계기가 되었다는 점에서 큰 의의가 있다고 생각된다.

다만 본 연구는 자발적 약물이상반응 보고 건을 활용하였기 때문에 과소보고 가능성이 있는 자료에 한정된 연구이며, 국내 허가사항 대비 저혈압 이상반응 발생률이 훨씬 상회한 다는 점에서는 선행 연구와 동일한 결과를 나타냈지만 선행연구와는 다르게 저혈압 이상반응 평가 기준이 객관적 수치에 따른 것이 아니라 약물이상반응 보고자의 판단에 의한 것이었기 때문에 다소 이상반응 발생률 등에서 차이가 발생할 수 있다는 한계점이 있다.

결론적으로 본 연구를 통해 주사용 acetaminophen 및 propacetamol에 의한 저혈압 이상반응은 국내 허가사항 내 기재된 것보다 상회하는 빈도로 발생하고 있으며, 특히 패혈증 및 패혈성 쇽이 동반된 환자에서는 중대한 저혈압 이상반응으로 발생할 가능성이 높다는 점을 알 수 있었다. 이를 바탕으로 시행한 중대한 약물이상반응의 예방활동은 의료진에게 더욱 안전한 약물사용을 유도하는 기회가 되었을 것으로 판단되며, 해당 예방활동이 시발점이 되어 발열이 동반된 패혈증 및 패혈성 쇽 환자에서 주사용 acetaminophen 및 propacetamol 투여에 좀더 주의를 기울일 수 있도록 약물관리위원회와 연계하여 감염내과 전문의가 전공의 대상 교육을 진행하고, 약제부 내 ADR 업무 담당자가 전공의 협의체 회의에서 교육을 진행하는 등 중대한 약물이상반응에 대해 다양한 예방활동을 시도하고 있다. 향후 중대한 약물이상반응에 대해 지속적인 세부 분석을 진행하여 그 위험인자를 파악하거나 적절한 대체 약물을 확인하여 제시하는 등 적극적인 예방활동을 지속한다면 중대한 약물이상반응 유발 위험성을 낮추고, 의약품 부작용 피해구제가 필요한 환자를 줄이는 등 좀더 선제적인 약물감시에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

Fig 1.

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Figure 1.Card news for prevention of injectable acetaminophen and propacetamol induced serious hypotension
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 57-67https://doi.org/10.32429/jkshp.2025.42.1.004

Table 1 . Incidence of hypotension ADR compared with the number of prescribed patients.

AcetaminophenPropacetamol
Number of prescribed patients, n3,8725,014
Hypotension ADR reports, n2938
Incidence of hypotension ADR*, %0.70.8

*Incidence of hypotension ADR (%) = (Hypotension ADR reports/Number of prescribed patients)x100.

Table 2 . Hypotension ADR reports.

AcetaminophenPropacetamol
Serious hypotension ADR reports, n (%)6 (20.7)7 (18.4)
Non-serious hypotension ADR reports, n (%)23 (79.3)31 (81.6)
Hypotension ADR reports, n (%)29 (100)38 (100)

Table 3 . Characteristics of subjects.

Serious (n=13)Non-serious (n=54)P-value
Sex, n (%)Male6 (46.2)35 (64.8)0.215
Female7 (53.8)19 (35.2)
Age (yrs), mean ± SD59.0±16.859.4±17.40.962
Principal diagnosis*, n (%)NeoplasmsMalignant neoplasms8† (61.5)35 (64.8)0.825
Uncertain whether benign or malignant neoplasms0 (0.0)3 (5.6)1.000
Diseases of the blood , blood-forming organs, or immune systemAplastic anemia or other specified anemia1 (7.7)0 (0.0)0.194
Diseases of the blood or blood-forming organs1 (7.7)1 (1.9)0.353
Diseases of the circulatory systemOther specified diseases of heart0 (0.0)1 (1.9)1.000
Cerebrovascular diseases0 (0.0)5 (9.2)0.574
Principal diagnosis*, n (%)Diseases of the respiratory systemInfluenza or pneumonia1 (7.7)1 (1.9)0.353
Other specified pleural disorders1 (7.7)0 (0.0)0.194
Other specified diseases of the respiratory system0 (0.0)1 (1.9)1.000
Diseases of the digestive systemDiseases of gallbladder, biliary tract or pancreas0 (0.0)1 (1.9)1.000
Diseases of the genitourinary systemRenal tubulo-interstitial diseases0 (0.0)1 (1.9)1.000
Other specified diseases of the genitourinary system0 (0.0)1 (1.9)1.000
Injury, poisoning or certain other consequences of external causesIntracranial injury1 (7.7)0 (0.0)0.194
Injury or harm arising from surgical or medical care, not elsewhere classified0 (0.0)1 (1.9)1.000
Chief complaint‡, n (%)Neutropenic fever7 (53.8)21 (38.9)0.326
Sepsis / Septic shock11 (84.6)21 (38.9)0.003
Pneumonia6 (46.2)13 (24.1)0.169
Bacteremia1 (7.7)0 (0.0)0.194
Convulsion1 (7.7)0 (0.0)0.194
Hypotension reaction to previous administration, n (%)Yes0 (0.0)6 (11.1)0.169
No5§ (38.5)9 (16.7)
N/A8 (61.5)39 (72.2)

*Principal diagnosis were classified according to Korean Classification of Diseases (KCD) 8.

† Descendants are as follows: 3 cases of acute myeloid leukemia, 3 cases of acute lymphocytic leukemia, 1 case of malignant lymphoma, 1 case of duodenal cancer.

‡ Chief complaint includes one or more complaints of one person.

§ Indications of all 5 cases were neutropenic fever and sepsis/septic shock was not accompanied.

Table 4 . Hypotension incidence of injectable acetaminophen and propacetamol in Korean drug approval information4).

DrugKorean drug approval information
AcetaminophenCardiovascular : Hypotension (0.01~0.1%)
PropacetamolBlood pressure decreased (frequency not defined)

Table 5 . Hypotension incidence of injectable NSAIDs in drug approval information.

DrugKorean drug approval information4)Lexidrug5)
KetorolacCardiovascular : Hypotension (0.01~0.1%)Postmarketing : Hypotension
IbuprofenCirculatory system : Blood pressure decreasedHypotension : 7-10%
DiclofenacCirculatory system : Blood pressure decreased (0.01-0.1%)Hypotension : <1%

References

  1. Delvin JW, Skrobik Y, Gélinas C et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Crit Care Med. 2018;46(9):e825-e73.
    Pubmed CrossRef
  2. Seo YR, Han YS, Kim SH et al. Clinical features of serious adverse drug reactions in a tertiary care hospital in Korea. Korean J Med. 2017;92(4):392-400.
    CrossRef
  3. Cantais A, Schnell D, Vincent F et al. Acetaminophen-induced changes in systemic blood pressure in critically ill patients: results of a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2016;44(12):2192-8.
    Pubmed CrossRef
  4. 의약품안전나라 의약품통합정보시스템[Internet]. 의약품등 정보검색; 2023.03.02-07.19; 2023[cited 2024 Jul 26]; Available from: https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug.
  5. UpToDate®LexidrugTMStandard[Internet]. LexidrugTM home; 2023.03.02-07.19; 2023[cited 2024 Jul 26]; Available from: https://online.lexi.com/lco/action/home?siteid=1.
  6. Abbasi M, Teakell J. Literature review: are NSAIDs harmful and is acetaminophen well tolerated?. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023;32(3):284-9.
    Pubmed CrossRef
  7. Moore N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug-drug interactions with over-the-counter NSAIDs. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1061-75.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  8. Richette P, Latourte A, Frazier A. Safety and efficacy of paracetamol and NSAIDs in osteoarthritis: which drug to recommend?. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1259-68.
    Pubmed CrossRef
  9. Pendleton A, Arden N, Dougados M et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2000;59(12):936-44.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Hochberg MC, Altman RD, April KT et al. American college of rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012;64(4):465-74.
    Pubmed CrossRef
  11. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(2):137-62.
    Pubmed CrossRef
  12. Jibril F, Sharaby S, Mohamed A et al. Intravenous versus oral acetaminophen for pain: Systematic review of current evidence to support clinical decision-making. Can J Hosp Pharm. 2015;68(3):238-47.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Moller PL, Sindet-Pedersen S, Petersen CT et al. Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. Br J Anaesth. 2005;94(5):642-8.
    Pubmed CrossRef
  14. Hersch M, Raveh D, Izbicki G. Effect of intravenous propacetamol on blood pressure in febrile critically ill patients. Pharmacotherapy. 2008;28(10):1205-10.
    Pubmed CrossRef
  15. Boyle M, Nicholson L, O'Brien M et al. Paracetamol induced skin blood flow and blood pressure changes in febrile intensive care patients: An observational study. Aust Crit Care. 2010;23(4):208-14.
    Pubmed CrossRef
  16. Hong SY, Geum MJ, Kim JS et al. Hypotension incidence with intravenous propacetamol vs acetaminophen in the heart intensive care unit. J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020;37(2):164-77.
  17. Lee HJ, Suh YJ, Kim AJ et al. Hemodynamic changes in patients with influenza A after propacetamol infusion in the emergency department. Am J Emerg Med. 2018;36(1):1-4.
    Pubmed CrossRef
  18. Kwack CH, Choi HL, Lee JH et al. Predictive factor of blood pressure lowering in patients with fever using propacetamol. J Korean Soc Emerg Med. 2016;27(6):572-9.
  19. Kelly SJ, Moran JL, Williams PJ et al. Haemodynamic effects of parenteral vs. enteral paracetamol in critically ill patients: a randomised controlled trial. Anaesthesia. 2016;71(10):1153-62.
    Pubmed CrossRef
  20. Inage S, Yajima R, Nagahara S et al. Acetaminophen-induced hypotension in sepsis. J Pharm Health Care Sci. 2022;8(1):13.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  21. Chiam E, Weinberg L, Bailey M et al. The haemodynamic effects of intravenous paracetamol (acetaminophen) in healthy volunteers: a double-blind, randomized, triple crossover trial. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(4):605-12.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  22. Lee HY, Ban GY, Jeong CG et al. Propacetamol poses a potential harm of adverse hypotension in male and older patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26(3):256-64.
    Pubmed CrossRef
  23. O'Grady NP, Alexander E, Alhazzani W et al. Society of critical care medicine and the infectious diseases society of America guidelines for evaluating new fever in adult patients in the ICU. Crit Care Med. 2023;51(11):1570-86.
    Pubmed CrossRef
  24. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143.
    Pubmed CrossRef
  25. Mrozek S, Constantin JM, Futier E et al. Acetaminophen-induced hypotension in intensive care unit: a prospective study. Ann Fr Anesth Reanim. 2009;28(5):448-53.
    Pubmed CrossRef
  26. (재)병원약학 교육연구원 병원약학분과협의회 약물부작용분과. 안전한 약품사용 가이드: 약물이상반응 모니터링 매뉴얼. 1차 개정본[Internet]. 2023.03.02-07.19. Available from: https://www.kshp.or.kr/. cited 2024 Jul 26.