The Associations Between Liraglutide and Risk of Acute Pancreatitis in Patients with Type 2 Diabetes : A Meta-analysis

Young Hoon Lee; Jung Kyu Park; Hye Duck Choi

doi:10.32429/jkshp.2020.37.4.006

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제2형 당뇨병 환자에서의 Liraglutide 투여와 급성 췌장염 발생의 연관성: 메타분석

The Associations Between Liraglutide and Risk of Acute Pancreatitis in Patients with Type 2 Diabetes : A Meta-analysis

이영훈^a, 박정규^b, 최혜덕^a†

영남대학교 약학대학^a, 영남대학교병원 약제부^b

Young Hoon Lee^a, Jung Kyu Park^b and Hye Duck Choi^a†

College of Pharmacy, Yeungnam University, 280 Daehak-ro, Gyeongsan, Gyeongsangbuk-do, 38541, Republic of Korea^a
Department of Pharmacy, Yeungnam University Hospital 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu, 42415, Republic of Korea^b

Correspondence to:^†최혜덕 Tel: 053-810-2815 E-mail: choihd@yu.ac.kr

Received: June 23, 2020
Revised: July 21, 2020
Accepted: October 21, 2020

J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm. 2020; 37(4): 471-484

Published November 30, 2020
https://doi.org/10.32429/jkshp.2020.37.4.006

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Background : Acute pancreatitis is an important and serious disease even with a relatively low incidence. Also, previous studies suggest that the coexistence of Type 2 diabetes and acute pancreatitis is closely related to an increased risk of death. However, the risk of acute pancreatitis in patients treated with liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, has not been adequately evaluated.
Objective : This meta-analysis was conducted to investigate the association between the liraglutide and acute pancreatitis in patients with Type 2 diabetes.
Methods : Forty-one studies were assessed, and the results of the included studies were quantitatively integrated using the meta-analysis. The incidence of the liraglutide-related acute pancreatitis was estimated. As a sub-group analysis, four studies were assessed for comparing the liraglutide-treated groups and the control groups (placebo or other antidiabetic drugs except GLP-1 receptor agonists).
Results : The incidence of acute pancreatitis was 0.4% (95% confidence interval (CI) 0.3%-0.5%). The risk of acute pancreatitis was not significantly different between the liraglutide-treated groups and the control groups (odds ratio=1.412; 95% CI 0.290-6.866).
Conclusion : The incidence of liraglutide-related acute pancreatitis was relatively low and not additionally increased compared to the other antidiabetic drugs. We suggest that this meta- analysis is meaningful as evidence for the clinical use of liraglutide.

Keywords

Liraglutide, Acute pancreatitis, Meta-analysis, Type 2 diabetes

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세계보건기구의 데이터에 의하면 당뇨병은 21세기에 들어 현대인의 사망 10대 원인 중 하나이다.¹⁾ 특히 대한당뇨학회의 데이터에 의하면 우리나라 성인의 당뇨병 유병률은 2010년 10.1%에서 2016년 14.4 %로 빠르게 증가하는 경향을 보였으며, 2016년 기준으로 성인 7명 중 한 명이 당뇨병인 것으로 나타났다.²⁾ 공복혈당장애 유병률 또한 2011년 19.3%에서 2016년 25.3%로 증가하였고, 특히 성인 남성의 경우 31.0%로 약 3명 중 1명이 잠재적 위험군인 것으로 나타나, 당뇨병의 관리와 적합한 치료에 대한 관심이 필요한 시점이다.²⁾

Liraglutide는 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체 효능제 중 하나로, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 억제제와 함께 인크레틴 기반 치료로 사용되고 있는 약물이다. Liraglutide는 다른 경구용 당뇨병 치료제에 비해 당화혈색소, 공복혈당치 감소 능력이 뛰어나면서도 저혈당 부작용이 적다는 이점을 가지고 있어, 제2형 당뇨병 치료에 성공적으로 사용되고 있을 뿐만 아니라, 체중감량의 부가적인 이점이 있어 비만 치료를 위해서도 사용되고 있다.^3),4)

제3상 임상시험에 의하면, liraglutide의 가장 흔한 부작용은 오심, 설사, 변비, 구토 등의 위장관 관련 증상으로 투여 받은 환자의 약 36%에서 관찰되었다.⁵⁾ 또한, 최근 연구에 따르면 낮은 빈도이긴 하나 급성 췌장염을 촉진시키거나 신생물을 포함한 만성 췌장염을 일으키는 등 췌장과 관련된 여러 가지 잠재적인 위험을 가지고 있다는 문제가 보고되고 있다.⁶⁾

Liraglutide의 급성 췌장염 발생 기전은 최근 연구들을 통해 알려져 있다. GLP-1은 췌장의 내분비를 담당하는 랑게르한스섬의 β세포를 자극하여 재생을 촉진시킬 뿐만 아니라 외분비세포에도 직접적인 영향을 미친다. 특히, 췌장 도관 상피세포(pancreatic ductal epithelium)의 증식 신호를 자극하여 도관을 증식 시키는 작용을 하며 이 과정에서 도관의 폐색을 유발한다. 도관 폐색은 역압을 유발하여 샘꽈리 세포(acinar cells)에 스트레스를 주며, 그 결과 샘꽈리 세포가 과활성화 되어 소화효소의 과도한 분비를 유도한다. 과도한 소화효소의 분비는 잘 알려진 췌장염의 발생 원인 중 하나이다.⁶⁾

급성 췌장염의 전체 사망률은 약 2~3%이며 환자의 15~20%는 췌장 괴사와 같은 심각한 질환으로 발전할 수 있다.^7),8) 뿐만 아니라, 제2형 당뇨병과 급성 췌장염의 공존은 사망률 증가와 밀접한 관련이 있다. Huh et al.의 연구에 의하면, 애틀랜타 분류(Atlanta classification)를 적용하여 분석한 결과 급성 췌장염과 당뇨병을 동시에 지닌 환자의 경우 급성 췌장염만 지닌 환자에 비해 사망률이 증가하는 결과를 보였다(OR=7.76; 95% CI: 1.26–47.63, p= 0.027).⁹⁾ 따라서 당뇨병 환자에게 급성 췌장염은 중대한 부작용 중 하나이다. 이와 관련하여 최근에는 여러 당뇨병 치료제와 급성 췌장염의 연관성에 대한 연구들이 진행되고 있다. 특히 Li L et al.의 연구에 의하면 GLP-1 효능제나 DPP-4 억제제를 포함하는 인크레틴 기반 치료를 받은 환자들 사이에서 급성 췌장염의 발생률이 낮고 위험을 증가시키지 않는다는 결론을 내렸지만, 확정적인 결론은 아니며 더 정교하게 설계된 관찰 연구가 필요함을 강조했다.¹⁰⁾

Garber et al.의 LEAD-3 연구 결과를 보면, glimepiride 8 mg 투여군에서는 급성 췌장염이 관찰되지 않은 반면, liraglutide 1.2 mg 투여군 251명 중 1명, liraglutide 1.8 mg 투여군 247명 중 1명으로, 총 2명의 급성 췌장염이 관찰되었다.¹¹⁾ 이는 발생빈도는 높지 않으나 liraglutide 투여와 급성 췌장염 발생 사이의 연관성을 배제할 수 없다는 것을 뒷받침한다. 그러나 Marso et al.의 연구에서는 liraglutide 1.8 mg 투여군 4,668명 중 18명, 위약 투여군 4,672명 중 23명의 급성 췌장염이 관찰되었고, liraglutide 투여군에서 위약 투여군보다 급성 췌장염의 발생률은 낮다는 결과가 나왔다.¹²⁾ 위와 같이 연구마다 그 결과가 상이하여 하나의 통합된 결론을 도출하는데 한계가 있다.

따라서, 본 연구는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide 투여와 관련된 급성 췌장염 발생 정도를 평가하기 위해 메타분석을 실시하였다.

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1. 문헌 검색 및 선정(Search strategy and study selection)

검색에 포함된 데이터베이스는 Pubmed와 Cochrane library이고 2019년 1월 31일에 검색을 완료하였다. 검색어로는 ‘Liraglutide’, ‘Randomized controlled trial’를 적용하였다.

문헌 선정 과정에는 다음과 같은 기준을 적용하였다.

(1) 연구의 설계형태(study design)는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide를 투여한무작위 대조 시험을 포함하였음.

(2) 환자군은 만 18세 이상의 성인으로, 질환이나성별에 제한 없이 liraglutide를 투여 받은 경우를 포함하였음.

(3) 결과값은 liraglutide 투여에 따른 급성 췌장염 발생 환자 수(N)를 관찰하는 문헌을 포함하였음.

(4) 자료의 출판 형태는 전문(full-text)을 볼 수있는 문헌을 선정하였고, 출판 언어는 한국어와영어로 제한하였음.

2. 자료 추출 및 연구 질 평가(Data extraction and quality assessment)

최종적으로 선정된 문헌에서 연구설계, 대상집단, 약물 투여 기간 및 용량, 급성 췌장염 발생 환자 수 등의 자료를 추출하였다.

연구 질 평가 단계에서는 자다드 질 평가척도(Jadad’s quality assessment scale)를 사용하여 평가하였다.¹³⁾ 두 명의 연구자가 질 평가를 독립적으로 수행하였고, 의견이 일치하지 않는 경우 논의를 거쳐 최종적인 평가 결과를 도출하였다. 평가 척도는 무작위화의 설명, 무작위화 방법의 적절성, 이중 맹검의 설명, 이중 맹검 방법의 적절성, 중단 및 탈락에 대한 설명의 5가지 항목을 사용하여 평가하였다. 최고 점수는 5점이며 3점보다 높은 경우 연구의 질이 상대적으로 높은 것으로 간주하였다.

3. 정량적 합성 및 통계 분석(Quantitative synthesis and statistical analysis): 메타분석(Meta-analysis)

Liraglutide를 투여 받은 환자에서 급성 췌장염 발생 위험을 평가하기 위해 메타분석을 실시하였다. 추가적으로 liraglutide 투여군과 대조약물 투여군의 급성 췌장염 발생 위험비교를 위한 메타분석도 실시하였다. 메타분석에 사용된 프로그램은 Comprehensive Meta-Analysis software (version 2; CMA 26526; Biostat, Englewood, NJ, USA)이다. 통계적 모델은 고정효과모형(fixed-effect model)과 무작위효과모형(random-effect model)을 각각 적용한 후 비교하였다.¹⁴⁾

이질성(heterogeneity) 분석에서는 카이제곱검정(Q statistics)과 Higgin’s I2 검정을 활용해 검증하였다.¹⁵⁾ 출판비뚤림(publication bias)을 측정하기 위해 Begg의 순위상관검정(Begg’s rank correlation method)과 Egger의 선형회귀검정(Egger’s regression method)을 활용했다.^16),17) P<0.05인 경우, 통계적으로 유의한 결과로 판단하였다.

민감도 분석(sensitivity analysis)은 각 연구를 차례로 배제한 후 메타 분석 추정치를 계산하는 방식으로 수행되었다.

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1. 연구의 특성 및 질 평가(Study quality and characteristics)

PubMed에서 278건, Cochrane Library에서 4건의 문헌들이 검색되었고, 최종적으로 41개의 논문이 선정되었다(Fig. 1).

41개 논문의 데이터를 추출하여 분석한 결과 전체 연구에서 liraglutide를 투여 받은 환자는 총 13,878명 이었다(Table 1). 각 연구에서 대조군의 치료약물로는 위약이나 경구용 혈당강하제 등이 투여 되었으며, GLP-1 receptor agonist 계열(exenatide,^23),27) semaglutide,^46),56) dulaglu-tide,^31),38) albiglutide,³²⁾ lixisenatide^29),45))의 약물이 투여된 연구도 있었다. Liraglutide 투여군에서 투여 용량은 최소 0.3 mg에서 최대 3.0 mg으로 다양하게 나타났으며, 적정 기간을 두고 초기 0.6 mg에서 1.8 mg으로 증량하는 하는 방법의 연구도 있었다.^33),50) 투여 기간은 최소 3주에서부터 최대 198주까지 투여하였으며, 평균 투여 기간은 약 34.8주로 나타났다. 각 연구에 포함된 환자의 평균연령은 최소 51세에서 최대 68.3세로 연구 간 큰 차이는 없었다. 자다드 질 평가 척도를 사용하여 질 평가한 결과 평균 4.02로 전반적으로 높은 점수가 나왔다.

2. Liraglutide 투여군에서 급성 췌장염의 발생률(The incidence of acute pancreatitis in liraglutide treated group)

41개의 연구에 대하여 분석한 결과 liraglutide를 투여 받은 환자 13,878명 중 급성 췌장염 발생 환자 수는 25명이었다. 메타분석 결과에서 급성 췌장염의 발생률(event rate)과 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 0.4%(0.3-0.5%)로 나왔으며, 따라서 liraglutide 투여 시 급성 췌장염의 발생률은 약 0.4%로 추정할 수 있다. 이질성 평가 결과 I2값이 0으로 나왔으므로 이질성이 없다고 판단하였고, 고정효과모형과 무작위효과모형을 각각 적용하여 비교한 결과에서도 유의한 차이가 없었다.

3. Liraglutide 투여군과 대조군 간의 비교(Comparisons between liraglutide and comparator treated groups)

다른 경구용 당뇨병 치료제 투여군에 대한 급성 췌장염 발생 위험을 비교하기 위한 메타분석을 실시하였다. 41개의 연구 중 대조군이 위약이거나 GLP-1 receptor agonist 계열 약물인 연구를 제외하고 급성 췌장염 발생 환자 수가 실험군과 대조군에서 모두 0인 연구를 배제한 후 총 4개의 연구가 포함되었다. Liraglutide 투여군은 총 1,502명, 대조군은 총 1,030명 이었다. 메타분석 결과 다른 경구용 당뇨병

치료제 투여군에 대한 liraglutide 투여군의 췌장염 발생 OR 결합 추정치 및 95% 신뢰구간은 1.412 (0.290–6.866)로 두 군 간에 유의성 있는 차이는 관찰되지 않았다(Fig. 2).

4. 민감도 분석 및 출판 비뚤림 평가(Sensitivity analyses and publication bias)

민감도 분석은 각 연구를 차례대로 배제 한 후 메타분석 결과를 재계산하여 수행하였으며 유의한 값은 관찰되지 않았다.

출판 비뚤림 평가를 위해 4개의 연구들에 대해 수행된 Begg의 순위상관검정법(Begg’s rank correlation method) 및 Egger의 선형회귀검정(Egger’s regression method) 결과는 Table 2에 정리하였다.

고찰

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본 메타분석은 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide 투여와 관련된 급성 췌장염 발생 정도를 평가하기 위해 실시되었다. 메타분석 결과 liraglutide 투여 시 급성 췌장염 발생률은 0.4%(95% CI 0.3-0.5)로 확인되었다. 기존의 LEADER 임상시험 결과, liraglutide에 대한 급성 췌장염 발생률은 0.4%이며 위약에 대한 발생률은 0.5%였다.¹²⁾ 이와 유사하게 Pratley et al.에 의해 수행된 제3상 임상시험 연구 결과 liraglutide 투여군 284명 중 1명으로 약 0.4%, 위약 투여군은 142명 중 1명으로 약 0.7%의 발생률을 나타냈다.⁵⁷⁾

Liraglutide 투여군과 다른 당뇨병 치료제 투여군에서 급성 췌장염의 발생 위험을 비교한 메타분석 결과에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(OR=1.412; 95% CI: 0.290–6.866)(Fig. 2). Alves et al.에 의해 수행된 메타분석 연구에서 liraglutide와 exenatide을 투약한 환자군과 다른 당뇨병 치료제 또는 위약 투여군을 비교한 결과 역시 유의한 차이를 찾을 수 없었으며, liraglutide 투여군을 대상으로 한 하위그룹 분석(subgroup analysis)에서도 대조군과의 유의한 차이가 없었다(OR=0.97; 95% Cl: 0.21–4.39).⁵⁸⁾ Monami M et al.의 메타분석 연구에서는 GLP-1 agonist 투여군 중 albiglutide 투여군에서만 유의미한 급성 췌장염의 발생률 증가가 관찰되었고 liraglutide 투여군은 다른 당뇨병 치료제나 위약 투여군에 비해 발생률이 감소하였으나 통계적 유의성은 관찰되지 않았다(OR=0.87; 95% Cl: 0.51–1.51).⁵⁹⁾따라서 두 연구는 liraglutide 투여와 급성 췌장염에는 뚜렷한 연관성이 없다고 결론지었고 이는 본 연구의 결과와도 일치한다.

본 연구에서 liraglutide 외에 췌장염 발생과 연관된 비만, 담석, 알코올 남용 등의 위험 요인들을 배제할 수가 없었고 liraglutide 투여군과 대조군 간 비교에 포함된 환자 수가 총 1,502명으로 다소 적은 수라는 한계점이 있었다. 한편, 오심이나 구역, 복통은 liraglutide의 흔한 부작용들이고 급성 췌장염의 일부 증상과도 일치하기 때문에 췌장염을 정확하게 분별해내고 진단하기 어려웠을 가능성도 배제할 수 없다.⁶⁰⁾

그럼에도 본 메타분석 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide 투여 시 급성 췌장염 발생 위험이 비교적 낮은편이고 대조군과 비교했을 때 추가적인 위험 증가는 없다는 것을 확인하였다. 이는 제2형당뇨병 환자에서 liraglutide의 안전한 사용을 위한근거로서 임상적 의의를 가질 것이다.

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이 연구는 2020년 (재)동일문화장학재단 학술연구비 지원에 의해 수행되었음.

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Fig. 1.Flow of information from identification to inclusion of studies

Fig. 2.Forest plot of the difference between liraglutide versus comparator

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Table 1

Characteristics of included studies for overall incidence of pancreatitis in liraglutide treated group

First author	Population	Treatment	No. of acute pancreatitis	Jadad score
Vilsboll (2007)¹⁸⁾	≥18 years	14	Liraglutide 0.65 mg	40(67.5/32.5)	0	0	5
			Liraglutide 1.25 mg	42(55/45)
			Liraglutide 1.90 mg	41(73/27)
			Placebo	40(47.5/52.5)
Zinman (2009)¹⁹⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.2 mg	178(57/)	0	0	5
			Liraglutide 1.8 mg	178(51/49)
			Placebo	177(62/38)
Marre (2009)²⁰⁾	18–80 years	26	Liraglutide 0.6 mg	233(54/46)	0	0	5
			Liraglutide 1.2 mg	228(45/55)
			Liraglutide 1.8 mg	234(53/47)
			Placebo	114(47/53)
			Rosiglitazone	232(47/53)
Nauck (2009)²¹⁾	18–80 years	104	Liraglutide 0.6 mg	242(62/38)	1	1	5
			Liraglutide 1.2 mg	240(54/46)
			Liraglutide 1.8 mg	242(59/41)
			Glimepiride 4 mg	242(57/)
			Placebo	121(60/40)
Russell-Jones (2009)²²⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.8 mg	230(57/)	0	0	3
			Insulin glargine	232(49/51)
			Placebo	114(60/40)
Buse (2009)²³⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.8 mg	233(49/51)	0	0	4
Buse (2009)²³⁾	18–80 years	26	Exenatide 10 μg	231(55/45)	0	0	4
Kaku (2010)²⁴⁾	≥20 years	52	Liraglutide 0.6 mg	88(60/40)	0	0	3
			Liraglutide 0.9 mg	88(67/33)
			Placebo	88(65/35)
Pratley (2010)²⁵⁾	18–80 years	52	Liraglutide 1.2 mg	225(52/48)	0	0	4
			Liraglutide 1.8 mg	221(52/48)
			Sitagliptin 100 mg	219(55/45)
Yang (2011)²⁶⁾	18–80 years	16	Liraglutide 0.6 mg	231(54.1/45.9)	0	0	5
			Liraglutide 1.2 mg	233(54.9/45.1)
			Liraglutide 1.8 mg	234(53.8/46.2)
			Glimepiride 4 mg	231(58.4/41.6)
Garber (2011)¹¹⁾	18–80 years	104	Liraglutide 1.2 mg	251(47/53)	2	0	5
			Liraglutide 1.8 mg	247(49/51)
			Glimepiride 8 mg	248(54/46)
Buse (2013)²⁷⁾	≥18 years	26	Liraglutide 1.8 mg	450(54/46)	0	1	3
Buse (2013)²⁷⁾	≥18 years	26	Exenatide 2 mg	461(55/45)	0	1	3
Hermansen (2013)²⁸⁾	18–75 years	3	Liraglutide 1.8 mg	20(55/45)	0	0	5
Hermansen (2013)²⁸⁾	18–75 years	3	Placebo	20(55/45)	0	0	5
Kapitza (2013)²⁹⁾	37-74 years	4	Lilaglutide 1.8 mg	71(70/30)	0	0	2
Kapitza (2013)²⁹⁾	37-74 years	4	Lixisenatide	77(64/36)	0	0	2
Charbonnel (2013)³⁰⁾	18–79 years	26	Liraglutide 1.8 mg	327(55/45)	0	0	3
Charbonnel (2013)³⁰⁾	18–79 years	26	Sitagliptin 100 mg	326(55/45)	0	0	3
Dungan (2014)³¹⁾	≥18 years	26	Liraglutide 1.8 mg	300(50/50)	0	0	3
Dungan (2014)³¹⁾	≥18 years	26	Dulaglutide 1.5 mg	299(46/54)	0	0	3
Pratley (2014)³²⁾	18–79 years	32	Lilaglutide 1.8 mg	408(53/47)	2	1	3
Pratley (2014)³²⁾	18–79 years	32	Albiglutide	404(47/53)	2	1	3
Mathieu (2014)³³⁾	≥18 years	28	Liraglutide 0.6 to 1.8 mg	88(72/28)	0	1	3
Mathieu (2014)³³⁾	≥18 years	28	Aspart	89(60/40)	0	1	3
Retnakaran (2014)³⁴⁾	30–75 years	48	Liraglutide 1.8 mg	26(61.5/38.5)	0	0	4
Retnakaran (2014)³⁴⁾	30–75 years	48	Placebo	25(64/36)	0	0	4
Nandy (2014)³⁵⁾	40–70 years	12	Liraglutide 1.8 mg	16(64/36)	0	0	5
			Placebo	16(64/36)
			Glimepiride 4 mg	17(65/35)
Ahmann (2015)³⁶⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.8 mg	225(53.3/46.7)	0	0	5
Ahmann (2015)³⁶⁾	18–80 years	26	Placebo	225(60.4/39.6)	0	0	5
Lind (2015)³⁷⁾	40–70 years	24	Lilaglutide 1.8 mg	64(62.5/37.5)	0	0	5
Lind (2015)³⁷⁾	40–70 years	24	Placebo	60(66.7/33.3)	0	0	5
Odawara (2015)³⁸⁾	≥20 years	52	Liraglutide 0.9 mg	137(82/18)	0	0	3
			Dulaglutide 0.75 mg	280(81/19)
			Placebo	70(NR/NR)
D’Alessio (2015)³⁹⁾	35–75 years	24	Liraglutide 1.8 mg	470(56/44)	1	0	3
D’Alessio (2015)³⁹⁾	35–75 years	24	Insulin glargine	474(53/47)	1	0	3
Davies (2015)⁴⁰⁾	≥18 years	56	Liraglutide 3.0 mg	423(52/48)	0	0	5
			Liraglutide 1.8 mg	211(51/49)
			Placebo	212(46/54)
Tanaka (2015)⁴¹⁾	20–75 years	24	Liraglutide 0.9 mg	22(60/40)	0	0	3
Tanaka (2015)⁴¹⁾	20–75 years	24	Metfomin	24(66.7/33.3)	0	0	3
Marso (2016)¹²⁾	≥50 years with at least one cardiovascular coexisting condition or ≥60 years with at least one cardiovascular risk factor	198	Liraglutide 1.8 mg	4668(65/35)	18	23	5
Marso (2016)¹²⁾		198	Placebo	4672(64/36)	18	23	5
Kaku (2016)⁴²⁾	≥20 years	52	Liraglutide 0.9 mg	240(76/24)	0	0	3
Kaku (2016)⁴²⁾	≥20 years	52	a-GI* Glinide Metformin Thiazolidinedione	120(66.7/33.3)	0	0	3
Azar (2016)⁴³⁾	18–80 years	33	Liraglutide 1.8 mg	171(50/50)	0	0	3
Azar (2016)⁴³⁾	18–80 years	33	Sulphonylurea	170(49/51)	0	0	3
Davies (2016)⁴⁴⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.8 mg	140(54/46)	0	0	5
Davies (2016)⁴⁴⁾	18–80 years	26	Placebo	137(47/53)	0	0	5
Nauck (2016)⁴⁵⁾	≥18 years	26	Liraglutide 1.8 mg	202(65/35)	0	0	3
Nauck (2016)⁴⁵⁾	≥18 years	26	Lixisenatide 20 μg	202(55/45)	0	0	3
Nauck (2016)⁴⁶⁾	≥18 years	12	Liraglutide 1.2 mg	45(69/31)	0	0	3
			Liraglutide 1.8 mg	50(70/30)
			Semaglutide 0.1 mg	47(66/34)
			Semaglutide 0.2 mg	43(70/30)
			Semaglutide 0.4 mg	48(77/23)
			Semaglutide 0.8 mg	42(52/48)
			Semaglutide 0.8 mg E†	43(63/37)
			Semaglutide 1.6 mg E	47(55/45)
			Placebo	46(61/39)
Seino (2016)⁴⁷⁾	≥20 years	36	Liraglutide 0.9 mg	127(54/46)	0	0	5
Seino (2016)⁴⁷⁾	≥20 years	36	Placebo	130(58/42)	0	0	5
Vanderheiden (2016)⁴⁸⁾	≥18 years	26	Liraglutide 1.8 mg	35(34/66)	0	0	5
Vanderheiden (2016)⁴⁸⁾	≥18 years	26	Placebo	36(39/61)	0	0	5
Zang (2016)⁴⁹⁾	18–80 years	26	Liraglutide 1.8 mg	183(56/44)	0	0	3
Zang (2016)⁴⁹⁾	18–80 years	26	Sitagliptin 100 mg	184(64/36)	0	0	3
Bailey (2016)⁵⁰⁾	≥18 years	26	Liraglutide 0.6 mg to 1.8 mg	202(58/42)	0	0	5
Bailey (2016)⁵⁰⁾	≥18 years	26	Sitagliptin 100 mg	204(61/39)	0	0	5
Idorn (2016)⁵¹⁾	18–85 years, Type 2 diabetes with ESRD‡	12	Liraglutide 1.8 mg (ESRD)	10(80/20)	0	0	5
			Liraglutide 1.8 mg	10(70/30)
			Placebo (ESRD)	10(90/10)
			Placebo	10(80/20)
Kumarathurai (2016)⁵²⁾	Patients with stable CAD§, LVEF∥>40% and newly diagnosed type 2 diabetes	12	Liraglutide 1.8 mg	39(79/21)	0	0	5
Kumarathurai (2016)⁵²⁾		12	Placebo	39(79/21)	0	0	5
Smits (2017)⁵³⁾	35–75 years	12	Liraglutide 1.8 mg	19(74/26)	0	0	5
			Sitagliptin 100 mg	19(84/16)
			Placebo	17(76/24)
Bouchi (2017)⁵⁴⁾	≥20 years	36	Liraglutide 0.9 mg	8(63/37)	0	0	3
Bouchi (2017)⁵⁴⁾	≥20 years	36	Insulin	9(33/67)	0	0	3
Frias (2017)⁵⁵⁾	18–70 years	12	Liraglutide 1.8 mg	35(48.6/51.4)	0	0	5
			NNC0090-2746¶ 1.8 mg	37(48.6/51.4)
			Placebo	36(38.9/61.1)
Lingvay (2018)⁵⁶⁾	≥18 years	26	Liraglutide 0.3 mg	64(45/55)	0	2	4
			Liraglutide 0.6 mg	64(50/50)
			Liraglutide 1.2 mg	64(53/47)
			Liraglutide 1.8 mg	65(51/49)
			Semaglutide 0.05 mg	64(52/48)
			Semaglutide 0.1 mg	63(56/44)
			Semaglutide 0.2 mg	65(66/34)
			Semaglutide 0.3 mg	63(51/49)
			Semaglutide flexible dose	64(56/44)
			Placebo	129(56/44)

*a-GI : Alpha-glucosidase inhibitor, ^†E : With dose escalation, ^‡ESRD : End-stage renal disease, ^§CAD : Coronary artery disease, ∥LVEF : Left ventricular ejection fraction, ^¶NNC0090-2746 : Dual GIP/GLP-1 receptor agonist

Table 2

Test of heterogeneity and publication bias

No. of study	Test of heterogeneity			Publication bias
No. of study	Q	P value	/²	P value (Begg’s)	P value (Egger’s)
41	24.98	0.97	0	-	-
4	1.14	0.77	0	0.308	0.547

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Young Hoon Lee^a, Jung Kyu Park^b and Hye Duck Choi^a†

College of Pharmacy, Yeungnam University, 280 Daehak-ro, Gyeongsan, Gyeongsangbuk-do, 38541, Republic of Korea^a
Department of Pharmacy, Yeungnam University Hospital 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu, 42415, Republic of Korea^b

Correspondence to:^†최혜덕 Tel: 053-810-2815 E-mail: choihd@yu.ac.kr

Received: June 23, 2020
Revised: July 21, 2020
Accepted: October 21, 2020