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유방암의 약물치료

김정현

삼성서울병원 약제부

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 87-97

Published February 28, 2025

© The Korean Society of Health-system Pharmacists.

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유방암은 발생 부위에 따라 유관암, 소엽암 등으로 나뉘며 암의 침윤 정도에 따라 침윤성(invasive) vs 비침윤성(non-invasive)으로 분류되고 일반적으로 유방암은 침윤성 암을 일컫는다.1) 국가암정보 통계에 따르면 유방암은 2022년 여성에서 암발생율 순위 1위(2022년)인 암이며, 사망률은 여성에서는 4위를 차지하고 있다.2) 우리나라의 유방암은 연령대별로 보면 40대가 29.8%로 가장 많고, 50대가 29.3%, 60대가 20.7% 순으로 젊은 나이에 유방암 발생이 높은 특징을 보인다.2) 조기검진 증가, 분자표적치료 약제의 개발 등으로 인해 유방암 5년 상대생존율은 93.8%로 타 암종에 비해 상대적으로 높은 편임에도 불구하고 질병이 진행된 전이성 병기 혹은 삼중음성유방암은 아직 예후가 상대적으로 좋지 않다.2) 유방암의 약물치료는 병기, 종양의 크기, 폐경 유무, 호르몬 수용체의 발현과 HER2 단백 과발현 유무, 유전자 변이, 환자 동반질환, 활동도 등을 종합적으로 고려하여 이루어진다. 특히 호르몬 수용체 발현 및 HER2 양성 여부는 약물치료에 있어서 중요한 기준이 된다. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 호르몬 수용체, HER2 발현 유무의 조합에 따라 치료 알고리즘을 제시하고 있다(Fig. 1, Fig. 2).3) 아래 본문에서는 유방암 약물치료에 사용되는 약제를 항호르몬요법, 항암화학요법, 분자표적요법, 면역항암제요법으로 구분하여 살펴보고자 한다.

1. 항암화학요법

수술 후 재발 방지 목적으로 투여하는 항암화학요법은 종양크기 >1 cm, 림프절 전이가 있는 경우 시행이 권고된다.3) Oncotype DX®는 유방암 조직에서 21개 유전자의 발현정도를 분석하여 암의 예후와 치료방침을 결정할 수 있는 검사로 TAILORx,4) RxPONDER5) 연구 결과를 종합하여 폐경 여부에 따라 재발점수(recurrence score)를 바탕으로 조기 유방암 환자(호르몬 수용체 양성, HER2 음성)의 항암치료 시행여부를 결정할 수 있다. 수술 후 보조요법으로 사용 가능한 최적의 항암화학요법은 정해진바 없으나 일반적으로 anthracycline과 taxane을 기반으로 한 항암화학요법이 시행되고 있다. 특히 조기 유방암에서 림프절 전이가 있는 경우에는 taxane이 재발 위험을 낮출 수 있다는 연구결과가 있어 추가하는 것이 효과적이다.6)

수술이 어려운 국소진행성, 비염증성 유방암(IIIA, IIIB, IIIC 등)은 선행항암화학요법을 시행하여 종양 혹은 전이된 림프절의 크기를 줄이고 수술이나 방사선 치료 등의 국소치료가 가능하도록 하여 미세전이에 대한 조기치료를 시행할 수 있도록 한다.3) 수술 후 보조 항암화학요법에 효과가 있는 항암제는 선행항암화학요법에도 사용되고 있다.

전이성 유방암은 증상개선과 삶의 질 향상, 생존기간 연장을 목적으로 치료를 시행하게 되는데 뼈, 연부조직을 제외한 내부 장기에 전이가 있어 이로 인한 증상이 있거나 항호르몬 치료에 불응성인 경우 고식적 항암화학요법 시행을 우선적으로 고려해야 한다.7) 두 가지 이상의 항암제를 사용하는 병용요법이 단독요법에 비해 반응율이 높으나 독성이 크므로 환자의 상태를 고려하여 시행하여야 한다. 표준 요법은 없으나 anthracycline 혹은 taxane 기반한 항암화학요법이 추천되며 nab-paclitaxel, eribulin 등이 사용되고 있다.

유방암에 사용되는 anthracycline 계 항암제 중 doxorubicin은 골수억제(용량제한독성), 구내염, 설사, 오심/구토, 탈모 등의 이상반응이 흔히 나타난다. 또한 용량축적과 관련된 심장독성이 발생 가능하며 70세 이상의 고령, 고혈압 및 심장질환 병력, 흉부 방사선 치료 이력 등이 위험인자로 알려져 있어 주의가 필요하다.8) 유방암 환자에게 심장독성 예방을 위해 doxorubicin 축적용량 300 mg/m2 이상부터 dexrazoxane 보험 투여가 가능하다. 치료 기간 중 LVEF (left ventricular ejection fraction) 및 축적 용량 모니터링이 필수적이다. Taxane (docetaxel, paclitaxel)계 항암제는 골수억제 및 신경병증(용량제한독성), 탈모가 흔히 발생한다. Paclitaxel은 과민반응이 발생할 수 있어 스테로이드, 항히스타민제를 포함한 전처치를 필수적으로 시행한다. Docetaxel은 과민반응 및 수분저류 등의 이상반응을 예방하기 위해 전처치로 스테로이드를 투여한다.

2. 항호르몬요법

여성호르몬인 estrogen이 유방암의 발생에 중요하며 이를 차단함으로써 치료효과를 기대할 수 있다고 알려져 있다. 호르몬 수용체 양성 유방암은 전체 유방암의 60~70%를 차지하며 호르몬 음성 유방암에 비해 상대적으로 예후가 좋다. 유방암 진단 시 암조직을 검사하여 호르몬 수용체 발현 여부를 확인해야 한다.3) 암세포에 호르몬 수용체가 발현(면역화학염색법검사로 양성을 판정하며 보통 10% 이상 일 때 치료효과가 큼)된 경우 호르몬 수용체 양성으로 판정하며 수술 후 재발 방지 목적 혹은 재발/전이성 유방암에 질병의 진행을 억제하기 위해 항호르몬요법을 시행한다. 항호르몬요법은 항암화학요법과 동시 투여 시 항암 효과는 크지 않고 DFS (disease free survival)의 감소가 보고되어 있어 일반적으로 수술 후 투여하는 경우 항암화학요법을 먼저 시행 후 항호르몬 요법을 순차적으로 투여하는 것이 권고된다.9) 호르몬 수용체 양성, HER2 음성인 전이성 유방암 환자에게 항호르몬 치료는 질병이 진행할 때까지 지속할 수 있으나 세 차례 연속 항호르몬 치료 이후 또는 전이로 인한 급격한 증상 호소가 있는 경우에는 항암화학요법으로 변경을 고려해야 한다.3)

1) Tamoxifen (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)

Estrogen 수용체에 결합하여 estrogen을 경쟁적으로 저해함으로써 estrogen 차단효과를 나타낸다. 폐경 유무에 관계없이 투여할 수 있으며 1일 20 mg 경구로 매일 복용한다. 수술 후 보조요법 치료기간은 5년이 기본이며, 폐경 전 여성이 5년 경과 시점에 폐경이 되었다면 aromatase inhibitor를 5년 추가 복용하는 것이 추천된다(Fig. 3). 폐경 전 여성이 5년 경과 후에도 폐경 전이라면 추가로 tamoxifen을 5년 더 복용하는 것이 재발을 감소시킬 수는 있으나 자궁내막암 등 이상반응의 위험도 증가하므로 치료적 효과와 잠재적인 위험에 대한 신중한 치료 결정이 필요하다.이 약은 자궁내막암, 혈전, 질출혈, 안면홍조 등의 이상반응이 나타날 수 있다. CYP2D6 inhibitor와 병용 시 tamoxifen의 활성 대사체인 엔독시펜의 농도가 감소하여 효과가 감소할 수 있으므로 이 약과 CYP2D6의 강력한 inhibitor (예: paroxetine, fluoxetine)와의 병용투여는 가급적 피하도록 한다.

2) Aromatase inhibitors (AIs)

폐경 후 여성에서 estrogen은 난소에서 생성이 안되고 말초 조직에서 aromatase에 의해 주로 합성된다. 폐경 후 여성에서는 AI가 tamoxifen 대비 우수한 효과를 보여 AI 투여가 선호된다.10) 폐경 전 여성은 이 약 단독 투여는 제한되며 반드시 LHRH agonist와 같은 난소기능을 억제하는 약제와 병용 투여해야 한다. Anastrozole과 letrozole은 비스테로이드성 제제로 aromatase를 가역적으로 억제하는 반면, exemestane은 스테로이드성 제제로 비가역적으로 억제한다. 세 약물의 항종양효과나 독성은 거의 유사하다. 수술 후 보조요법의 투여 기간은 5년이 기본이며, 그 외 tamoxifen을 2~3년간 투여 후 AI로 변경하여 5년간 투여하는 switch 요법, tamoxifen을 4.5~6년간 사용한 후 AI로 변경하여 5년을 추가로 투여하는 extended 요법 등을 고려할 수 있다(Fig. 4). 홍조, 관절통, 근육통, 골다공증, 질건조 등의 이상반응이 빈번히 나타난다.

3) LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) agonists

지속적으로 투여 시 뇌하수체에 있는 LHRH 수용체를 하향 조절함으로써 뇌하수체의 성선자극호르몬 분비를 억제, 난소로부터 estrogen 합성을 저해하여 작용을 나타내며 첫 투여 시 flare effect가 나타나나 10일 이내에 estrogen 농도를 폐경 수준으로 낮추게 된다. 이 약은 폐경 전 여성에게 tamoxifen 또는 AI와의 병용요법으로 사용되며, 병용요법은 재발률은 감소시키나 장기 투여 시 약제의 이상반응의 위험이 있으므로 젊은 나이의 유방암, 림프절 양성, 나쁜 분화도 등 고위험군 환자에게 LHRH agonist의 추가가 권고된다.11) Goserelin, leuprolide가 있으며 4주 간격으로 피하주사로 투여한다. 홍조, 주사부위 통증, 골다공증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

4) Fulvestrant (Selective Estrogen Receptor Degraders, SERDs)

순수한 항estrogen 제제로 tamoxifen과 달리 estrogen 유사작용은 없으며 경쟁적으로 estrogen 수용체에 결합할 뿐만 아니라 수용체를 분해, 발현을 하향 조절하는 작용기전을 가지고 있다. 조기 유방암에는 적응증이 없으며 호르몬 수용체 양성, HER2 음성인 폐경기 이후의 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 단독요법 혹은 CDK 4/6 저해제와의 병용요법으로 사용할 수 있다. 이 약 500 mg을 1일, 15일, 29일에 투여하며 그 이후로는 한 달에 한번 근육주사로 투여한다. 간수치 상승, 근육통, 관절통, 오심, 주사 부위 통증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

3. 분자표적치료

1) CDK 4/6 (Cyclin Dependent Kinase 4/6) inhibitors

암세포 분열과 성장을 조절하는 세포 주기인 G1에서 CDK 4/6를 선택적으로 억제함으로써 S주기로의 진행을 억제해 암세포의 증식을 막는 작용 기전을 가지고 있다. 국내에 도입된 약제는 palbociclib, abemaciclib, ribociclib이 있으며 호르몬 수용체 양성, HER2 음성의 전이성 유방암 환자에게 항호르몬 치료를 고려하는 경우 CDK 4/6 inhibitor와 항호르몬 요법과의 병용치료를 우선적으로 고려한다.3)

전이성 유방암에서 이전에 AI를 투여 받은 적이 없는 경우(수술 후 보조요법 또는 선행화학요법으로 AI를 사용한 경우에는 투여 종료 후 1년 이후 재발한 경우 포함) CDK 4/6 inhibitor와 AI와의 병용요법이 추천된다. 폐경 후(폐경 전 유방암 환자는 난소 절제 혹은 LHRH agonist를 사용해야 함) 환자에게 AI와 CDK 4/6 inhibitor 중 1가지를 병용하였을 때 AI 단독 사용에 비해 무진행 생존 기간이 향상되는 것이 입증되었다.12)-14) 임상연구에서 무진행 생존 기간은 CDK 4/6 inhibitor 세 가지 약제가 유사한 결과를 보였으나 전체 생존기간은 ribociclib 병용요법에서 유의하게 연장되었다. 이로 인해 ribociclib과 AI와의 병용요법이 NCCN category 1으로 추천되고 있다.3) 이전의 내분비요법 후 진행된 경우 혹은 수술 후 보조요법 투여 중 또는 종료 후 1년 이내에 진행된 전이성 유방암에는 CDK 4/6 inhibitor와 fulvestrant 병용요법이 권고된다.

이전에 CDK 4/6 inhibitor를 사용한 적이 없는 유방암 환자가 대상이며, fulvestrant 단독 요법 대비 세 가지 약제는 모두 유사한 무진행 생존 기간의 연장이 보고되었다.15)-17) 전체 생존 기간은 ribociclib과 abemaciclib이 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 이러한 결과를 바탕으로 fulvestrant와의 병용요법은 ribociclib, abemaciclib이 NCCN category 1으로 권고된다.3)

Palbociclib과 ribociclib은 호중구감소증, abemaciclib은 설사와 혈전증(venous thromboembolic event)의 발생 빈도가 높으며, ribociclib 투여 시 QT 연장이 나타날 수 있어 이상반응을 고려한 약제 선택이 필요하다. 투여 기간 동안 정기적인 전혈구 수(complete blood counts)의 모니터링 및 용량 조절이 필요하며 설사, 간독성에 대한 모니터링을 해야 한다. 특히 간질성 폐렴이 드물지만 발생한 사례가 보고되어 주의가 필요하다.18)

한편 CDK 4/6 inhibitor 중 abemaciclib은 재발 고위험 조기 유방암까지 적응증이 확대되었다. 유방암 절제 수술을 받은 호르몬 수용체 양성, HER2 음성, 림프절 양성 고위험 조기 유방암 성인 여성과 남성 5,637명을 대상으로 한 monarchE 3상 연구를 기반으로 허가를 받았으며 모든 환자는 abemacicliab과 항호르몬요법을 2년간 병용 투여 후 5~10년간 보조 항호르몬 요법을 지속했다.19) 추적관찰 3년 시점의 침습적 무질병 생존율(iDFS, Invasive disease free survival)과 원격 무재발 생존율(distant relapse free survival) 모두 abemaciclib 투여군에서 대조군 대비 유의하게 개선된 결과를 보였다.

2) Alpelisib

호르몬 수용체 양성 유방암 환자 중 약 40%는 PIK3CA 돌연변이가 있다고 알려져 있다. PIK3CA는 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase)의 p110α를 코딩하는 유전자이며 돌연변이 발생 시 PI3K/AKT/mTOR 경로가 지속적으로 활성화되어 종양이 발생할 수 있다.1) Alpelisib은 PI3K inhibitor로 호르몬 수용체 양성, HER2 음성이면서 PIK3CA 변이 양성인 폐경 후 여성 및 남성의 전이성 유방암에 내분비요법 후 질환이 진행된 경우 fulvestrant와 병용투여 할 수 있다. SOLAR-1 3상 시험에서 PIK3CA 변이가 있는 환자군에서 위약 대비 무진행생존을 향상시켰다.20) 질환이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 300 mg를 식사와 함께 매일 일정한 시간에 복용하도록 한다. 피부이상반응, 설사 또는 대장염이 나타날 수 있다. 고혈당증이 빈번히 발생할 수 있어 고혈당 발생의 위험 요소가 있는 환자는 공복혈당 모니터링을 자주할 것이 권고된다.

3) Everolimus

PI3K/AKT/mTOR 경로 중 mTOR (mammalian target of rapamycin) 단백을 저해, 신호전달 경로를 차단하는 작용 기전을 가지고 있다. BOLERO-2 연구에서 1차 호르몬 치료에 실패한 호르몬 수용체 양성, HER2 음성, 폐경 후 전이성 유방암 환자에게 exemestane과 everolimus를 병용 투여하였고 exemestane과 위약 병용군 대비 무진행 생존 개선을 입증하였다.21) 이 약 1일 1회 10 mg을 일정한 시간에 규칙적으로 경구 투여하며 간기능 이상 시 용량을 조절해야 한다. 구내염, 발진, 피로, 설사 등이 흔하고 비 감염 폐렴과 같은 심각한 이상반응이 나타날 수 있어 주의가 필요하다. 이 약과 CYP3A4 억제제와 상호작용이 나타날 수 있어 가능한 병용을 피한다.

4) 항HER2 약제

HER2 유전자는 proto-oncogene이고 HER2 단백은 전체 유방암 환자 중 20~25%에서 과발현이 나타나며 HER2가 과발현되면 HER2 음성 유방암에 비해 상대적으로 예후가 나쁘다.1) HER2 동형접합(homodimerization) 혹은 HER2와 그 외 HER 수용체(HER1, HER3, HER4) 간의 이형접합(heterodimerization)이 일어나면 세포 내 tyrosine kinase 영역 활성화가 일어나며 이후 세포의 생존 및 성장에 관련된 경로가 활성화된다. 유방암 환자의 약물치료를 결정하기 위해서 HER2 과발현 여부를 반드시 검사해야 한다.3) HER2 검사는 일반적으로 면역조직화학검사(immunohistochemistry methods)를 이용하나, 과발현 여부 결과가 경계선으로 나온 경우 HER2 유전자 증폭정도를 측정하는 형광제자리부합법(fluorescent in situ hybridization)을 시행한다.3) 아래 표에 현재 유방암에 사용되는 항HER2 약제를 정리하였다(Table 1).

(가) Trastuzumab

HER2 수용체 extracellular domain IV에 결합하여 세포 내 tyrosine kinase 활성을 저해하는 단클론항체로 세포 내 신호전달경로를 억제하고 항체 의존적 세포매개 세포독성을 나타내는 작용기전을 가진다. HER2 양성인 조기 유방암에서는 림프절 침범이 있거나 종양의 크기가 1 cm을 넘는 경우 trastuzuamb 1년 투여가 권고된다.3),22) HER2 양성인 재발 및 전이성 유방암에서는 trastuzumab을 포함한 항암화학요법이 권고되며 질병이 진행되어도 HER2 차단 약제를 계속 사용하는 것이 추천된다. 3주 간격으로 투여 시 초기 부하용량으로 8 mg/kg을 90분간, 이후 매 3주마다 유지용량으로 6 mg/kg을 30분간 점적 주입한다. 피하주사 제형은 환자의 체중에 관계없이 600 mg을 매 3주마다 2-5분간 피하 투여하며 주사 부위는 좌우 허벅지에 번갈아 가며 투여한다. 첫 번째 투여 시 주입관련반응(발열, 오한 등)이 자주 나타날 수 있어 적절한 전처치 및 모니터링이 필요하다. 울혈성 심부전 등 심기능 장애의 위험이 증가할 수 있는데 치료 개시 전 병력청취 및 심전도, 심초음파 검사를 통해 심기능을 평가해야 하며 투여 중, 투여 중단 후에도 일정기간 모니터링이 필요하다.

(나) Pertuzumab

HER2 수용체 domain II에 결합하여 ligand dependent hetero-dimerization 형성을 저해하는 단클론 항체로 단독요법으로는 사용하지 않고 trastuzumab과 병용요법으로만 사용하며 병용 시 완전한 HER2 차단이 나타난다. 조기유방암에서 효과를 증명한 연구를 살펴보면 우선 APHINITY 연구23)는 HER2 양성 유방암 환자 총 4,805명을 대상으로 수술 후 보조요법에 ‘화학요법+트라스트주맙 +퍼투주맙’ 병용요법을 ‘화학요법+트라스트주맙+위약’ 병용요법과 비교 평가하였고 8.4년간 추적 관찰 연구 결과가 발표되었으며 특히 림프절 전이 양성 환자의 재발 위험 감소효과가 28%, 두 군 간 무침습질병생존(iDFS) 비율 차이는 4.9%로 나타났다. 이를 근거로 NCCN 가이드라인에서는 병리학적 완전관해(pCR, pathologic complete response)인 림프절 전이 양성 환자에게 수술 후 보조요법으로 trastuzumab에 pertuzumab 추가하는 요법을 category 1 선호요법으로 추천하고 있다.3) Neosphere 연구에서는 국소진행성, 염증성 또는 초기단계(지름 2 cm 초과)인 HER2 양성 유방암 환자의 수술 전 보조요법으로서 trastuzumab 및 화학요법과 병용투여 시 pertuzumab을 추가하지 않은 대조군에 비해 pCR 도달이 유의하게 개선됨이 입증되었다.24)

HER2 양성인 치료 이력이 없는 전이성 유방암 환자에게 trastuzumab, docetaxel 병용요법에 pertuzumab 또는 placebo 추가를 비교연구한 CLEOPATRA 연구에서 pertuzumab 군이 placebo 군에 비해 무진행 생존 및 전체 생존율 개선이 입증되었다.25) 이에 trastuzumab, pertuzumab, docetaxel 병용요법은 HER2 양성 전이성 유방암에 1차 요법(first line) NCCN category 1 선호요법으로 권고되고 있다.3)

이 약은 정맥 투여로 투여하며 초기용량으로 840 mg을 60분간 투여하고, 이후 매 3주마다 유지용량으로 420 mg을 30~60분간 투여한다. Trastuzumab과 마찬가지로 투여 전 좌심실 박출률 평가 및 치료기간 동안 모니터링이 필요하다. 주입관련 반응, 설사 등의 이상반응이 보고되었다.

(다) Trastuzumab deruxtecan

항체-약물 결합체(ADC, antibody-drug conjugate)는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 강력한 세포사멸 기능을 갖는 약물을 공유 결합시켜 만든 것으로 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 강력한 세포독성 작용을 이용하여 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 극대화하고 부작용은 최소화할 수 있는 약물이다.26) 항체-약물 결합체 중 trastuzumab deruxtecan은 trastuzumab에 독성약물(payload)로 deruxtecan (topoisomerase I inhibitor)가 linker로 결합되어 있는 약제로 유방암 외 폐암, 위암 등 여러 암에 허가되어 있다. 높고 균일한 약물-항체 비율, 안정적인 linker-payload 연결기술, 인접종양세포 사멸효과(bystander antitumor effect) 등이 효과를 나타내는데 중요하다고 알려져 있다.이 약은 DESTINY-Breast03 시험을 통해 trastuzumab emtansine 대비 우수한 효과가 입증되어 이전에 한 가 지 이상의 항HER2 기반 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 치료에 적응증을 획득하였고27) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암에 2차 요법 (second line)으로 권고되고 있다.3)

한편 이 약 등장을 계기로 ‘HER2 저발현(HER2-low)’ 개념이 새롭게 도입되었다.3) 기존까지는 HER2 음성으로 판정하여 항HER2 치료를 할 수 없었던 환자군 중 HER2 발현 수준이 음성보다는 높지만, 양성 수준은 아닌 모호한 영역에 해당하는 환자들을 HER2 저발현군(IHC1+ 또는 IHC2+/ISH-)으로 분류하였고 항HER2 약제인 trastuzumab deruxtecan 투여 시 치료효과가 있음이 입증되었다. DESTINY-Breast04 시험을 통해 기존 항암화학요법 대비 무진행생존기간은 trastuzumab deruxtecan 군에서 10.1개월 대 대조군이 5.4개월로 나타났다. 전체 생존기간 역시 시험군에서 23.9개월 대조군 17.6개월로 차이를 보였다.28) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 저발현인 삼중음성유방암 및 항호르몬 요법 치료에 실패한 유방암 환자의 2차 이상 요법에 trastuzumab deruxtecan을 권고하고 있다.3)

이 약은 3주 간격으로 1회 5.4 mg/kg을 정맥투여한다. 초기 용량은 90분간 주입하며 내약성이 우수할 경우 30분간 주입할 수 있다. 지연성 오심 또는 구토를 유발하고 NCCN 가이드라인 기준 high emetic risk 약제로 분류되어 이 약 투여 전 적절한 항구토요법을 시행해야 한다. 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 좌심실 박출률 감소, 간질성 폐렴이 나타날 수 있어 모니터링이 필요하다.

(라) Trastuzumab emtansine

항체-약물 결합체로 trastuzumab에 payload로 emtansine (DM1)이라는 세포독성 물질이 linker로 연결되어 있다. HER2 domain IV에 결합한 다음 endocytosis로 세포 내로 이동하며 종양세포 내의 lysosome에 의해 DM1 분리되어 항암활성을 나타낸다. 전이성 유방암 치료에 먼저 허가를 받았는데, 이전에 trastuzumab과 taxane 치료를 받은 적이 있는 전이성 유방암 환자에게 이 약과 lapatinib-capecitabine 병용요법을 비교한 결과 무진행 생존기간과 전체 생존기간 연장이 확인되었다.29) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암에 3차 요법(third line)으로 권고하고 있다.3) 조기 유방암에서는 taxane 및 trastuzumab이 포함된 수술 전 보조요법을 받은 환자 중 침습적 잔존 병변이 있는 HER2 양성 환자에게 수술 후 보조요법으로 이 약 투여 시 trastuzumab 투여 대비 질병 재발 및 사망위험(무침습적질병 생존기간)을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.30) Taxane 및 trastuzumab을 포함한 선행화학요법을 받은 후 침습적 잔존 병변이 있는 HER2 양성 유방암에 이 약의 14주기 투여가 보험 인정되고 있다.

용법은 3주 간격으로 3.6 mg/kg을 90분간 투여하고 내약성이 양호하면 이후 투여부터는 30분간 주입할 수 있다. 간수치 상승, 혈소판감소증, 좌심실기능이상, 말초 신경병증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

(마) Neratinib

Tyrosine kinase inhibitor로 HER2 외에 HER1 (EGFR), HER4 등 광범위한 human epidermal growth factor receptor를 저해하는 경구 약제이다. ExteNET 임상연구에서는 1년 이상 trastuzumab을 투여한 HER2 양성 유방암 환자 2,840명을 neratinib을 추가로 복용한 환자군과 위약환자군으로 무작위 배정하였다. Neratinib 투여군은 240 mg을 매일 1년간 복용하였고, 침윤성 재발이 없는 생존(invasive disease-free survival)을 비교하였다.31) 연구 결과 neratinib 1년 복용군은 위약군 대비 침윤성 재발이 약 30%가량 감소하였다. 특히 호르몬 수용체 양성이면서 HER2 양성 유방암에서는 neratinib의 효과가 분명하였으나 호르몬 수용체 음성이면서 HER2 양성 유방암에서는 침윤성 재발의 차이가 없는 것으로 나타났다. 현재 NCCN 가이드라인에는 재발 위험이 높은 호르몬 수용체 양성/HER2 양성 유방암에서 trastuzumab 보조요법 이후에 neratinib 1년을 추가로 복용할 수 있음이 제시되어 있다.3) 1일 1회 240 mg을 경구투여 하며 설사 위험을 줄이기 위해 3주에 걸쳐 용량 점증요법을 고려할 수 있다. 용량 점증요법을 사용하지 않는 경우 이 약 첫 투여 시에 loperamide 복용교육을 포함한 설사 예방요법을 시행하도록 한다. 이 약은 최대 1년까지 복용할 수 있다.

(바) Tucatinib

HER2 tyrosine kinase inhibitor로 이전에 최소 2회 이상의 항HER2 요법으로 치료를 받은 적이 있는 HER2 양성 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암 치료에 trastuzumab 및 capecitabine 병용요법으로 사용가능하다. 뇌전이가 있는 전이성 유방암 환자에서도 무진행생존 기간이 연장되어 효과를 기대할 수 있으며32) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암인 경우 3차 요법으로 권고하고 있다. Tucatinib은 1회 300 mg, 1일 2회 매일 식사와 관계없이 경구 투여하고 capecitabine은 1회 1000 mg/m2, 1일 2회 경구투여 하며 3주를 1 사이클로 하여 2주 투여 후 1주 휴약한다. Trastuzumab은 3주 간격으로 투여하는데, 정맥 투여 시 8 mg/kg를 초회 용량, 이후 6 mg/kg로 투여하고 피하주사 시 600 mg를 투여한다. 간독성, 설사, 손바닥-발바닥 홍반 감각이상증후군 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

(사) Lapatinib

HER2, EGFR을 차단하는 dual tyrosine kinase inhibitor로 BBB (Blood-Brain Barrier)를 통과할 수 있어 뇌전이가 있는 환자에게 효과적일 수 있다. 이전 치료에 실패한 전이성 유방암에 capecitabine과 병용요법으로 사용하거나 trastuzumab과의 병용(호르몬 수용체 음성인 환자에게 사용), AI와 병용(호르몬 수용체 양성인 환자에게 사용)할 수 있다. 투여용량은 capecitabine과 병용 시 1,250 mg, trastuzumab과 병용 시 1,000 mg, letrozole과 병용 시 1,500 mg으로 병용약제에 따라 다른 점을 주의해야 한다. 이 약은 음식에 의해 흡수가 증가되므로 공복 복용을 해야 하며 보통 식사 1시간 전에 투여할 것이 권고된다. 이 약은 CYP3A4에 영향을 미치는 약물과 병용 시 주의해야 한다. 좌심실 박출률 감소, 간장애, 설사가 나타날 수 있어 모니터링이 필요하다.

5) PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) inhibitor

BRCA1, BRCA2는 종양억제 유전자이며 두 유전자의 변이는 유방암 등 다양한 암발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.1) BRCA1 또는 BRCA2 유전자 변이가 있는 유전성 유방암은 전체 유방암의 5~10%를 차지하며,33) 해당 돌연변이가 있는 경우 특히 폐경 전 이른 나이에 유방암에 걸릴 확률이 높다고 알려져 있다. PARP 저해제는 PARP 라는 단백질이 DNA 단일가닥(single strand) 절단을 복구하는 것을 저해하여 손상된 암세포의 DNA가 복구되지 못하도록 하여 암세포 사멸을 유도한다. BRCA 돌연변이가 있어 상동재조합 기전의 DNA 이중가닥 복구가 안되는 경우 PARP 저해제의 효과가 크게 나타난다. 현재 국내에 도입된 PARP 저해제는 olaparib과 talazoparib이 있다. 두 약제는 모두 이전에 항암치료경험이 있는 germline BRCA (gBRCA) 변이, HER2 음성 전이성 유방암에 사용할 수 있다.

한편 gBRCA 변이 양성, HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자의 1년 보조요법 치료로 olaparib과 위약군을 비교한 OlympiA 임상 3상 시험에서는 6년 기준 침습성 무병 생존율(iDFS) 지표가 olaparib 치료군에서 79.6%, 위약군에서 70.3%로 나타났고 위험도가 35% 감소하였다.34) Olaparib은 재발가능성이 높은 gBRCA 변이양성, HER2 음성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 최대 1년간 복용할 수 있다.

권장용량은 olaparib은 1회 300 mg, 1일 2회 경구 투여 하며 전이성 유방암은 질병의 진행 또는 수용 불가능한 독성이 나타날 때까지 복용을 지속할 수 있으며 조기 유방암은 1년 복용이 권고된다. Talazoparib은 1회 1 mg, 1일 1회 경구로 1년간 투여한다. 두 약제는 신기능 저하 시 용량 감량이 필요하다. 이상반응으로는 골수억제, 피로, 위장관계 증상(오심, 구토, 설사) 등이 흔히 나타나며 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 등이 드물지만 나타날 수 있다고 보고되고 있다.

6) Sacituzumab govitecan

유방암을 포함한 다양한 암종의 상피세포에서 높은 발현을 보이는 Trop-2 (Tumor-associated calcium signal transducer 2) 수용체와 결합해 종양세포 내부로 약물을 방출하는 항체-약물 결합체로 전이성 삼중음성 유방암 환자에 대한 적응증을 가진 약제이다. ASCENT 임상 3상 연구를 통해 적어도 두 가지 치료에 실패하고 그 중 한 번은 전이성 치료를 받은 적 있는 전이성 삼중음성유방암 환자의 치료에 기존의 항암화학요법 대비 전체생존기간, 무진행 생존기간, 객관적 반응률이 모두 유의미하게 개선되었음이 입증되었다.35) 권장용량은 10 mg/kg를 21일 투여 주기로 제 1일과 8일에 정맥 주입한다. 첫번째 주입은 3시간 주입이 필요하나 이후 내약성이 있었다면 1~2시간에 걸쳐 투여 가능하다. NCCN 가이드라인에서 high emetic risk 약제로 분류하고 있어 이 약 투여 전 적절한 항구토제 투여가 필요하며, 주입관련 반응 예방을 위해 주입 전 해열제, H1/H2 차단제, 스테로이드 투여가 필요하다. 호중구감소증, 설사 등을 모니터링 해야 한다.

4. 면역항암치료

면역항암제는 종양세포가 환자의 면역세포를 회피하는 기전을 방해하여 효과를 나타내는데 종양세포의 PD-1 (programmed death 1) 혹은 면역세포의 PD-L1 (programmed death-ligand 1)과 같은 면역 회피 checkpoint를 억제하는 단클론 항체이다. 다양한 암종에 사용되고 있으며 유방암에서는 pembrolizumab이 2~3기의 고위험 삼중음성유방암, 전이성 삼중음성유방암에 사용되고 있다.

1) Pembrolizumab

Pembrolizumab은 2021년 PD-L1 발현 양성(CPS ≥10, combined positive score)이며, 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 치료에 항암화학요법과의 병용요법으로 국내 허가를 받았다. KEYNOTE-355 3상 임상시험에서 전이성 삼중음성 유방암 중 CPS ≥10인 환자군에서 위약군 대비 무진행 생존 기간이 개선되었고, 전체생존기간도 연장된 것으로 나타났다.36) Grade 3 이상의 이상반응은 시험군과 대조군에서 차이가 없었다(68% vs 67%). 이에 현재 NCCN 가이드라인에서는 전이성 삼중음성 유방암 환자 중 PD-L1 CPS ≥10이면 1차 요법으로 pembrolizumab과 항암화학요법(albumin-bound paclitaxel, paclitaxel, gemcitabine+-carboplatin) 병용요법을 권고하고 있다.3)

한편 치료 경험이 없는 2~3기 삼중음성 유방암 환자 1,174명을 대상으로 한 KEYNOTE-522 3상 임상시험은 수술 전 보조 요법(carboplatin+paclitaxel, doxorubicin 또는 epirubicin+cyclophosphamide)과 병용하여 pembrolizumab 200 mg 또는 위약을 매 3주마다 8회 투여하였고, 이후 수술 후 보조요법으로 pembrolizumab 200 mg 또는 위약을 단독으로 매 3주마다 9회 투여하였다.37) 연구결과 pembrolizumab군에서 고위험 조기 삼중음성 유방암 환자의 병리학적 완전관해가 13.6% 차이로 개선되어 나타났고, 질병 진행 및 국소/원격 재발, 모든 원인에 의한 사망 발생 위험은 37% 감소한 것으로 나타나 pembrolizumab에 고위험 조기 삼중음성 유방암 치료 적응증이 추가되었다.

이 약은 200 mg을 매 3주마다 또는 400 mg을 매 6주마다 정맥으로 30분간 투여할 수 있다. 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 투여 시 이 약을 항암화학요법과 병용하여 매 3주마다 200 mg을 8회 또는 매 6주마다 400 mg을 4회 투여하고, 수술 후 보조요법(adjuvant) 투여 시 이 약을 단독으로 매 3주마다 200 mg 9회 또는 매 6주마다 400 mg 5회 투여한다.

Figures

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Fig. 1.Systemic adjuvant treatment algorism (NCCN version 2. 2024)
Fig. 2.Systemic treatment of recurrent unresectable or stage IV disease (NCCN version 2. 2024)
Fig. 3.Adjuvant endocrine therapy in premenopausal patients (NCCN version 2. 2024)
Fig. 4.Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients (NCCN version 2. 2024)

Tables

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Drugs of HER2-directed therapy in breast cancer

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Inhibitors
Small-Molecule Kinase Inhibitors of HER2Monoclonal Antibody HER2 Inhibitors
LapatinibTrastuzumab
TucatinibPertuzumab
NeratinibTrastuzumab emtansine
Trastuzumab deruxtecan

References

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학술강좌

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2025; 42(1): 87-97

Published online February 28, 2025

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

유방암의 약물치료

김정현

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유방암은 발생 부위에 따라 유관암, 소엽암 등으로 나뉘며 암의 침윤 정도에 따라 침윤성(invasive) vs 비침윤성(non-invasive)으로 분류되고 일반적으로 유방암은 침윤성 암을 일컫는다.1) 국가암정보 통계에 따르면 유방암은 2022년 여성에서 암발생율 순위 1위(2022년)인 암이며, 사망률은 여성에서는 4위를 차지하고 있다.2) 우리나라의 유방암은 연령대별로 보면 40대가 29.8%로 가장 많고, 50대가 29.3%, 60대가 20.7% 순으로 젊은 나이에 유방암 발생이 높은 특징을 보인다.2) 조기검진 증가, 분자표적치료 약제의 개발 등으로 인해 유방암 5년 상대생존율은 93.8%로 타 암종에 비해 상대적으로 높은 편임에도 불구하고 질병이 진행된 전이성 병기 혹은 삼중음성유방암은 아직 예후가 상대적으로 좋지 않다.2) 유방암의 약물치료는 병기, 종양의 크기, 폐경 유무, 호르몬 수용체의 발현과 HER2 단백 과발현 유무, 유전자 변이, 환자 동반질환, 활동도 등을 종합적으로 고려하여 이루어진다. 특히 호르몬 수용체 발현 및 HER2 양성 여부는 약물치료에 있어서 중요한 기준이 된다. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 호르몬 수용체, HER2 발현 유무의 조합에 따라 치료 알고리즘을 제시하고 있다(Fig. 1, Fig. 2).3) 아래 본문에서는 유방암 약물치료에 사용되는 약제를 항호르몬요법, 항암화학요법, 분자표적요법, 면역항암제요법으로 구분하여 살펴보고자 한다.

1. 항암화학요법

수술 후 재발 방지 목적으로 투여하는 항암화학요법은 종양크기 >1 cm, 림프절 전이가 있는 경우 시행이 권고된다.3) Oncotype DX®는 유방암 조직에서 21개 유전자의 발현정도를 분석하여 암의 예후와 치료방침을 결정할 수 있는 검사로 TAILORx,4) RxPONDER5) 연구 결과를 종합하여 폐경 여부에 따라 재발점수(recurrence score)를 바탕으로 조기 유방암 환자(호르몬 수용체 양성, HER2 음성)의 항암치료 시행여부를 결정할 수 있다. 수술 후 보조요법으로 사용 가능한 최적의 항암화학요법은 정해진바 없으나 일반적으로 anthracycline과 taxane을 기반으로 한 항암화학요법이 시행되고 있다. 특히 조기 유방암에서 림프절 전이가 있는 경우에는 taxane이 재발 위험을 낮출 수 있다는 연구결과가 있어 추가하는 것이 효과적이다.6)

수술이 어려운 국소진행성, 비염증성 유방암(IIIA, IIIB, IIIC 등)은 선행항암화학요법을 시행하여 종양 혹은 전이된 림프절의 크기를 줄이고 수술이나 방사선 치료 등의 국소치료가 가능하도록 하여 미세전이에 대한 조기치료를 시행할 수 있도록 한다.3) 수술 후 보조 항암화학요법에 효과가 있는 항암제는 선행항암화학요법에도 사용되고 있다.

전이성 유방암은 증상개선과 삶의 질 향상, 생존기간 연장을 목적으로 치료를 시행하게 되는데 뼈, 연부조직을 제외한 내부 장기에 전이가 있어 이로 인한 증상이 있거나 항호르몬 치료에 불응성인 경우 고식적 항암화학요법 시행을 우선적으로 고려해야 한다.7) 두 가지 이상의 항암제를 사용하는 병용요법이 단독요법에 비해 반응율이 높으나 독성이 크므로 환자의 상태를 고려하여 시행하여야 한다. 표준 요법은 없으나 anthracycline 혹은 taxane 기반한 항암화학요법이 추천되며 nab-paclitaxel, eribulin 등이 사용되고 있다.

유방암에 사용되는 anthracycline 계 항암제 중 doxorubicin은 골수억제(용량제한독성), 구내염, 설사, 오심/구토, 탈모 등의 이상반응이 흔히 나타난다. 또한 용량축적과 관련된 심장독성이 발생 가능하며 70세 이상의 고령, 고혈압 및 심장질환 병력, 흉부 방사선 치료 이력 등이 위험인자로 알려져 있어 주의가 필요하다.8) 유방암 환자에게 심장독성 예방을 위해 doxorubicin 축적용량 300 mg/m2 이상부터 dexrazoxane 보험 투여가 가능하다. 치료 기간 중 LVEF (left ventricular ejection fraction) 및 축적 용량 모니터링이 필수적이다. Taxane (docetaxel, paclitaxel)계 항암제는 골수억제 및 신경병증(용량제한독성), 탈모가 흔히 발생한다. Paclitaxel은 과민반응이 발생할 수 있어 스테로이드, 항히스타민제를 포함한 전처치를 필수적으로 시행한다. Docetaxel은 과민반응 및 수분저류 등의 이상반응을 예방하기 위해 전처치로 스테로이드를 투여한다.

2. 항호르몬요법

여성호르몬인 estrogen이 유방암의 발생에 중요하며 이를 차단함으로써 치료효과를 기대할 수 있다고 알려져 있다. 호르몬 수용체 양성 유방암은 전체 유방암의 60~70%를 차지하며 호르몬 음성 유방암에 비해 상대적으로 예후가 좋다. 유방암 진단 시 암조직을 검사하여 호르몬 수용체 발현 여부를 확인해야 한다.3) 암세포에 호르몬 수용체가 발현(면역화학염색법검사로 양성을 판정하며 보통 10% 이상 일 때 치료효과가 큼)된 경우 호르몬 수용체 양성으로 판정하며 수술 후 재발 방지 목적 혹은 재발/전이성 유방암에 질병의 진행을 억제하기 위해 항호르몬요법을 시행한다. 항호르몬요법은 항암화학요법과 동시 투여 시 항암 효과는 크지 않고 DFS (disease free survival)의 감소가 보고되어 있어 일반적으로 수술 후 투여하는 경우 항암화학요법을 먼저 시행 후 항호르몬 요법을 순차적으로 투여하는 것이 권고된다.9) 호르몬 수용체 양성, HER2 음성인 전이성 유방암 환자에게 항호르몬 치료는 질병이 진행할 때까지 지속할 수 있으나 세 차례 연속 항호르몬 치료 이후 또는 전이로 인한 급격한 증상 호소가 있는 경우에는 항암화학요법으로 변경을 고려해야 한다.3)

1) Tamoxifen (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)

Estrogen 수용체에 결합하여 estrogen을 경쟁적으로 저해함으로써 estrogen 차단효과를 나타낸다. 폐경 유무에 관계없이 투여할 수 있으며 1일 20 mg 경구로 매일 복용한다. 수술 후 보조요법 치료기간은 5년이 기본이며, 폐경 전 여성이 5년 경과 시점에 폐경이 되었다면 aromatase inhibitor를 5년 추가 복용하는 것이 추천된다(Fig. 3). 폐경 전 여성이 5년 경과 후에도 폐경 전이라면 추가로 tamoxifen을 5년 더 복용하는 것이 재발을 감소시킬 수는 있으나 자궁내막암 등 이상반응의 위험도 증가하므로 치료적 효과와 잠재적인 위험에 대한 신중한 치료 결정이 필요하다.이 약은 자궁내막암, 혈전, 질출혈, 안면홍조 등의 이상반응이 나타날 수 있다. CYP2D6 inhibitor와 병용 시 tamoxifen의 활성 대사체인 엔독시펜의 농도가 감소하여 효과가 감소할 수 있으므로 이 약과 CYP2D6의 강력한 inhibitor (예: paroxetine, fluoxetine)와의 병용투여는 가급적 피하도록 한다.

2) Aromatase inhibitors (AIs)

폐경 후 여성에서 estrogen은 난소에서 생성이 안되고 말초 조직에서 aromatase에 의해 주로 합성된다. 폐경 후 여성에서는 AI가 tamoxifen 대비 우수한 효과를 보여 AI 투여가 선호된다.10) 폐경 전 여성은 이 약 단독 투여는 제한되며 반드시 LHRH agonist와 같은 난소기능을 억제하는 약제와 병용 투여해야 한다. Anastrozole과 letrozole은 비스테로이드성 제제로 aromatase를 가역적으로 억제하는 반면, exemestane은 스테로이드성 제제로 비가역적으로 억제한다. 세 약물의 항종양효과나 독성은 거의 유사하다. 수술 후 보조요법의 투여 기간은 5년이 기본이며, 그 외 tamoxifen을 2~3년간 투여 후 AI로 변경하여 5년간 투여하는 switch 요법, tamoxifen을 4.5~6년간 사용한 후 AI로 변경하여 5년을 추가로 투여하는 extended 요법 등을 고려할 수 있다(Fig. 4). 홍조, 관절통, 근육통, 골다공증, 질건조 등의 이상반응이 빈번히 나타난다.

3) LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) agonists

지속적으로 투여 시 뇌하수체에 있는 LHRH 수용체를 하향 조절함으로써 뇌하수체의 성선자극호르몬 분비를 억제, 난소로부터 estrogen 합성을 저해하여 작용을 나타내며 첫 투여 시 flare effect가 나타나나 10일 이내에 estrogen 농도를 폐경 수준으로 낮추게 된다. 이 약은 폐경 전 여성에게 tamoxifen 또는 AI와의 병용요법으로 사용되며, 병용요법은 재발률은 감소시키나 장기 투여 시 약제의 이상반응의 위험이 있으므로 젊은 나이의 유방암, 림프절 양성, 나쁜 분화도 등 고위험군 환자에게 LHRH agonist의 추가가 권고된다.11) Goserelin, leuprolide가 있으며 4주 간격으로 피하주사로 투여한다. 홍조, 주사부위 통증, 골다공증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

4) Fulvestrant (Selective Estrogen Receptor Degraders, SERDs)

순수한 항estrogen 제제로 tamoxifen과 달리 estrogen 유사작용은 없으며 경쟁적으로 estrogen 수용체에 결합할 뿐만 아니라 수용체를 분해, 발현을 하향 조절하는 작용기전을 가지고 있다. 조기 유방암에는 적응증이 없으며 호르몬 수용체 양성, HER2 음성인 폐경기 이후의 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 단독요법 혹은 CDK 4/6 저해제와의 병용요법으로 사용할 수 있다. 이 약 500 mg을 1일, 15일, 29일에 투여하며 그 이후로는 한 달에 한번 근육주사로 투여한다. 간수치 상승, 근육통, 관절통, 오심, 주사 부위 통증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

3. 분자표적치료

1) CDK 4/6 (Cyclin Dependent Kinase 4/6) inhibitors

암세포 분열과 성장을 조절하는 세포 주기인 G1에서 CDK 4/6를 선택적으로 억제함으로써 S주기로의 진행을 억제해 암세포의 증식을 막는 작용 기전을 가지고 있다. 국내에 도입된 약제는 palbociclib, abemaciclib, ribociclib이 있으며 호르몬 수용체 양성, HER2 음성의 전이성 유방암 환자에게 항호르몬 치료를 고려하는 경우 CDK 4/6 inhibitor와 항호르몬 요법과의 병용치료를 우선적으로 고려한다.3)

전이성 유방암에서 이전에 AI를 투여 받은 적이 없는 경우(수술 후 보조요법 또는 선행화학요법으로 AI를 사용한 경우에는 투여 종료 후 1년 이후 재발한 경우 포함) CDK 4/6 inhibitor와 AI와의 병용요법이 추천된다. 폐경 후(폐경 전 유방암 환자는 난소 절제 혹은 LHRH agonist를 사용해야 함) 환자에게 AI와 CDK 4/6 inhibitor 중 1가지를 병용하였을 때 AI 단독 사용에 비해 무진행 생존 기간이 향상되는 것이 입증되었다.12)-14) 임상연구에서 무진행 생존 기간은 CDK 4/6 inhibitor 세 가지 약제가 유사한 결과를 보였으나 전체 생존기간은 ribociclib 병용요법에서 유의하게 연장되었다. 이로 인해 ribociclib과 AI와의 병용요법이 NCCN category 1으로 추천되고 있다.3) 이전의 내분비요법 후 진행된 경우 혹은 수술 후 보조요법 투여 중 또는 종료 후 1년 이내에 진행된 전이성 유방암에는 CDK 4/6 inhibitor와 fulvestrant 병용요법이 권고된다.

이전에 CDK 4/6 inhibitor를 사용한 적이 없는 유방암 환자가 대상이며, fulvestrant 단독 요법 대비 세 가지 약제는 모두 유사한 무진행 생존 기간의 연장이 보고되었다.15)-17) 전체 생존 기간은 ribociclib과 abemaciclib이 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 이러한 결과를 바탕으로 fulvestrant와의 병용요법은 ribociclib, abemaciclib이 NCCN category 1으로 권고된다.3)

Palbociclib과 ribociclib은 호중구감소증, abemaciclib은 설사와 혈전증(venous thromboembolic event)의 발생 빈도가 높으며, ribociclib 투여 시 QT 연장이 나타날 수 있어 이상반응을 고려한 약제 선택이 필요하다. 투여 기간 동안 정기적인 전혈구 수(complete blood counts)의 모니터링 및 용량 조절이 필요하며 설사, 간독성에 대한 모니터링을 해야 한다. 특히 간질성 폐렴이 드물지만 발생한 사례가 보고되어 주의가 필요하다.18)

한편 CDK 4/6 inhibitor 중 abemaciclib은 재발 고위험 조기 유방암까지 적응증이 확대되었다. 유방암 절제 수술을 받은 호르몬 수용체 양성, HER2 음성, 림프절 양성 고위험 조기 유방암 성인 여성과 남성 5,637명을 대상으로 한 monarchE 3상 연구를 기반으로 허가를 받았으며 모든 환자는 abemacicliab과 항호르몬요법을 2년간 병용 투여 후 5~10년간 보조 항호르몬 요법을 지속했다.19) 추적관찰 3년 시점의 침습적 무질병 생존율(iDFS, Invasive disease free survival)과 원격 무재발 생존율(distant relapse free survival) 모두 abemaciclib 투여군에서 대조군 대비 유의하게 개선된 결과를 보였다.

2) Alpelisib

호르몬 수용체 양성 유방암 환자 중 약 40%는 PIK3CA 돌연변이가 있다고 알려져 있다. PIK3CA는 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase)의 p110α를 코딩하는 유전자이며 돌연변이 발생 시 PI3K/AKT/mTOR 경로가 지속적으로 활성화되어 종양이 발생할 수 있다.1) Alpelisib은 PI3K inhibitor로 호르몬 수용체 양성, HER2 음성이면서 PIK3CA 변이 양성인 폐경 후 여성 및 남성의 전이성 유방암에 내분비요법 후 질환이 진행된 경우 fulvestrant와 병용투여 할 수 있다. SOLAR-1 3상 시험에서 PIK3CA 변이가 있는 환자군에서 위약 대비 무진행생존을 향상시켰다.20) 질환이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 300 mg를 식사와 함께 매일 일정한 시간에 복용하도록 한다. 피부이상반응, 설사 또는 대장염이 나타날 수 있다. 고혈당증이 빈번히 발생할 수 있어 고혈당 발생의 위험 요소가 있는 환자는 공복혈당 모니터링을 자주할 것이 권고된다.

3) Everolimus

PI3K/AKT/mTOR 경로 중 mTOR (mammalian target of rapamycin) 단백을 저해, 신호전달 경로를 차단하는 작용 기전을 가지고 있다. BOLERO-2 연구에서 1차 호르몬 치료에 실패한 호르몬 수용체 양성, HER2 음성, 폐경 후 전이성 유방암 환자에게 exemestane과 everolimus를 병용 투여하였고 exemestane과 위약 병용군 대비 무진행 생존 개선을 입증하였다.21) 이 약 1일 1회 10 mg을 일정한 시간에 규칙적으로 경구 투여하며 간기능 이상 시 용량을 조절해야 한다. 구내염, 발진, 피로, 설사 등이 흔하고 비 감염 폐렴과 같은 심각한 이상반응이 나타날 수 있어 주의가 필요하다. 이 약과 CYP3A4 억제제와 상호작용이 나타날 수 있어 가능한 병용을 피한다.

4) 항HER2 약제

HER2 유전자는 proto-oncogene이고 HER2 단백은 전체 유방암 환자 중 20~25%에서 과발현이 나타나며 HER2가 과발현되면 HER2 음성 유방암에 비해 상대적으로 예후가 나쁘다.1) HER2 동형접합(homodimerization) 혹은 HER2와 그 외 HER 수용체(HER1, HER3, HER4) 간의 이형접합(heterodimerization)이 일어나면 세포 내 tyrosine kinase 영역 활성화가 일어나며 이후 세포의 생존 및 성장에 관련된 경로가 활성화된다. 유방암 환자의 약물치료를 결정하기 위해서 HER2 과발현 여부를 반드시 검사해야 한다.3) HER2 검사는 일반적으로 면역조직화학검사(immunohistochemistry methods)를 이용하나, 과발현 여부 결과가 경계선으로 나온 경우 HER2 유전자 증폭정도를 측정하는 형광제자리부합법(fluorescent in situ hybridization)을 시행한다.3) 아래 표에 현재 유방암에 사용되는 항HER2 약제를 정리하였다(Table 1).

(가) Trastuzumab

HER2 수용체 extracellular domain IV에 결합하여 세포 내 tyrosine kinase 활성을 저해하는 단클론항체로 세포 내 신호전달경로를 억제하고 항체 의존적 세포매개 세포독성을 나타내는 작용기전을 가진다. HER2 양성인 조기 유방암에서는 림프절 침범이 있거나 종양의 크기가 1 cm을 넘는 경우 trastuzuamb 1년 투여가 권고된다.3),22) HER2 양성인 재발 및 전이성 유방암에서는 trastuzumab을 포함한 항암화학요법이 권고되며 질병이 진행되어도 HER2 차단 약제를 계속 사용하는 것이 추천된다. 3주 간격으로 투여 시 초기 부하용량으로 8 mg/kg을 90분간, 이후 매 3주마다 유지용량으로 6 mg/kg을 30분간 점적 주입한다. 피하주사 제형은 환자의 체중에 관계없이 600 mg을 매 3주마다 2-5분간 피하 투여하며 주사 부위는 좌우 허벅지에 번갈아 가며 투여한다. 첫 번째 투여 시 주입관련반응(발열, 오한 등)이 자주 나타날 수 있어 적절한 전처치 및 모니터링이 필요하다. 울혈성 심부전 등 심기능 장애의 위험이 증가할 수 있는데 치료 개시 전 병력청취 및 심전도, 심초음파 검사를 통해 심기능을 평가해야 하며 투여 중, 투여 중단 후에도 일정기간 모니터링이 필요하다.

(나) Pertuzumab

HER2 수용체 domain II에 결합하여 ligand dependent hetero-dimerization 형성을 저해하는 단클론 항체로 단독요법으로는 사용하지 않고 trastuzumab과 병용요법으로만 사용하며 병용 시 완전한 HER2 차단이 나타난다. 조기유방암에서 효과를 증명한 연구를 살펴보면 우선 APHINITY 연구23)는 HER2 양성 유방암 환자 총 4,805명을 대상으로 수술 후 보조요법에 ‘화학요법+트라스트주맙 +퍼투주맙’ 병용요법을 ‘화학요법+트라스트주맙+위약’ 병용요법과 비교 평가하였고 8.4년간 추적 관찰 연구 결과가 발표되었으며 특히 림프절 전이 양성 환자의 재발 위험 감소효과가 28%, 두 군 간 무침습질병생존(iDFS) 비율 차이는 4.9%로 나타났다. 이를 근거로 NCCN 가이드라인에서는 병리학적 완전관해(pCR, pathologic complete response)인 림프절 전이 양성 환자에게 수술 후 보조요법으로 trastuzumab에 pertuzumab 추가하는 요법을 category 1 선호요법으로 추천하고 있다.3) Neosphere 연구에서는 국소진행성, 염증성 또는 초기단계(지름 2 cm 초과)인 HER2 양성 유방암 환자의 수술 전 보조요법으로서 trastuzumab 및 화학요법과 병용투여 시 pertuzumab을 추가하지 않은 대조군에 비해 pCR 도달이 유의하게 개선됨이 입증되었다.24)

HER2 양성인 치료 이력이 없는 전이성 유방암 환자에게 trastuzumab, docetaxel 병용요법에 pertuzumab 또는 placebo 추가를 비교연구한 CLEOPATRA 연구에서 pertuzumab 군이 placebo 군에 비해 무진행 생존 및 전체 생존율 개선이 입증되었다.25) 이에 trastuzumab, pertuzumab, docetaxel 병용요법은 HER2 양성 전이성 유방암에 1차 요법(first line) NCCN category 1 선호요법으로 권고되고 있다.3)

이 약은 정맥 투여로 투여하며 초기용량으로 840 mg을 60분간 투여하고, 이후 매 3주마다 유지용량으로 420 mg을 30~60분간 투여한다. Trastuzumab과 마찬가지로 투여 전 좌심실 박출률 평가 및 치료기간 동안 모니터링이 필요하다. 주입관련 반응, 설사 등의 이상반응이 보고되었다.

(다) Trastuzumab deruxtecan

항체-약물 결합체(ADC, antibody-drug conjugate)는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 강력한 세포사멸 기능을 갖는 약물을 공유 결합시켜 만든 것으로 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 강력한 세포독성 작용을 이용하여 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 극대화하고 부작용은 최소화할 수 있는 약물이다.26) 항체-약물 결합체 중 trastuzumab deruxtecan은 trastuzumab에 독성약물(payload)로 deruxtecan (topoisomerase I inhibitor)가 linker로 결합되어 있는 약제로 유방암 외 폐암, 위암 등 여러 암에 허가되어 있다. 높고 균일한 약물-항체 비율, 안정적인 linker-payload 연결기술, 인접종양세포 사멸효과(bystander antitumor effect) 등이 효과를 나타내는데 중요하다고 알려져 있다.이 약은 DESTINY-Breast03 시험을 통해 trastuzumab emtansine 대비 우수한 효과가 입증되어 이전에 한 가 지 이상의 항HER2 기반 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 치료에 적응증을 획득하였고27) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암에 2차 요법 (second line)으로 권고되고 있다.3)

한편 이 약 등장을 계기로 ‘HER2 저발현(HER2-low)’ 개념이 새롭게 도입되었다.3) 기존까지는 HER2 음성으로 판정하여 항HER2 치료를 할 수 없었던 환자군 중 HER2 발현 수준이 음성보다는 높지만, 양성 수준은 아닌 모호한 영역에 해당하는 환자들을 HER2 저발현군(IHC1+ 또는 IHC2+/ISH-)으로 분류하였고 항HER2 약제인 trastuzumab deruxtecan 투여 시 치료효과가 있음이 입증되었다. DESTINY-Breast04 시험을 통해 기존 항암화학요법 대비 무진행생존기간은 trastuzumab deruxtecan 군에서 10.1개월 대 대조군이 5.4개월로 나타났다. 전체 생존기간 역시 시험군에서 23.9개월 대조군 17.6개월로 차이를 보였다.28) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 저발현인 삼중음성유방암 및 항호르몬 요법 치료에 실패한 유방암 환자의 2차 이상 요법에 trastuzumab deruxtecan을 권고하고 있다.3)

이 약은 3주 간격으로 1회 5.4 mg/kg을 정맥투여한다. 초기 용량은 90분간 주입하며 내약성이 우수할 경우 30분간 주입할 수 있다. 지연성 오심 또는 구토를 유발하고 NCCN 가이드라인 기준 high emetic risk 약제로 분류되어 이 약 투여 전 적절한 항구토요법을 시행해야 한다. 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 좌심실 박출률 감소, 간질성 폐렴이 나타날 수 있어 모니터링이 필요하다.

(라) Trastuzumab emtansine

항체-약물 결합체로 trastuzumab에 payload로 emtansine (DM1)이라는 세포독성 물질이 linker로 연결되어 있다. HER2 domain IV에 결합한 다음 endocytosis로 세포 내로 이동하며 종양세포 내의 lysosome에 의해 DM1 분리되어 항암활성을 나타낸다. 전이성 유방암 치료에 먼저 허가를 받았는데, 이전에 trastuzumab과 taxane 치료를 받은 적이 있는 전이성 유방암 환자에게 이 약과 lapatinib-capecitabine 병용요법을 비교한 결과 무진행 생존기간과 전체 생존기간 연장이 확인되었다.29) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암에 3차 요법(third line)으로 권고하고 있다.3) 조기 유방암에서는 taxane 및 trastuzumab이 포함된 수술 전 보조요법을 받은 환자 중 침습적 잔존 병변이 있는 HER2 양성 환자에게 수술 후 보조요법으로 이 약 투여 시 trastuzumab 투여 대비 질병 재발 및 사망위험(무침습적질병 생존기간)을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.30) Taxane 및 trastuzumab을 포함한 선행화학요법을 받은 후 침습적 잔존 병변이 있는 HER2 양성 유방암에 이 약의 14주기 투여가 보험 인정되고 있다.

용법은 3주 간격으로 3.6 mg/kg을 90분간 투여하고 내약성이 양호하면 이후 투여부터는 30분간 주입할 수 있다. 간수치 상승, 혈소판감소증, 좌심실기능이상, 말초 신경병증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

(마) Neratinib

Tyrosine kinase inhibitor로 HER2 외에 HER1 (EGFR), HER4 등 광범위한 human epidermal growth factor receptor를 저해하는 경구 약제이다. ExteNET 임상연구에서는 1년 이상 trastuzumab을 투여한 HER2 양성 유방암 환자 2,840명을 neratinib을 추가로 복용한 환자군과 위약환자군으로 무작위 배정하였다. Neratinib 투여군은 240 mg을 매일 1년간 복용하였고, 침윤성 재발이 없는 생존(invasive disease-free survival)을 비교하였다.31) 연구 결과 neratinib 1년 복용군은 위약군 대비 침윤성 재발이 약 30%가량 감소하였다. 특히 호르몬 수용체 양성이면서 HER2 양성 유방암에서는 neratinib의 효과가 분명하였으나 호르몬 수용체 음성이면서 HER2 양성 유방암에서는 침윤성 재발의 차이가 없는 것으로 나타났다. 현재 NCCN 가이드라인에는 재발 위험이 높은 호르몬 수용체 양성/HER2 양성 유방암에서 trastuzumab 보조요법 이후에 neratinib 1년을 추가로 복용할 수 있음이 제시되어 있다.3) 1일 1회 240 mg을 경구투여 하며 설사 위험을 줄이기 위해 3주에 걸쳐 용량 점증요법을 고려할 수 있다. 용량 점증요법을 사용하지 않는 경우 이 약 첫 투여 시에 loperamide 복용교육을 포함한 설사 예방요법을 시행하도록 한다. 이 약은 최대 1년까지 복용할 수 있다.

(바) Tucatinib

HER2 tyrosine kinase inhibitor로 이전에 최소 2회 이상의 항HER2 요법으로 치료를 받은 적이 있는 HER2 양성 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암 치료에 trastuzumab 및 capecitabine 병용요법으로 사용가능하다. 뇌전이가 있는 전이성 유방암 환자에서도 무진행생존 기간이 연장되어 효과를 기대할 수 있으며32) 현재 NCCN 가이드라인에서 HER2 양성 전이성 유방암인 경우 3차 요법으로 권고하고 있다. Tucatinib은 1회 300 mg, 1일 2회 매일 식사와 관계없이 경구 투여하고 capecitabine은 1회 1000 mg/m2, 1일 2회 경구투여 하며 3주를 1 사이클로 하여 2주 투여 후 1주 휴약한다. Trastuzumab은 3주 간격으로 투여하는데, 정맥 투여 시 8 mg/kg를 초회 용량, 이후 6 mg/kg로 투여하고 피하주사 시 600 mg를 투여한다. 간독성, 설사, 손바닥-발바닥 홍반 감각이상증후군 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

(사) Lapatinib

HER2, EGFR을 차단하는 dual tyrosine kinase inhibitor로 BBB (Blood-Brain Barrier)를 통과할 수 있어 뇌전이가 있는 환자에게 효과적일 수 있다. 이전 치료에 실패한 전이성 유방암에 capecitabine과 병용요법으로 사용하거나 trastuzumab과의 병용(호르몬 수용체 음성인 환자에게 사용), AI와 병용(호르몬 수용체 양성인 환자에게 사용)할 수 있다. 투여용량은 capecitabine과 병용 시 1,250 mg, trastuzumab과 병용 시 1,000 mg, letrozole과 병용 시 1,500 mg으로 병용약제에 따라 다른 점을 주의해야 한다. 이 약은 음식에 의해 흡수가 증가되므로 공복 복용을 해야 하며 보통 식사 1시간 전에 투여할 것이 권고된다. 이 약은 CYP3A4에 영향을 미치는 약물과 병용 시 주의해야 한다. 좌심실 박출률 감소, 간장애, 설사가 나타날 수 있어 모니터링이 필요하다.

5) PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) inhibitor

BRCA1, BRCA2는 종양억제 유전자이며 두 유전자의 변이는 유방암 등 다양한 암발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.1) BRCA1 또는 BRCA2 유전자 변이가 있는 유전성 유방암은 전체 유방암의 5~10%를 차지하며,33) 해당 돌연변이가 있는 경우 특히 폐경 전 이른 나이에 유방암에 걸릴 확률이 높다고 알려져 있다. PARP 저해제는 PARP 라는 단백질이 DNA 단일가닥(single strand) 절단을 복구하는 것을 저해하여 손상된 암세포의 DNA가 복구되지 못하도록 하여 암세포 사멸을 유도한다. BRCA 돌연변이가 있어 상동재조합 기전의 DNA 이중가닥 복구가 안되는 경우 PARP 저해제의 효과가 크게 나타난다. 현재 국내에 도입된 PARP 저해제는 olaparib과 talazoparib이 있다. 두 약제는 모두 이전에 항암치료경험이 있는 germline BRCA (gBRCA) 변이, HER2 음성 전이성 유방암에 사용할 수 있다.

한편 gBRCA 변이 양성, HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자의 1년 보조요법 치료로 olaparib과 위약군을 비교한 OlympiA 임상 3상 시험에서는 6년 기준 침습성 무병 생존율(iDFS) 지표가 olaparib 치료군에서 79.6%, 위약군에서 70.3%로 나타났고 위험도가 35% 감소하였다.34) Olaparib은 재발가능성이 높은 gBRCA 변이양성, HER2 음성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 최대 1년간 복용할 수 있다.

권장용량은 olaparib은 1회 300 mg, 1일 2회 경구 투여 하며 전이성 유방암은 질병의 진행 또는 수용 불가능한 독성이 나타날 때까지 복용을 지속할 수 있으며 조기 유방암은 1년 복용이 권고된다. Talazoparib은 1회 1 mg, 1일 1회 경구로 1년간 투여한다. 두 약제는 신기능 저하 시 용량 감량이 필요하다. 이상반응으로는 골수억제, 피로, 위장관계 증상(오심, 구토, 설사) 등이 흔히 나타나며 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 등이 드물지만 나타날 수 있다고 보고되고 있다.

6) Sacituzumab govitecan

유방암을 포함한 다양한 암종의 상피세포에서 높은 발현을 보이는 Trop-2 (Tumor-associated calcium signal transducer 2) 수용체와 결합해 종양세포 내부로 약물을 방출하는 항체-약물 결합체로 전이성 삼중음성 유방암 환자에 대한 적응증을 가진 약제이다. ASCENT 임상 3상 연구를 통해 적어도 두 가지 치료에 실패하고 그 중 한 번은 전이성 치료를 받은 적 있는 전이성 삼중음성유방암 환자의 치료에 기존의 항암화학요법 대비 전체생존기간, 무진행 생존기간, 객관적 반응률이 모두 유의미하게 개선되었음이 입증되었다.35) 권장용량은 10 mg/kg를 21일 투여 주기로 제 1일과 8일에 정맥 주입한다. 첫번째 주입은 3시간 주입이 필요하나 이후 내약성이 있었다면 1~2시간에 걸쳐 투여 가능하다. NCCN 가이드라인에서 high emetic risk 약제로 분류하고 있어 이 약 투여 전 적절한 항구토제 투여가 필요하며, 주입관련 반응 예방을 위해 주입 전 해열제, H1/H2 차단제, 스테로이드 투여가 필요하다. 호중구감소증, 설사 등을 모니터링 해야 한다.

4. 면역항암치료

면역항암제는 종양세포가 환자의 면역세포를 회피하는 기전을 방해하여 효과를 나타내는데 종양세포의 PD-1 (programmed death 1) 혹은 면역세포의 PD-L1 (programmed death-ligand 1)과 같은 면역 회피 checkpoint를 억제하는 단클론 항체이다. 다양한 암종에 사용되고 있으며 유방암에서는 pembrolizumab이 2~3기의 고위험 삼중음성유방암, 전이성 삼중음성유방암에 사용되고 있다.

1) Pembrolizumab

Pembrolizumab은 2021년 PD-L1 발현 양성(CPS ≥10, combined positive score)이며, 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 치료에 항암화학요법과의 병용요법으로 국내 허가를 받았다. KEYNOTE-355 3상 임상시험에서 전이성 삼중음성 유방암 중 CPS ≥10인 환자군에서 위약군 대비 무진행 생존 기간이 개선되었고, 전체생존기간도 연장된 것으로 나타났다.36) Grade 3 이상의 이상반응은 시험군과 대조군에서 차이가 없었다(68% vs 67%). 이에 현재 NCCN 가이드라인에서는 전이성 삼중음성 유방암 환자 중 PD-L1 CPS ≥10이면 1차 요법으로 pembrolizumab과 항암화학요법(albumin-bound paclitaxel, paclitaxel, gemcitabine+-carboplatin) 병용요법을 권고하고 있다.3)

한편 치료 경험이 없는 2~3기 삼중음성 유방암 환자 1,174명을 대상으로 한 KEYNOTE-522 3상 임상시험은 수술 전 보조 요법(carboplatin+paclitaxel, doxorubicin 또는 epirubicin+cyclophosphamide)과 병용하여 pembrolizumab 200 mg 또는 위약을 매 3주마다 8회 투여하였고, 이후 수술 후 보조요법으로 pembrolizumab 200 mg 또는 위약을 단독으로 매 3주마다 9회 투여하였다.37) 연구결과 pembrolizumab군에서 고위험 조기 삼중음성 유방암 환자의 병리학적 완전관해가 13.6% 차이로 개선되어 나타났고, 질병 진행 및 국소/원격 재발, 모든 원인에 의한 사망 발생 위험은 37% 감소한 것으로 나타나 pembrolizumab에 고위험 조기 삼중음성 유방암 치료 적응증이 추가되었다.

이 약은 200 mg을 매 3주마다 또는 400 mg을 매 6주마다 정맥으로 30분간 투여할 수 있다. 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 투여 시 이 약을 항암화학요법과 병용하여 매 3주마다 200 mg을 8회 또는 매 6주마다 400 mg을 4회 투여하고, 수술 후 보조요법(adjuvant) 투여 시 이 약을 단독으로 매 3주마다 200 mg 9회 또는 매 6주마다 400 mg 5회 투여한다.

Fig 1.

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Figure 1.Systemic adjuvant treatment algorism (NCCN version 2. 2024)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 87-97

Fig 2.

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Figure 2.Systemic treatment of recurrent unresectable or stage IV disease (NCCN version 2. 2024)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 87-97

Fig 3.

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Figure 3.Adjuvant endocrine therapy in premenopausal patients (NCCN version 2. 2024)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 87-97

Fig 4.

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Figure 4.Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients (NCCN version 2. 2024)
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2025; 42: 87-97

Table 1 . Drugs of HER2-directed therapy in breast cancer.

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Inhibitors
Small-Molecule Kinase Inhibitors of HER2Monoclonal Antibody HER2 Inhibitors
LapatinibTrastuzumab
TucatinibPertuzumab
NeratinibTrastuzumab emtansine
Trastuzumab deruxtecan

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