전체메뉴

Journal of Korean Society of Health-System PharmacistsJKSHP

Article Search

Journal of Korean Society of
Health-system Pharmacists

원보 Split Viewer

Related articles in JKSHP

Article

원보

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2019; 36(2): 232-243

Published online May 31, 2019 https://doi.org/10.32429/jkshp.2019.36.2.006

Copyright © The Korean Society of Health-system Pharmacists.

Analysis of Clinical Effects of AntithrombinⅢ Supplementation Therapy in Patients with Sepsis-induced Disseminated Intravascular Coagulation

Ju Yeon Park, Sun Mi Jung, Myung Hyun Oh, Jae Song Kim and Eun Sun Son

Department of Pharmacy, Severance Hospital, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Korea

Correspondence to:손은선 Tel:02-2228-6888 E-mail:sespharm@yuhs.ac

Received: February 8, 2019
Revised: February 21, 2019
Accepted: March 15, 2019

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background : A recent research study published in Japan showed the clinical effects of ATⅢ supplementation therapy in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation (DIC). The study found that in-hospital mortality decreased only in the group with ATⅢ activation of 43% or less (HR: 0.603, P=0.045). Based on that study, it would be needed to verify a domestic application standard, starting a supplementation therapy at 70% or less of ATⅢ activity. Hence, this study conducted a retrospective analysis of clinical effects according to ATⅢ activation and suggested the need for a new application standard.
Methods : Data collected from the electronic medical record were divided into two groups based on 43% ATⅢ activation and the data were analyzed for differences in prothrombin time (PT) and platelet improvement, PT and platelet variation, and 28-day mortality.
Results : In 76 sepsis-induced DIC patients who were injected with ATⅢ from January 2015 to December 2017, 35 patients (46.05%) had an ATⅢ activation of 43% or less and 41 (53.95%) were over 43 percent. The number of patients who had PT improvement after ATⅢ supplementation therapy was 16 (45.7%) in the 43% or less ATIII group and 12 (29.3%) in the >43% group (P=0.138). Three patients (8.6%) had platelet improvement in the 43% or less group and three (7.3%) had platelet improvement in the >43% ATIII group (P=1.000). The PT variation was -4.94±7.65 and -3.38±4.89 in the 43% or less and >43% ATIII groups, respectively (P=0.286). The platelet variation was 11.47±30.7 and 6.31±31.86 in the 43% or less and >43% ATIII groups, respectively (P=0.478). The 28-day mortality was 48.6% in the 43% or less ATIII group and 41.5% in the >43% group (P=0.534).
Conclusions : As a result of comparing patients exceeding 43% ATⅢ activation with those below 43%, the frequency of PT improvement and the mean of PT variation showed that the patients with 43% ATⅢ activation or less had a tendency toward improvement on a numerical basis. Accordingly, large-scale, multi-center studies are needed to generate a new domestic application standard for ATⅢ supplementation therapy.

Keywords: AntithrombinⅢ, DIC, ATⅢ activation, Sepsis, Septic shock

연구 배경

혈청 antithrombinⅢ (이하 ATⅢ) 수치의 감소와 패혈증 및 패혈성 쇼크에 의한 높은 사망률과의 연관성이 여러 선행연구에서 입증된 이후1) 1990년대 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자에서 ATⅢ 보충치료가 제안되었다.2)-4)중증 패혈증 환자를 대상으로 한 KyberSept 연구(2001)에서 ATⅢ 보충치료가 사망률을 낮추지는 못하였으나5) 패혈증에 의해 유발된 파종성 혈관내 응고(Disseminated intravascular coagulation, 이하 DIC) 환자만을 대상으로한 하위군 분석(subgroup analysis)에서는 유의하게 사망률을 감소시킨 것으로 나타났다(28-day mortality: 40.0% vs. 22.2%, P<0.01).6) 이후 패혈증에 의해 유발된 DIC 환자의 ATⅢ 보충치료에 대한 메타분석을 진행하였고, 그 결과 출혈위험에 대한 증가 없이 사망률을 감소시키는 것으로 보고되었다(risk ratio: 0.72, 95% CI 0.62-0.85).7) 이처럼 패혈증에 의해 유발된 DIC 환자에서 ATⅢ 보충치료가 효과가 있어 ATⅢ 활성도에 따른 치료효과에 관한 연구가 진행 중이다.

AntithrombinⅢ human 주사제(품명: 안티트롬빈Ⅲ 주 등) 「요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」에 대한 식품의약품안전처(Ministry of Food and Drug Safety, 이하 MFDS) 고시 -제2014-166호-를 살펴보면 DIC의 임상증상(출혈성 경향, 장기부전 증상, 쇼크 등)이 있고, ATⅢ 활성도가 70%(20 mg/dL) 이하인 경우 1회 검사 결과에 따라 검사수치를 참조하여 2~3일 정도 요양급여가 인정된다(Table 1).

Table 1 . The description of the approval of medicines in Ministry of Food and drug Safety [제2014-166호].

AntithrombinⅢ, human 주사제(품명:안티트롬빈Ⅲ 주 등) 세부인정 기준 및 방법
범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 아 래 -
가. 항 트롬빈Ⅲ검사(나-158)결과 항 트롬빈 Ⅲ 결핍이 확인되어 유사효능의 타약제(예: Heparin sodium주 등)투여로는 치료효과를 기대할 수 없거나 반드시 필요하여 동 약제 투여의 필요성에 대해 투여소견서가 첨부된 경우
나. 급성기 파종성 혈관내 응고(DIC) 상병
1) 약제투여가 필요한 안티트롬빈-Ⅲ 검사수치
가) 라텍스응집반응을 이용한 면역화학측정법: 20 ㎎/㎗ 이하(신생아: 18 ㎎/㎗ 이하)
나) 활성도 측정법: 70% 이하(신생아: 60% 이하)
2) 투여기준
가) 투여원칙: 파종성 혈관내 응고(DIC) 임상증상이 있고, 안티트롬빈-Ⅲ 검사수치가 70%(20 ㎎/㎗) 이하, 신생아 60%(18 ㎎/㎗) 이하로 감소되어 있을 때 투여를 시작하여, 1회 검사결과에 따라 검사수치 참조 2~3일 정도 인정하며, 총 투여기간은 5일간만 인정함.
나) 채혈이 불가능(특히, 신생아의 경우)하거나, 불가피하게 안티트롬빈-Ⅲ 검사를 실시하지 못한 경우, 또는 채혈 후 결과가 나오기 전 기간에는 동 약제가 반드시 필요하여 투여소견서가 첨부된 경우에 한하여 인정.
다) 급성 파종성 혈관내 응고(DIC)가 아닌 만성 간질환이나 말기암(Terminal cancer) 등 환자에게 동반된 파종성 혈관내 응고 치료는 원래의 기저질환(Underline Disease)에 대한 치료가 우선되어야 함.
3) 투여용량
가) 성인 : 허가사항(용법.용량) 범위 내에서 인정함
나) 소아 : 1일 150~250 IU/kg
다. 간이식환자의 간동맥혈전의 예방 및 치료
1) 생체부분간이식수술 후 간동맥혈전을 예방하기 위한 항응고요법시에는 7~10일간 인정함.
2) 뇌사자 전간(全肝)이식의 경우 혈전 예방의 목적으로 투여 시에는 원칙적으로 인정하지 아니하며, 간동맥혈전의 위험이 높아 동 약제의 투여가 반드시 필요한 경우에는 안티트롬빈-Ⅲ의 검사결과치를 참조하여 7일 이내로 인정함

DIC, disseminated intravascular coagulation.



그런데, 최근 일본에서 패혈증에 의해 유발된 DIC 환자를 대상으로 ATⅢ 활성도에 따른 치료효과를 비교한 연구에서 ATⅢ 활성도 43% 이하군에서만 병원내 사망률이 감소하였다고 발표하였다.(HR: 0.603, P=0.045).8) 이에, 이 연구결과를 근거로 ATⅢ 활성도 70% 이하에서 ATⅢ 보충치료를 시작하는 국내 사용기준과 비교해 보고자 하였다.

따라서 본 연구에서는 국내 한 상급종합병원에서 패혈증에 의해 유발된 DIC로 인해 ATⅢ 보충치료를 받은 환자를 대상으로 ATⅢ 활성도에 따른 임상적 효과를 후향적으로 분석함으로써 현재 보험급여 기준에 대한 검증과 이에 따른 새로운 사용 기준의 필요성에 대해 제안하고자 한다.

연구 방법

1. 자료수집

1) 선정 기준

2015년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 3년 동안 국내 한 상급종합병원에 입원하여 ATⅢ를 투여받은 만 19세 이상 성인 중 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인한 DIC 환자를 대상으로 하였다. 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 정의는 감염내과 협진서의 답변 또는 전자의무기록(Electronic medical recode, 이하 EMR)에 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 진단된 경우이다. 급성기 DIC에 대한 정의는 한국혈전지혈학회(The Korean Society of Thrombosis and Hemostasis, 이하 KSTH)의 DIC 진단 기준에 따라서 A) 섬유소 분해산물(Fibrin degradation product, 이하 FDP) 또는 D-dimer 양성 B) 혈소판(platelet) 100,000/μl 미만 C) 피브리노겐(fibrinogen) 150 mg/dL 미만 D) 프로트롬빈 시간(prothrombin time, 이하 PT)이 기준수치보다 3초 초과 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, 이하 aPTT)이 기준수치보다 5초 초과 등 4가지 항목 중 3가지 이상을 만족하는 경우 DIC라 정의하였다(Table 2).9)

Table 2 . KSTH DIC diagnostic criteria.

① FDP 또는 D-dimer 양성
② 혈소판 100,000/μL 미만
③ Fibrinogen 150 mg/dL 미만
④ PT 기준수치보다 3초 초과 또는 aPTT 기준수치보다 5초 초과
4가지 항목 중 3가지 이상 만족할 경우 DIC로 진단

Abbreviation: KSTH, The Korean Society of Thrombosis and Hemostasis; DIC, disseminated intravascular coagulation; FDP, Fibrin degradation product; PT, prothrombin time; aPTT, activated partial thromboplastin time.



2) 제외 기준

MFDS 허가사항 및 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항의 투여원칙을 살펴보면 1회 검사결과에 따라 검사수치 참조 2~3일(8~12바이알, 1바이알 당 500 IU)을 인정한다. 이를 근거로 A) ATⅢ 주사 2일 미만 또는 8바이알 미만 투여한 경우 B) ATⅢ 투여 시작 3일 이내 사망한 경우 C) 주사 투여 전 ATⅢ 활성도를 측정하지 않았거나, ATⅢ 활성도 70%를 초과한 경우 D) KSTH DIC 진단기준에 충족하지 못한 경우 E) EMR상 패혈증 및 패혈성 쇼크 진단이 없는 경우 F) ATⅢ 주사 투여 내역과 DIC 진단에 필요한 의무기록 누락 환자 등은 제외하였다.

3) 데이터 수집 항목

ATⅢ 보충치료의 임상적 효과 및 사망률(mortality)을 분석하기 위하여 연구대상의 성별, 나이, 체중, 사망기록, 전혈구(Complete blood cell count, 이하 CBC)검사, 혈액응고(blood coagulation)검사, Acute Physiology And Chronic Health Evaluation Ⅱ (이하 APACHEⅡ) score, 혈액배양검사 결과, 혈소판 및 신선 동결 혈장(Fresh frozen plasma, 이하 FFP)의 수혈 횟수를 수집하였다. CBC 검사 중 백혈구(White blood cell, WBC), 혈소판, 헤모글로빈(hemoglobin) 수치와 혈액응고검사 중 PT, aPTT, 피브리노겐, FDP, D-dimer 수치를 수집하였으며, 이전에 존재한 장기 기능 장애의 경우 APACHEⅡ score 서식지 기록사항을 참고하였다. 감염 평가를 위해서 감염내과 협진서와 혈액배양 결과를 수집하였다.

4) 연구 설계

EMR에서 수집한 자료를 ATⅢ 활성도 43%를 기준으로 ATⅢ 활성도 43% 이하군과 ATⅢ 활성도 43% 초과군으로 분류하였고, ATⅢ를 투여한 이후 PT 개선효과, 혈소판 개선효과, PT 변화량, 혈소판 변화량, 사망률의 차이를 분석하였다. 이는 ATⅢ 투여 후 DIC score 변화량을 바탕으로 개선효과를 분석한 선행연구와10) DIC score 세부항목 중 PT와 혈소판 수치가 사망률과 관련이 있다는 선행연구 결과를11) 근거로 하였다. ATⅢ 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 중 ATⅢ 주사투여 3일 후 효과평가를 통해서 추가적으로 2일을 연장하여 사용할 수 있다. 이 조항을 참고로 하여 ATⅢ 주사투여 3일 후 임상적 효과를 평가하였다.

KSTH DIC 진단기준 항목 중 PT, 혈소판 개선 유무를 1차 평가지표로 확인하였다. PT 개선효과는 ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 PT(원내 참고수치 9.2~12.3초) 수치가 15.3초 이하인 경우, 혈소판 개선효과는 ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 혈소판 수치가 100,000/ μl 이상인 경우 임상적 효과가 있음으로 평가하였다. 그리고 주사투여 후 절대적 수치의 향상 정도를 확인하기 위하여 PT, 혈소판 변화량과 사망률을 2차 평가지표로 확인하였다. PT 변화량은 ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 PT 수치 변화, 혈소판 변화량은 ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 혈소판 수치 변화를 의미하며, ATⅢ 주사투여 후 28일 이내 사망률을 확인하였다(Table 3).

Table 3 . The definition of endpoint in this research.

항목정의
1차 평가지표
PT 개선효과ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 PT 수치가 15.3초 이하인 경우
Platelet 개선효과ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 platelet 수치가 100,000/ μL 이상인 경우
2차 평가지표
PT 변화량ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 PT 수치의 변화
Platelet 변화량ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 platelet 수치의 변화
28-day mortalityATⅢ 주사투여 후 28일 이내 사망률

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin.



2. 통계분석

통계적 분석에서는 Microsoft Office Excel 2010과 IBM SPSS statistics ver. 23.0 (IBM Co. Armonk. NY. USA)을 이용하였다. 수치는 평균±표준편차로 표시하였고, 빈도는 n(%)으로 표시하였다. 연속형 변수는 Student’s t-test, Mann-Whitney test, oneway ANOVA로, 범주형 변수는 Chi-square test, Fisher’s exact test, linear by linear association을 이용하여 분석하였다. 추가적으로 생존곡선(Survival curve)은 Kaplan-Meier analysis을 사용하였다.

3. 피험자 보호

본 연구는 한 상급종합병원에서 수행된 단일기관 후향적 연구로, 본원의 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다. (과제번호: 4-2018-0916)

연구 결과

2015년 1월부터 2017년 12월까지 3년간 476명의 환자가 ATⅢ 주사를 투여받았다. 이 가운데 8바이알 미만을 투여받은 106명, 주사 시작 전 ATⅢ 활성도를 측정하지 않았거나, ATⅢ 활성도가 70%를 초과한 171명, KSTH DIC 진단기준을 충족하지 못한 42명을 제외한 157명에서 감염내과 협진서 및 EMR 기록상 패혈증 또는 패혈성 쇼크에 대해 의사의 진단적 판단이 있는 80명을 선정하고, EMR상 기록상 의사의 진단적 판단은 없었으나 항생제 사용중에도 38.5℃ 이상 고열 발생으로 패혈증이 명백하게 의심이 되는 17명 중 quick Sepsis Related Organ Failure Assessmen(이하 qSOFA) score (Table 4) 2점 이상인 경우 패혈증이라 판단하여 6명의 환자를 추가하여 86명을 선정하였다. 이 중 ATⅢ 활성도 재측정을 통해 2회 이상 주사를 투여 받은 환자 중 ATⅢ 재투여 기간 동안 8바이알 미만을 투여 받은 3명과 ATⅢ 주사투여 시작 후 3일 이내 사망한 7명의 환자를 제외하여 최종 76명이 선정되었다(Fig. 1).

Table 4 . qSOFA score system.

TachypneaRR ≥ 22회/min
HypotensionSBP ≤ 100 mmHg
Altered Mental statusGCS<15
2점 이상: high risk of poor outcome

Abbreviation: qSOFA, quick Sepsis Related Organ Failure Assessment; RR, respiratory rate; SBP, systolic blood pressure; GCS, Glasgow coma scale.



Figure 1. Study design

1. 환자 정보

환자들의 평균 나이는 63.17±13.06세였고, 남자가 39명(51.3%)이었다. 중환자실 입실 시 측정하는 APACHE-Ⅱ score 평균은 20.18±15.73이었고, 이전에 장기 기능 부전이 존재한 환자가 24명(31.6%)이었고 그 중 면역기능 저하가 14명(18.4%)이었다. 이는 이전에 장기 기능부전이 존재한 환자 중 53.3%로 절반 이상의 환자들이 면역기능 저하로 인해 감염 위험에 노출되었음을 알 수 있었다. 혈액배양 결과 44명(57.9%)은 감염으로 판정되었으며, 원인 감염균으로 그람 음성간균 33명(43.4%), 그람 양성구균 16명(21.1%), 세균과 진균의 혼합감염 8명(10.5%), 바이러스 감염 2명(2.6%), 진균 감염 2명(2.6%), 기타 균주는 결핵균과 그람 양성간균을 의미하며 13명(17.1%)으로 다양한 균에 의한 감염이 관찰되었다. 패혈증의 최초 감염부위로는 호흡기관 21명(27.6%), 카테터 12명(15.8%), 수술 부위(엉덩이, 다리, 팔 등) 조직감염의 경우 기타로 분류하여 7명(9.2%), 복부 5명(6.6%), 요로 4명(5.3%)이었고, 판단할 수 없는 경우는 24명(31.6%)이었다. ATⅢ 활성도는 44.62±13.22%, 백혈구 (10,000/μL)는 9.28±4.61의 높은 수치를 나타냈으며, 사망률을 분석한 결과 34명(44.7%)의 환자가 사망하였다(Table 5).

Table 5 . Basic characteristics (N=76).

Characteristics
나이(세)63.17±13.06
남자(명, %)39(51.3)
체중(kg)58.18±11.87
APACHE Ⅱ score(점)20.18±15.73
이전 존재한 장기 기능 장애(명, %)24(31.5)
면역력 손상14(18.4)
신부전7(9.2)
간 기능부전1(1.3)
호흡 질환1(1.3)
심부전1(1.3)
혈액 배양 결과(명, %)
양성44(57.9)
음성31(40.8)
알 수 없음1(1.3)
원인 감염균(명, %)
그람 음성간균33(43.4)
그람 양성구균16(21.1)
혼합 감염8(10.5)
진균2(2.6)
바이러스2(2.6)
기타13(17.1)
알 수 없음2(2.6)
최초 감염 부위(명, %)
호흡기관21(27.6)
카테터12(15.8)
복부5(1.5)
요로4(5.3)
위장관3(3.9)
기타7(9.2)
알 수 없음24(31.6)
ATⅢ activity (%)44.62±13.22
WBC count (103/μL)9.28±4.61
Platelet count (103/μL)46.62±24.55
Hemoglobin (g/dL)8.71±1.63
Prothrombin time (Sec)20.70±8.08
aPTT (Sec)56.84±31.49
Fibrinogen (mg/dL)352.78±222.53
FDP (μg/mL)45.21±102.67
D-dimer (ng/mL)4235.57±8091.69
28-day mortality34(44.7%)
수혈 횟수
Platelet 수혈1.5±2.40
FFP 수혈2.61±3.85

Values are presented as mean ± standard deviation (SD) or n(%) Abbreviation: AT, antithrombin; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; WBC, White Blood, Cell; FDP, fibrin/fibrinogen degradation products, FFP; Fresh Frozen Plasma.



선정된 76명의 환자를 ATⅢ 활성도 43% 기준으로 43% 이하군, 43% 초과군으로 분류하여 군별 환자의 특성을 비교한 결과 나이(P=0.048), 피브리노겐(P<0.001)과 aPTT(P=0.002) 에서 통계적으로 유의한 차이가 있었으며 다른 항목에서는 두 군 간의 차이가 없었다(Table 6).

Table 6 . Characteristics of patients according to ATⅢ activity levels (N=76).

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
나이(세)66.37±10.4260.44±14.520.048
남자(명, %)16(45.7)23(56.1)0.367
체중(kg)57.00±12.9159.20±10.970.425
APACHE Ⅱ score (점)22.89±11.4917.88±15.140.106
이전 존재한 장기 기능 장애(명, %)0.055
면역력 손상7(20.0)7(17.1)
신부전6(17.1)1(2.4)
간 기능부전0(0.0)1(12.4)
호흡 질환1(2.9)0(0.0)
심부전1(2.9)0(0.0)
혈액 배양 결과(명, %)1.000
양성21(60)23(56.1)
음성14(40)17(41.5)
알 수 없음0(0)1(2.4)
원인 감염균(명, %)0.668
그람 음성간균16(45.7)17(41.5)
그람 양성구균8(22.9)8(19.5)
혼합 감염5(14.3)3(7.3)
진균1(2.9)1(2.4)
바이러스1(2.9)1(2.4)
기타3(8.6)10(24.4)
알 수 없음1(2.9)1(2.4)
최초 감염 부위(명, %)0.338
호흡기관11(31.4)10(24.4)
카테터7(20.0)5(12.2)
복부1(2.9)4(9.8)
요로1(2.9)3(7.3)
위장관2(5.7)1(2.4)
기타5(14.3)2(4.9)
알 수 없음8(22.9)16(39.0)
ATⅢ activity (%)32.86±7.4855.15±7.48<0.001
WBC count (103/μL)8.79±1.789.70±7.060.394
Platelet count (103/μL)42.14±22.6950.45±25.680.143
Hemoglobin (g/dL)8.51±1.438.88±1.780.330
Prothrombin time (Sec)22.57±10.9319.11±3.910.083
aPTT (Sec)70.08±35.9046.51±23.170.002
Fibrinogen (mg/dL)252.34±120.27438.52±253.37<0.001
FDP (μg/mL)34.48±30.7748.71±120.400.405
D-dimer (ng/mL)3637.51±3539.724408.09±9321.610.553
수혈 횟수
Platelet 수혈1.94±2.331.12±2.420.138
FFP 수혈2.89±4.432.37±3.310.561

Values are presented as mean ± standard deviation (SD) or n(%).

Abbreviation: AT, antithrombin; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; WBC, White Blood, Cell; FDP, fibrin/fibrinogen degradation products, FFP; Fresh Frozen Plasma; aPTT, activated partial thromboplastin time.



2. 치료 효과

1차 평가지표인 PT, 혈소판 개선효과는 ATⅢ 활성도 43% 이하군에서 주사투여 후 16명(45.7%), 43% 초과군에서는 12명(29.3%)의 환자에서 PT 개선효과가 있었으며(P=0.138), 혈소판의 경우 ATⅢ 활성도 43% 이하군에서 3명(8.6%), 43% 초과군에서 3명(7.3%)의 개선효과가 있었다(P=1.000)(Table 7).

Table 7 . Clinical improvement on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
PT16(45.7)12(29.3)0.138
Platelet3(8.6)3(7.3)1.000

Values are presented as n(%).

Abbreviation: PT, prothrombin time; AT, antithrombin.



2차 평가지표인 PT, 혈소판 변화량과 사망률을 분석한 결과, PT 변화량은 ATⅢ 활성도 43% 이하군에서 -4.94±7.66, 43% 초과군에서 -3.38±4.89로 나타났으며(P=0.286), 혈소판 변화량은 각각 11.47±30.79, 6.31±31.86으로 두 군 모두에서 혈소판 수치가 향상되었다(P=0.478). 두 군 모두 ATⅢ 주사투여 후 PT, 혈소판 수치의 임상적 개선을 확인하였고, 특히 43% 이하군에서 변화량 폭이 컸지만 통계적으로 유의하지 않았다(Table 8). 사망률은 ATⅢ 활성도 43% 이하군 48.6%, 43% 초과군에서 41.5%로 유의한 차이가 없었다(P=0.534)(Table 9). ATⅢ 보충치료 시작 후 28일 생존곡선을 통해서도 두 군간 유의한 차이가 없음을 확인할 수 있다(P=0.874)(Fig. 2).

Table 8 . Effects of ATⅢ on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
Δ PT-4.94±7.66-3.38±4.890.286
Δ Platelet11.47±30.796.31±31.860.478

Values are presented as mean ± standard deviation (SD).

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin time; AT, antithrombin.



Table 9 . 28-day mortality.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
17(48.6)17(41.5)0.534

Values are presented as n(%).



Figure 2. 28-day survival curve after ATⅢ supplementation therapy

추가적으로 선정환자의 ATⅢ 활성도 기준을 재설정하여 하위분석(sub-analysis)을 하였다. 선행연구를 근거로8) ATⅢ 활성도의 사분위수를 기준으로 다음과 같이 ATⅢ 활성도 35% 이하군, ATⅢ 활성도 36% 이상 44% 이하군, ATⅢ 활성도 45% 이상 54% 이하군, ATⅢ 활성도 55% 이상 70% 이하군으로 나누었다. 각군에서 PT 개선효과가 있었던 환자는 8명(42.1%), 9명(50.1%), 5명(23.8%). 6명(33.3%) 이었으며(P=0.286), 혈소판 개선효과가 있었던 환자는 2명(10.5%), 3명(5.6%), 2명(14.3%), 0명(0.0%)에서 개선효과가 있었다(P=0.445)(Table 10). 또한 PT 변화량은 -5.52±6.25, -4.37±8.74, -2.10±4.48, -4.67±5.19(P=0.362), 혈소판 변화량은 16.57±32.63, 3.29±27.44, 9.62±37.68, 4.66±25.40(P=0.568)으로 통계적으로 유의하지 않았다(Table 10).

Table 10 . Sub-analysis: clinical improvement and effects of ATⅢ on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 35% (n=19)ATⅢ Activity 36% to 44% (n=18)ATⅢ Activity 45% to 54% (n=21)ATⅢ Activity 55% to 70% (n=18)P-value
PT8(42.1)9(50.1)5(23.8)6(33.3)0.286
Platelet2(10.5)3(5.6)2(14.3)0(0.0)0.445
Δ PT-5.52±6.25-4.37±8.74-2.10±4.48-4.67±5.190.362
Δ Platelet16.57±32.633.29±27.449.62±37.684.66±25.400.568

Values are presented as n(%) and mean ± standard deviation (SD).

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin time; AT, antithrombin.



ATⅢ 활성도 43% 이하군과 43% 초과군에서 사망률 관찰 기간을 연장하여 ATⅢ 보충치료 시작 후 100일 생존율을 하위분석 한 결과 ATⅢ 활성도 43% 이하군의 100일 생존율은 34.3%이고, 43% 초과군에서 100 생존율은 43.9%로 확인되었으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P=0.403)(Fig. 3).

Figure 3. 100-day survival curve after ATⅢ supplementation therapy

고찰

패혈증은 감염이 의심되거나 확진된 환자에게 발생하는 전신적인 염증반응을 말하며, 이 과정에서 단핵구와 혈관내피세포에서 혈전 형성을 촉진하는 물질이 분비된다.12) 하지만 이러한 혈액응고 반응이 비정상적으로 진행되면서 ATⅢ 소실이 발생하고, 그 결과 트롬빈의 과도한 생성을 억제하지 못하여 혈전 형성 및 응고 인자 소실로 인해 지혈장애가 동시에 나타나는 후천성출혈성 질환인 DIC가 발생하게 된다.8) 이러한 DIC 병태 생리학적 기전을 근거로 본 연구에서 분석한 환자군의 평균 ATⅢ 활성도가 44.62±13.22%로 감소되어있는 상황을 이해할 수 있다. 또한 패혈증의 원인 미생물로는 그람 음성균이 43.4%로 가장 많이 차지하였는데 이는 그람 음성균이 검출된 경우 DIC가 잘 유발된다는 기존의 연구결과에 부합한다.12)

본 연구의 결과, 혈소판 임상적 개선에 있어 두 군간 유의한 차이가 없었다(8.6% vs. 7.3%, P=1.000). 또한 혈소판 변화량도 ATⅢ 주사투여 효과로 인해 두 군간 유의한 차이는 없었으나(11.47±30.79 vs. 6.31±31.86, P=0.534), 두 군에서 모두 혈소판 수치의 향상이 있었고 ATⅢ 활성도 43% 이하군에서 그 상승폭이 크다는 것을 확인하였다. ATⅢ 활성도 43% 이하군과 43% 초과군의 대상환자 특성 중 나이(P=0.048), 피브리노겐(P 0.001)과 aPTT (P=0.002)에서 통계적으로 유의한 차이가 있었으므로 그 영향을 배제할 수 없어, 각 인자들이 PT와 혈소판 수치의 임상적 개선에 미치는 영향과 관련된 후속연구가 필요할 것으로 판단된다.

ATⅢ 활성도 기준의 재설정이 필요한 것으로 사료되어 선행연구를 근거로8) 사분위수로 나누어 하위분석을 수행하였으나, 이 역시 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.286). 본 연구를 통해 ATⅢ 활성도와 Antithrombin 치료 효과의 연관성을 밝힐 수는 없었으나 소규모 후향적 연구의 한계가 있는 만큼 대규모 연구가 필요할 것으로 보인다.

주사 투여 전 ATⅢ 활성도를 측정하지 않았거나 측정한 ATⅢ 활성도가 70% 초과한 171명의 환자는 본 연구에서 제외되었다. 이 중 일부 환자는 MFDS 허가사항을 근거로 약제 투여가 반드시 필요하다는 의사의 소견서가 첨부된 경우 ATⅢ 활성도 측정 전 주사 투여가 가능하다는 항목을 근거로 ATⅢ 투여한 것으로 판단된다. 또한 본 연구가 EMR 기록에 의존해야 하므로 패혈증 유발 DIC 진단을 파악하는 과정에서 DIC가 진단명에 포함되지 않아 누락된 환자가 있을 수 있으며, 수혈 이외의 DIC 치료 목적의 다른 약제 투여에 대한 영향을 반영할 수 없었던 후향적 연구의 한계도 있다.

정확한 약제 투여 효과를 평가하기 위해서 PT, 혈소판 수치 외에도 KSTH DIC 진단기준에 속하는 FDP, 피브리노겐 수치 개선에 대한 평가가 필요하다고 판단되었지만 국내에서는 약제 투여가 필요한 상황에서만 실시하고 있으므로 PT와 혈소판 수치만을 평가기준으로 하였다. 따라서 DIC 진단기준에 관련된 모든 수치의 개선을 평가하지는 못한 한계점도 존재한다.

이처럼 단일기관 후향적 연구로 대상환자 수가 적었던 점, DIC 관련 응고 기능검사가 약제 투여가 필요한 상황에서만 실시되는 국내 상황에 맞춘 연구 설계라는 점도 본 연구가 갖고 있는 한계점으로 사료된다.

결론

ATⅢ 활성도 43% 이하군과 43% 초과군을 비교한 결과 임상적 개선효과 및 사망률 감소에 유의한 차이는 없었다. 하지만 ATⅢ 주사투여 3일 후 분석한 PT 개선효과 빈도, PT와 혈소판 변화량에 있어서 ATⅢ 활성도 43% 이하군이 43% 초과군에 비해 향상되는 경향성을 보였다는 점에서 본 연구의 의의가 있다. 그러므로 ATⅢ 보충치료의 새로운 사용기준을 마련하기 위해서 본 연구의 한계점을 보완한 대규모의 다기관 연구가 필요할 것으로 판단된다.

Fig 1.

Figure 1.Study design
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2019; 36: 232-243https://doi.org/10.32429/jkshp.2019.36.2.006

Fig 2.

Figure 2.28-day survival curve after ATⅢ supplementation therapy
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2019; 36: 232-243https://doi.org/10.32429/jkshp.2019.36.2.006

Fig 3.

Figure 3.100-day survival curve after ATⅢ supplementation therapy
Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists 2019; 36: 232-243https://doi.org/10.32429/jkshp.2019.36.2.006

Table 1 . The description of the approval of medicines in Ministry of Food and drug Safety [제2014-166호].

AntithrombinⅢ, human 주사제(품명:안티트롬빈Ⅲ 주 등) 세부인정 기준 및 방법
범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 아 래 -
가. 항 트롬빈Ⅲ검사(나-158)결과 항 트롬빈 Ⅲ 결핍이 확인되어 유사효능의 타약제(예: Heparin sodium주 등)투여로는 치료효과를 기대할 수 없거나 반드시 필요하여 동 약제 투여의 필요성에 대해 투여소견서가 첨부된 경우
나. 급성기 파종성 혈관내 응고(DIC) 상병
1) 약제투여가 필요한 안티트롬빈-Ⅲ 검사수치
가) 라텍스응집반응을 이용한 면역화학측정법: 20 ㎎/㎗ 이하(신생아: 18 ㎎/㎗ 이하)
나) 활성도 측정법: 70% 이하(신생아: 60% 이하)
2) 투여기준
가) 투여원칙: 파종성 혈관내 응고(DIC) 임상증상이 있고, 안티트롬빈-Ⅲ 검사수치가 70%(20 ㎎/㎗) 이하, 신생아 60%(18 ㎎/㎗) 이하로 감소되어 있을 때 투여를 시작하여, 1회 검사결과에 따라 검사수치 참조 2~3일 정도 인정하며, 총 투여기간은 5일간만 인정함.
나) 채혈이 불가능(특히, 신생아의 경우)하거나, 불가피하게 안티트롬빈-Ⅲ 검사를 실시하지 못한 경우, 또는 채혈 후 결과가 나오기 전 기간에는 동 약제가 반드시 필요하여 투여소견서가 첨부된 경우에 한하여 인정.
다) 급성 파종성 혈관내 응고(DIC)가 아닌 만성 간질환이나 말기암(Terminal cancer) 등 환자에게 동반된 파종성 혈관내 응고 치료는 원래의 기저질환(Underline Disease)에 대한 치료가 우선되어야 함.
3) 투여용량
가) 성인 : 허가사항(용법.용량) 범위 내에서 인정함
나) 소아 : 1일 150~250 IU/kg
다. 간이식환자의 간동맥혈전의 예방 및 치료
1) 생체부분간이식수술 후 간동맥혈전을 예방하기 위한 항응고요법시에는 7~10일간 인정함.
2) 뇌사자 전간(全肝)이식의 경우 혈전 예방의 목적으로 투여 시에는 원칙적으로 인정하지 아니하며, 간동맥혈전의 위험이 높아 동 약제의 투여가 반드시 필요한 경우에는 안티트롬빈-Ⅲ의 검사결과치를 참조하여 7일 이내로 인정함

DIC, disseminated intravascular coagulation.


Table 2 . KSTH DIC diagnostic criteria.

① FDP 또는 D-dimer 양성
② 혈소판 100,000/μL 미만
③ Fibrinogen 150 mg/dL 미만
④ PT 기준수치보다 3초 초과 또는 aPTT 기준수치보다 5초 초과
4가지 항목 중 3가지 이상 만족할 경우 DIC로 진단

Abbreviation: KSTH, The Korean Society of Thrombosis and Hemostasis; DIC, disseminated intravascular coagulation; FDP, Fibrin degradation product; PT, prothrombin time; aPTT, activated partial thromboplastin time.


Table 3 . The definition of endpoint in this research.

항목정의
1차 평가지표
PT 개선효과ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 PT 수치가 15.3초 이하인 경우
Platelet 개선효과ATⅢ 주사투여 3일 후 측정한 platelet 수치가 100,000/ μL 이상인 경우
2차 평가지표
PT 변화량ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 PT 수치의 변화
Platelet 변화량ATⅢ 주사투여 전과 3일 후 측정한 platelet 수치의 변화
28-day mortalityATⅢ 주사투여 후 28일 이내 사망률

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin.


Table 4 . qSOFA score system.

TachypneaRR ≥ 22회/min
HypotensionSBP ≤ 100 mmHg
Altered Mental statusGCS<15
2점 이상: high risk of poor outcome

Abbreviation: qSOFA, quick Sepsis Related Organ Failure Assessment; RR, respiratory rate; SBP, systolic blood pressure; GCS, Glasgow coma scale.


Table 5 . Basic characteristics (N=76).

Characteristics
나이(세)63.17±13.06
남자(명, %)39(51.3)
체중(kg)58.18±11.87
APACHE Ⅱ score(점)20.18±15.73
이전 존재한 장기 기능 장애(명, %)24(31.5)
면역력 손상14(18.4)
신부전7(9.2)
간 기능부전1(1.3)
호흡 질환1(1.3)
심부전1(1.3)
혈액 배양 결과(명, %)
양성44(57.9)
음성31(40.8)
알 수 없음1(1.3)
원인 감염균(명, %)
그람 음성간균33(43.4)
그람 양성구균16(21.1)
혼합 감염8(10.5)
진균2(2.6)
바이러스2(2.6)
기타13(17.1)
알 수 없음2(2.6)
최초 감염 부위(명, %)
호흡기관21(27.6)
카테터12(15.8)
복부5(1.5)
요로4(5.3)
위장관3(3.9)
기타7(9.2)
알 수 없음24(31.6)
ATⅢ activity (%)44.62±13.22
WBC count (103/μL)9.28±4.61
Platelet count (103/μL)46.62±24.55
Hemoglobin (g/dL)8.71±1.63
Prothrombin time (Sec)20.70±8.08
aPTT (Sec)56.84±31.49
Fibrinogen (mg/dL)352.78±222.53
FDP (μg/mL)45.21±102.67
D-dimer (ng/mL)4235.57±8091.69
28-day mortality34(44.7%)
수혈 횟수
Platelet 수혈1.5±2.40
FFP 수혈2.61±3.85

Values are presented as mean ± standard deviation (SD) or n(%) Abbreviation: AT, antithrombin; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; WBC, White Blood, Cell; FDP, fibrin/fibrinogen degradation products, FFP; Fresh Frozen Plasma.


Table 6 . Characteristics of patients according to ATⅢ activity levels (N=76).

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
나이(세)66.37±10.4260.44±14.520.048
남자(명, %)16(45.7)23(56.1)0.367
체중(kg)57.00±12.9159.20±10.970.425
APACHE Ⅱ score (점)22.89±11.4917.88±15.140.106
이전 존재한 장기 기능 장애(명, %)0.055
면역력 손상7(20.0)7(17.1)
신부전6(17.1)1(2.4)
간 기능부전0(0.0)1(12.4)
호흡 질환1(2.9)0(0.0)
심부전1(2.9)0(0.0)
혈액 배양 결과(명, %)1.000
양성21(60)23(56.1)
음성14(40)17(41.5)
알 수 없음0(0)1(2.4)
원인 감염균(명, %)0.668
그람 음성간균16(45.7)17(41.5)
그람 양성구균8(22.9)8(19.5)
혼합 감염5(14.3)3(7.3)
진균1(2.9)1(2.4)
바이러스1(2.9)1(2.4)
기타3(8.6)10(24.4)
알 수 없음1(2.9)1(2.4)
최초 감염 부위(명, %)0.338
호흡기관11(31.4)10(24.4)
카테터7(20.0)5(12.2)
복부1(2.9)4(9.8)
요로1(2.9)3(7.3)
위장관2(5.7)1(2.4)
기타5(14.3)2(4.9)
알 수 없음8(22.9)16(39.0)
ATⅢ activity (%)32.86±7.4855.15±7.48<0.001
WBC count (103/μL)8.79±1.789.70±7.060.394
Platelet count (103/μL)42.14±22.6950.45±25.680.143
Hemoglobin (g/dL)8.51±1.438.88±1.780.330
Prothrombin time (Sec)22.57±10.9319.11±3.910.083
aPTT (Sec)70.08±35.9046.51±23.170.002
Fibrinogen (mg/dL)252.34±120.27438.52±253.37<0.001
FDP (μg/mL)34.48±30.7748.71±120.400.405
D-dimer (ng/mL)3637.51±3539.724408.09±9321.610.553
수혈 횟수
Platelet 수혈1.94±2.331.12±2.420.138
FFP 수혈2.89±4.432.37±3.310.561

Values are presented as mean ± standard deviation (SD) or n(%).

Abbreviation: AT, antithrombin; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; WBC, White Blood, Cell; FDP, fibrin/fibrinogen degradation products, FFP; Fresh Frozen Plasma; aPTT, activated partial thromboplastin time.


Table 7 . Clinical improvement on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
PT16(45.7)12(29.3)0.138
Platelet3(8.6)3(7.3)1.000

Values are presented as n(%).

Abbreviation: PT, prothrombin time; AT, antithrombin.


Table 8 . Effects of ATⅢ on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
Δ PT-4.94±7.66-3.38±4.890.286
Δ Platelet11.47±30.796.31±31.860.478

Values are presented as mean ± standard deviation (SD).

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin time; AT, antithrombin.


Table 9 . 28-day mortality.

ATⅢ Activity ≤ 43% (n=35)ATⅢ Activity>43% (n=41)P-value
17(48.6)17(41.5)0.534

Values are presented as n(%).


Table 10 . Sub-analysis: clinical improvement and effects of ATⅢ on PT and platelet.

ATⅢ Activity ≤ 35% (n=19)ATⅢ Activity 36% to 44% (n=18)ATⅢ Activity 45% to 54% (n=21)ATⅢ Activity 55% to 70% (n=18)P-value
PT8(42.1)9(50.1)5(23.8)6(33.3)0.286
Platelet2(10.5)3(5.6)2(14.3)0(0.0)0.445
Δ PT-5.52±6.25-4.37±8.74-2.10±4.48-4.67±5.190.362
Δ Platelet16.57±32.633.29±27.449.62±37.684.66±25.400.568

Values are presented as n(%) and mean ± standard deviation (SD).

Abbreviation: AT, antithrombin; PT, prothrombin time; AT, antithrombin.


References

  1. Kushimoto S, Gando S, Saitoh D et al. Clinical course and outcome of disseminated intravascular coagulation diagnosed by Japanese Association for Acute Medicine criteria. Comparison between sepsis and trauma. Thromb Haemost. 2008;100(6):1099-105.
    Pubmed CrossRef
  2. Iba T, Thachil J. Present and future of anticoagulant therapy using antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: a perspective from Japan. Int J Hematol. 2016;103(3):253-61.
    Pubmed CrossRef
  3. Tagami T, Matsui H, Horiguchi H et al. Antithrombin and mortality in severe pneumonia patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: an observational nationwide study. J Thromb Haemost. 2014;12(9):1470-9.
    Pubmed CrossRef
  4. Yamakawa K, Umemura Y, Hayakawa M et al. Benefit profile of anticoagulant therapy in sepsis: a nationwide multicentre registry in Japan. Crit Care. 2016;20(1):229.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  5. Warren BL, Eid A, Singer P et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. Jama. 2001;286(15):1869-78.
    Pubmed CrossRef
  6. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ et al. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2006;4(1):90-7.
    Pubmed CrossRef
  7. Umemura Y, Yamakawa K, Ogura H et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2016;14(3):518-30.
    Pubmed CrossRef
  8. Hayakawa M, Yamakawa K, Kudo D et al. Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients With Sepsis-Induced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(6):874-83.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. HaSO, Park SH, Hong SB et al. Performance Evaluation of Five Different Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Diagnostic Criteria for Predicting Mortality in Patients with Complicated Sepsis. J Korean Med Sci. 2016;31(11):1838-45.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Iba T, Saitoh D, Gando S et al. The usefulness of antithrombin activity monitoring during antithrombin supplementation in patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation. Thromb Res. 2015;135(5):897-901.
    Pubmed CrossRef
  11. Iba T, Di Nisio M, Thachil J et al. A Proposal of the Modification of Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis (JSTH) Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Diagnostic Criteria for Sepsis-Associated DIC. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(3):439-45.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Kim GY, Park SY, Yoon HJ et al. Investigation of hemostatic changes in patients with sepsis. Korean J Lab Med. 2007;27(3):157-61.
    Pubmed CrossRef